MRI指導骨髓保護IMRT對直腸癌同期放化療血液不良反應影響要點-

1、腹部腫瘤MRI指導骨髓保護IMRT對直腸癌同期放化療血液不良反應影響王健仰田源唐源王鑫李寧任驊房輝馮燕茹王淑蓮宋永文劉躍平王維虎李曄雄金晶北京協和醫(yī)學院中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院放療科通信作者：金晶，Email：jingjincomDOI：cmajissn【摘要】目的通過IMRT降低直腸癌患者放療區(qū)域造血活性骨髓的受照射劑量，以其減輕在同期放化療期間的急性血液不良反應。方法前瞻性入組直腸癌初治患者，根據盆腔核磁圖像確定造血活性骨髓分布并勾畫，并對其進行劑量限定（V，V，V，V），新輔助治療方案為IMRT同期化療（PTVGy分次，Gy次），同期每周奧沙利鉑mgm，卡培他濱每天mgm（放療期間每天次）

2、。結果共例、期患者完成入組和治療方案。級血液學不良反應發(fā)生率為，其中白細胞減少發(fā)生率為（例）、中性粒細胞減少發(fā)生率為（例）、紅細胞減少發(fā)生率為（例）、血小板減少發(fā)生率為（例）。多元線性回歸分析表明造血活性骨髓V與白細胞、中性粒細胞和血小板最低值均顯著相關（暢、暢、暢）。結論根據MR確定的骨盆造血活性骨髓受量與直腸癌患者新輔助同期放化療急性血液不良反應發(fā)生率和嚴重程度明顯相關。臨床試驗注冊ClinicalTrialsgov，注冊號：NCT?！娟P鍵詞】直腸腫瘤調強放射療法；磁共振；骨髓；血液不良反應基金項目：基金項目：北京希望馬拉松基金（LCB），：，：【】To reduce the radiat

3、ion dose to the hematopoietic bone marrow（hBM）andacute hematologic toxicity（HT）in patients with rectal cancer undergoing intensitymodulated radiotherapy（IMRT）The previously untreated patients with rectal cancer were enrolled in a prospective studyPelvic magnetic resonance imaging（MRI）was used to det

4、ermine and delineate the distribution ofhBM，and dose limitations were set（V，V，V，V）The neoadjuvant therapeuticregimen included concurrent IMRT（PTVGyfractions，Gyfractions），oxaliplatinmgm，qw，and capecitabinemgm，fractionsd（twice a day during radiotherapy）A total ofpatients were enrolled and completed th

5、e therapeutic regimenThe incidence of gradeHT was暢；among these patients，（）experienced leucopenia，（）experienced neutropenia，（）experienced erythropenia，and（）experienced thrombocytopeniaNo patients experienced gradeanemiaThe multivariate logistic linear regression analysis showed that hBMVwas significa

6、ntly correlatedwith the lowest counts of leukocytes（暢），neutrophils（暢），and platelets（暢）The radiation dose to the hBM in the pelvis on MRI is significantly correlated with the incidence and severity of acute HT in patients with rectal cancer undergoing neoadjuvant concurrent chemoradiotherapyClinicalT

7、rialsgov，registration number：NCT【】Rectal neoplasmsintensitymodulated radiation therapy；Magnetic resonance；Bone marrow；Hematologic toxicity：Marathon Hope Fund of Beijing（LCB） 圖1直腸癌患者造血活動骨髓區(qū)域勾畫示例（A 、C 為定位CT 橫截位圖像，B 、D 為盆腔MR 橫截位T 平掃圖像。首先將A 與B 融合，然后根據B 圖像骨性骨盆內低信號或者中低信號區(qū)域，確定為造血活性骨髓，并在D 中將其勾畫為造血活性骨髓，從而在C

8、中確立造血活性骨髓的分布）同期放化療是、期直腸癌的標準輔助治療，但是，在增加療效的同時，同期化療使得放療過程中急性血液學不良反應也顯著增加，進而增加了患者感染、輸血、使用集落刺激因子的機會以及延長住院時間，而且有可能降低療效。研究顯示成人體內造血活性骨髓集中于骨盆骨、胸椎、腰椎。既往其他盆腔腫瘤接受同期放化療時，骨盆骨髓和腰骶椎骨髓的V 和V 與急性急性血液學不良反應明顯相關。因此，減少骨髓接受低劑量放療體積可能減少急性血液學不良反應發(fā)生和嚴重程度。IMRT 在提高靶區(qū)劑量和降低正常組織劑量方面相對于常規(guī)放療具有絕對優(yōu)勢，在降低盆腔造血活性骨髓受量方面同樣具有優(yōu)勢，但由于造血活性骨髓分布并不對

9、稱、均勻，且普通模擬定位CT 無法辨認造血活性骨髓，因此對整體骨性骨盆進行限量并無意義，反而會增加IMRT 計劃難度。MR 是臨床中常用的識別造血活性骨髓影像學手段，本研究將采用MR 來識別盆腔造血活性骨髓，進而應用IMRT 劑量學優(yōu)勢，定量研究骨髓保護IMRT 減輕同期放化療血液不良反應的作用。材料與方法入組和排除標準：（）前瞻性入組直腸癌初治患者主要入組標準：年齡歲；病理證實的直腸腺癌；病變距離肛緣cm ；臨床分期為、期（AJCC 第版分期）；血紅蛋白g L ，白細胞×L ，中性粒細胞×L ，血小板×L ；均行盆腔MRI 檢查進行直腸局部病變分期；其他：KPS

10、 分、療前生化基本正常，不伴第二原發(fā)癌（原發(fā)皮膚癌及宮頸原位癌除外）。（）排除標準：已有或懷疑（胸腰椎和骨盆）骨髓轉移或骨轉移患者；目前存在活動性感染或合并風濕免疫病、長期慢性感染、急性感染等；有造血功能障礙的血液系統疾?。慌枨患韧邮苓^放療。造血活性骨髓勾畫和IMRT 計劃：所有患者均行盆腔范圍MR ，掃描參數為TE ms ，TR ms ，層厚mm 。在T WI 中與肌肉的信號一致或略高的區(qū)域即為造血活性骨髓區(qū)域（圖）。使用Pinnacle 系統Syntegra 圖像融合軟件將MR 圖像與模擬定位CT 圖像融合，從而在CT 中確定造血活性骨髓分布，對其劑量限定V 、V 、V 、V 。GTV

11、為直腸原發(fā)腫瘤和轉移淋巴結；CTV 包括GTV 、直腸系膜區(qū)、骶前間隙、骨盆側壁的髂內淋巴結區(qū)和閉孔淋巴結區(qū)域（盆側壁區(qū)），不包括髂外淋巴引流區(qū)，上界為腰至骶椎體水平，下界為GTV 下cm 或肛門緣；PTV 為CTV 前后左右方向外放暢cm ，上下方向外放暢cm 。根據PTV 范圍，造血活性骨髓勾畫層面上下界為PTV 上下方向外擴暢cm 。處方劑量為PTV Gy 分次周完成，同期每周奧沙利鉑mg m ，卡培他濱每天mg m （放療期間每天次）。均采用IMRT 技術，CI 暢，HI 暢。正常組織限量為股骨頭V ，膀胱V ，結腸D Gy ，小腸D Gy 。樣本量計算和研究終點：根據我科經驗和既往文

12、獻報道，直腸癌術前同期放化療（卡培他濱奧沙利鉑）中級急性血液學不良反應發(fā)生率為，借鑒宮頸癌患者骨髓保護IMRT 對急性血液學不良反應的干預作用，期望至少降低到。依據Simon 二階段設計估算樣本量法（暢，暢），計劃入組例患者。主要研究終點為放療開始后d 內急性血液學不良反應，次要研究終點為骨髓保護IMRT 中造血活性骨髓和其他正常組織的劑量學參數。表例直腸癌患者IMRT 和同期卡培他濱奧沙利鉑化療造血活性骨髓照射劑量參數與血液學不良反應相關關系的多元線性回歸分析參數白細胞最低值×L 值值中性粒細胞最低值×L 值值血小板最低值×L 值值造血活性骨髓V 造血活性骨髓V

13、 性別注：為回歸系數，如V 每增加，白細胞絕對數量減少×L統計方法：采用SPSS 暢軟件對組間比較行成組檢驗，采用多元線性回歸方法檢測治療期間急性血液學不良反應與骨髓受照射劑量之間的相關性。暢為差異有統計學意義。臨床試驗注冊：ClinicalTrials gov ，注冊號：NCT 。結 果一般臨床資料：年月至年月入組患者例，均接受骨髓保護IMRT 和同期卡培他濱奧沙利鉑化療，中位數歲（歲），病變下界距肛緣中位數cm （cm ），距肛門距離（±暢）cm ，平均體重指數（±暢）kg m ，余詳見表。表例直腸癌患者一般臨床資料分布注：ECOG ：美國東部腫瘤協作組同期放

14、化療完成情況和劑量學結果：例患者因級腹瀉和級肛門疼痛未完成原定放療計劃，分別至Gy 和Gy 時停止放療，但化療藥物均足量給予。其余例患者順利完成原定同期放化療方案，其中例患者因級腹瀉（例）和級肛周皮膚反應（例）中斷放療同期化療，分別中斷、d 。全組患者處方劑量Gy （中位劑量Gy ），放療時間為d （中位數d ）。除造血活性骨髓V 為（±暢）外，骨髓保護IMRT 均滿足了所有正常組織劑量設定：造血活性骨髓V 、V 、V 、V 分別為（±暢）、（±暢）、（±暢）和（±暢），造血活性骨髓體積為（±暢）cm ；其余正常組織受量：膀胱、股骨頭

15、、結腸、小腸V 分別為（±暢）、（±暢）、（±暢）和（±暢）。PTV 評價體積為（±暢）cm ，所有骨髓保護的靶區(qū)CI 為±暢，HI 為±暢。血液學不良反應及與造血活性骨髓劑量參數的相關關系：放療期間級急性血液學不良反應發(fā)生率為，其中白細胞抑制率為（例），中性粒細胞抑制率（例），紅細胞抑制率為（例），血小板抑制率為（例），余詳見表。表例直腸癌患者IMRT 和同期卡培他濱奧沙利鉑化療急性不良反應例（）項目級（）級（）級（）級（）血液學（）（）（）（）白細胞抑制（）（）（）（）中性粒細胞抑制（）（）（）（）紅細胞抑制（）（）（）

16、（）血小板抑制（）（）（）（）其他惡心（）（）（）（）嘔吐（）（）（）（）腹瀉（）（）（）（）乏力（）（）（）（）食欲不振（）（）（）（）手足綜合征（）（）（）（）肛門區(qū)疼痛（）（）（）（）肛周皮膚炎（）（）（）（）對表參數多因素回歸分析結果顯示，造血活性骨髓V 與白細胞、中性粒細胞和血小板最低值均顯著相關（暢、暢、暢），詳見表。以造血活性骨髓V 均值為界限，V 患者的白細胞最低值低于（±×比±×，暢）、中性粒最低值低于（±×比±×，暢）和血小板最低值低于（±×比±×，暢）。

17、其他與急性血液學不良反應顯著相關的因素還有性別和造血活性骨髓V，未發(fā)現與紅細胞最低值相關的臨床和劑量學參數，余見表。討論本研究首次探索使用MR指導IMRT技術對盆腔放療范圍造血活性骨髓進行保護，以降低血液學不良反應。初步結果顯示造血活性骨髓V是與各種急性血液學不良反應相關性、穩(wěn)定性最佳的劑量參數，控制造血活性骨髓V可能顯著減輕患者急性血液學不良反應。這與既往臨床研究，和基礎研究結果相吻合。實驗病理研究顯示骨髓內的造血干細胞對低劑量射線極度敏感，低劑量放療對造血干細胞的損傷將確定造成骨髓抑制和外周全血細胞降低，使這些區(qū)域的骨髓發(fā)生急性和慢性改變。在臨床實踐中，低劑量照射體積對急性血液學不良反應的

18、影響也被得以證實，骨髓V，V與盆腔腫瘤患者放療期間急性級急性血液學不良反應顯著相關，。既往少數回顧性研究曾以整體骨性骨盆作為造血活性骨髓區(qū)域，探索了IMRT降低骨髓照射劑量對急性血液學不良反應的影響，。其中Brixey 等和Lujan等通過回顧性比較，首先發(fā)現IMRT比常規(guī)BOX式四野照射、前后對穿野照射在婦科腫瘤方面具有明確的劑量學優(yōu)勢，同時也降低了急性血液學不良反應。之后進一步基于劑量學的臨床研究顯示，在宮頸癌IMRT中（每周同期順鉑mgm），V辰發(fā)生級白細胞抑制發(fā)生率大約是V的倍，而V辰發(fā)生級白細胞抑制發(fā)生率大約是V的倍。以上研究率先明確了放療劑量與急性血液學不良反應的相關性，不過其方法

19、學具有一定的局限性，主要原因為將模擬CT圖像中的整體骨性骨盆勾畫為骨髓進行劑量限定，這樣反而會增加IMRT計劃難度，并使周圍正常組織受量增加。國內Zhang等對例接受放療的宮頸癌患者研究發(fā)現，通過對盆腔骨髓進行限量后，放療計劃的CI得以改善（暢比暢，暢），但是HI下降（暢比暢，暢）。進一步研究也證實對整體骨性骨盆進行限量沒有臨床意義。本研究首次在直腸癌患者中采用MR作為識別造血活性骨髓的方法，在IMRT計劃過程中對盆腔造血活性骨髓進行保護。在物理劑量學方面，不僅降低了造血活性骨髓照射劑量，而且確保了其他正常組織照射劑量在耐受范圍內，最終HI達到±暢，CI達到±暢，明顯優(yōu)于上

20、述研究。其他識別造血活性骨髓的方法還有PET和骨髓淋巴顯像，但是前者因為造血活性骨髓的攝取界值也沒有統一標準，后者則因為肝臟、脾臟對造影劑的異常高吞噬，不利于觀察鄰近的骨髓組織，無法進行定量或半定量分析。因此這兩種顯像技術均有局限性。本研究采用的MR檢查，對骨髓顯像較為直接，技術上對造血活性骨髓的鑒別已經比較成熟，無創(chuàng)性無輻射性，且為直腸癌標準療前檢查，可以作為直腸癌患者造血活性骨髓顯像的首選檢查手段。不過，盡管骨髓保護IMRT計劃使得多數患者造血活性骨髓得到有效保護，但級急性血液學不良反應發(fā)生率仍在以上。但接受造血活性骨髓V患者發(fā)生級白細胞、中性粒細胞、紅細胞和血小板抑制比例分別為、，這與研

21、究目標相符，可見本研究假設基本成立。但是更加嚴格的造血活性骨髓限制會使周圍正常組織照射劑量增加，如何平衡這一矛盾，還需要進一步探索?？傊?，根據MR確定的骨盆造血活性骨髓受量與直腸癌患者新輔助同期放化療急性血液不良反應發(fā)生率和嚴重程度明顯相關。參考文獻Sauer R，Becker H，Hohenberger W，et alPreoperative versuspostoperative chemoradiotherapy for rectal cancerJN Engl JMed，（）：DOI：NEJMoa金晶，李曄雄，王維虎，等和期直腸癌術后卡培他濱±奧沙利鉑同期放化療急性副反應比較

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23、的療效分析J中華放射腫瘤學雜志，（）：DOI：cmajissnXiao Q，Jin J，Li YX，et alThe effect of oxaliplatin pluscapecitabine in combination with radiation for locally advancedlower or middle sited rectal carcinomaJChin J Radiat Oncol，（）：DOI：cmajissnGérard JP，Azria D，GourgouBourgade S，et alClinical outcome ofthe ACCORDPRO

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