實(shí)驗(yàn)一貝諾酯地合成

1、實(shí)驗(yàn)一貝諾酯的合成貝諾酯為一種新型非甾體類抗風(fēng)濕， 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，是由阿司匹林和撲熱息痛經(jīng)拼合 原理制成，它既保留了原藥的解熱鎮(zhèn)痛功能， 又減小了原藥的毒副作用，并有協(xié)同作用。適 用于急慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕痛，感冒發(fā)燒，頭痛及神經(jīng)痛等。藥物名稱：貝諾酯英文名：Ben orilate別名：撲炎痛，百樂(lè)來(lái)，苯樂(lè)萊，解熱安，對(duì)乙酰氨基酚乙酰水楊酸酯外文名：Benorilate ， Benasprate ， BENORAL ， BENORTAN ， Win-11450化學(xué)名為：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯CA 登記號(hào) 5003-48-5化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：本品為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)嗅無(wú)味。Mp.1

2、74-178 C,不溶于水微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。藥理作用：本品為白色，無(wú)臭，無(wú)味穩(wěn)定結(jié)晶性化合物，幾乎不溶于水。為非甾體類抗炎、抗風(fēng)濕、解熱鎮(zhèn)痛藥，不良反應(yīng)小，患者易于耐受。口服后在胃腸道不被水解，在腸內(nèi)吸收并迅速在血中達(dá)有效濃度，在肝中代謝半衰期約1小時(shí)。適應(yīng)癥：主用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕痛、感冒發(fā)燒、頭痛、 神經(jīng)痛及術(shù)后疼痛等。用量用法：類風(fēng)濕、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：口服每次每日早晚各1次；或每次2g,1日34次。一般解熱、鎮(zhèn)痛：每次0 .51.5g,1日34次。兒童：3個(gè)月1歲，每千克體重2 5mg,1日4次；12歲每次2 5 0 mg,1日4次；35歲， 每次500m

3、g,1日3次；612歲，每次5 0 0 mg,1日4次。幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎，每次1g, 1日34次。注意事項(xiàng)：1. 可引起嘔吐、灼心、便秘、嗜睡及頭暈等。用量過(guò)大可致耳鳴、耳聾。2.肝、腎功能不全病人和乙酰水楊酸過(guò)敏者禁用。3.不滿3個(gè)月的嬰兒忌用。規(guī)格：片劑：每片0 .2g； 0.5go類別：解熱鎮(zhèn)痛藥風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕痛、感冒發(fā)燒、頭痛、神 經(jīng)痛及術(shù)后疼痛等。、目的要求1. 通過(guò)本實(shí)驗(yàn)了解拼合原理在化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方面的應(yīng)用。2. 通過(guò)實(shí)驗(yàn)了解Schotten-Baumann酯化反應(yīng)原理。3. 通過(guò)乙酰水楊酰氯的制備，了解氯化試劑的選擇及操作中的注意事項(xiàng)。、實(shí)驗(yàn)原理拼合原

4、理主要是指將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在一個(gè)分子內(nèi)，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F(tuán)兼容在個(gè)分子內(nèi)，稱之為雜交分子，新形成的雜交分子或兼容兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化藥理作用，減小各 自的毒副作用，或使兩者取長(zhǎng)補(bǔ)短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同地完成治療過(guò)程。原生產(chǎn)工藝所采用的合成路線如下ABD該合成工藝所存在的問(wèn)題是：當(dāng)乙酰水楊酰氯 B直接滴加到撲熱息痛 C的NaOH的堿性溶液中時(shí)，由于分子中存在一個(gè)不穩(wěn)定的酯基，使B部分水解而使總收率低于 65%。為克服以上缺點(diǎn)，曾有種種改進(jìn)方法，文獻(xiàn)報(bào)道在該藥的合成工藝中對(duì)溶劑系統(tǒng)進(jìn)行了 改進(jìn)。以丙酮作溶劑，但存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)率低（約7O% ）和成本高等缺點(diǎn)；改用丙酮和水作混合溶劑后，雖克

5、服了反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)和成本高的缺點(diǎn)，但產(chǎn)率更低（約65% ）;加入醋酸正丁酯，對(duì)乙酰水楊酰氯進(jìn)行保護(hù)，減少了乙酰水楊酰氯的水解，使產(chǎn)率明顯提高，達(dá) 到83%，缺點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)。在這一系列條件中，其中較為成功的是乙酰水楊酰氯和撲熱息痛的鈉鹽以聚乙二醇 （PEG）為相轉(zhuǎn)移催化劑 Hj，采用甲苯-水作為反應(yīng)介質(zhì)而得貝諾酯,本法總收率為95。反應(yīng)工藝如下。PEG toluene-water三、主要儀器和試劑儀器：三頸瓶、減壓蒸餾瓶、溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗、毛細(xì)管、直形冷凝管、圓底燒瓶試劑：阿司匹林、氯化亞砜、DMF（N,N-二甲基甲酰氨）、PEG、撲熱息痛、氫氧化鈉、乙酰水楊酰氯、甲苯原料規(guī)格及配比原料名稱規(guī)

6、格用量摩爾數(shù)摩爾比阿司匹林藥用9g0.051氯化亞砜CP bp.78.8 C5ml0.051d=1.638DMFAR2滴撲熱息痛藥用8.6g0.571.13氫氧化鈉CP3.3g0.0781.55PEGCP5%/mol甲苯CP60ml四、實(shí)驗(yàn)1乙酰水楊酰氯的制備在100mL裝有回流冷凝管，溫度計(jì)的三口瓶中加入阿司匹林(9 . 0g , 0. 05moL ),在05 C滴加干燥的二氯亞砜( 5mL , 0.06moL )和2滴DMF，控制在30min 滴完，緩 慢加熱到70 C,反應(yīng)大約2h，然后減壓蒸去過(guò)量的二氯亞砜。得淡黃色的乙酰水楊酰氯， 加入10mL的甲苯待用。2. 貝諾酯的制備在裝有滴液

7、漏斗，攪拌器的250ml三口瓶中加入撲熱息痛 7.6g ,加水50mL ,在0-5 C 攪拌下緩緩加入 5% NaOH水溶液50mL，使撲熱息痛全部溶解。加入 5% (moL )相轉(zhuǎn)移 催化劑PEG1000，滴加上步制得的乙酰水楊酰氯，維持 PH值為9-10,20-25 C攪拌反應(yīng)1h。反應(yīng)完畢，抽濾，冷水洗至中性，得白色貝諾酯粗品。粗品以95%乙醇重結(jié)晶，干燥,得白色晶體，測(cè)熔點(diǎn) 175-177 C。五、注釋1. DMF的自燃點(diǎn)445 C。蒸氣與空氣混合物爆炸極限 2215.2 % 。與水和通常有機(jī)溶劑 混溶。遇明火、高熱可引起燃燒爆炸。能與濃硫酸、發(fā)煙硝酸劇烈反應(yīng)甚至發(fā)生爆炸。2. 甲苯其

8、蒸汽有毒，可以通過(guò)呼吸道對(duì)人體造成危害，使用和生產(chǎn)時(shí)要防止它進(jìn)入呼吸器 官。健康危害：甲苯對(duì)皮膚、粘膜有刺激性，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有麻醉作用。慢性中毒：長(zhǎng)期 接觸甲苯可發(fā)生神經(jīng)衰弱綜合征，肝腫大，女工月經(jīng)異常等。皮膚干燥、皸裂、皮炎。3. 氯化亞砜能灼傷皮膚，對(duì)粘膜有刺激。操作時(shí)須穿戴好防護(hù)用品，若濺到皮膚上，立即 用大量清水沖洗。六、貝諾酯的其他合成方法1. 以阿司匹林為原料直接合成法不對(duì)阿司匹林酰氯化，直接在特定的溶劑與條件下與對(duì)酰氨基酚酯化，生成貝諾酯。主要是利用了一些特殊的縮合劑二環(huán)己基碳二亞胺，苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯。如利用二環(huán)己基碳二亞胺時(shí)，同時(shí)加入THF和少量的吡啶保持在 0 C以下

9、過(guò)夜攪拌，濾去沉淀物N,N '-二環(huán) 己基脲，真空蒸發(fā)掉溶劑。用乙醇重結(jié)晶 ，可得到較純的貝諾酯，理論收率可達(dá)68%。該法 優(yōu)點(diǎn)是步驟少，一步即可，而且產(chǎn)品分離較容易，但是利用了價(jià)格較貴的 DCC，而且反應(yīng)時(shí) 間較長(zhǎng)。線路如圖所示。Ferrer Sa lat等人在此基礎(chǔ)上做了一些改進(jìn)利用N,N '-二甲基氯甲烯氯化銨作縮合劑以氯仿為溶劑，溫度保持在010 c回流數(shù)小時(shí)，使收率達(dá)到了 88%。該法相比較反應(yīng)溫度不 用保持那么低，反應(yīng)時(shí)間上減少了 ，而且收率有很大提高。但是N,N '-二甲基氯甲烯氯化銨仍然是價(jià)格昂貴的試劑而且不是很穩(wěn)定，使該工藝很難有應(yīng)用價(jià)值。2阿司匹林酰

10、氯化兩步法該法分兩個(gè)步驟，首先是對(duì)阿司匹林進(jìn)行酰氯化 ，然后再和對(duì)酰氨基酚成酯。最早的方 法是阿司匹林與氯化亞砜生成阿司匹林酰氯，后者再與對(duì)酰氨基酚在氫氧化鈉溶液中酯化生成貝諾酯。但是反應(yīng)中生成的阿司匹林酰氯加到氫氧化鈉溶液中時(shí)，由于酰氯未立即酯化而發(fā)生水解，吡啶作催化劑具有強(qiáng)烈的刺激性，并且雖然吡啶可與?；噭┬纬山j(luò)合物而增加酰化活性，但實(shí)驗(yàn)采用無(wú)水操作以防止水解時(shí)，其?；钚悦黠@下降。 收率較低，只有40%50%。張明玉等曾報(bào)道過(guò)采用丙酮為溶劑，與阿司匹林酰氯混合后，再加到對(duì)酰氨基酚鈉鹽水溶液中，但仍未解決酰氯水解問(wèn)題，貝諾酯收率為55% 65% 。合成線路如圖所示。唐維高等在合成工藝中采

11、用了苯及其同系物或者脂肪酸酯。由于上述溶劑難溶于水，避免了酰氯的迅速水解， 同時(shí)又因?yàn)樯鲜鋈軇┰谒芯哂幸欢ǖ娜芙庑?，可將酰氯帶到水相與對(duì)酰氨基酚鈉鹽反應(yīng)，且成酯反應(yīng)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于酰氯水解反應(yīng)速度使貝諾酯收率明顯提高，收率可達(dá)85% 95% 。缺點(diǎn)就是使用的苯及其同系物或者脂肪酸酯消耗量很大，并且回收 上存在一些困難。王遠(yuǎn)亮等在酰氯化這一步驟上使用了光氣。其特征再與：將阿司匹林溶于無(wú)水芳香烴溶劑中，通入 3倍于阿司匹林物質(zhì)的量的液態(tài)光氣，反應(yīng)后通入惰性氣體除盡 多余光氣，上述酰氯溶液在于對(duì)酰氨基酚-水混合堿溶液進(jìn)行酯化，生成貝諾酯，收率達(dá)到了 97%。該線路中采用了光氣作為酰氯化試劑使反應(yīng)的收率

12、很高，但是再除去光氣比較復(fù)雜，而且對(duì)安全性要求較高。3乙酰水楊酸酐兩步法E rikM iller等在苯和吡啶混合物中加入濃鹽酸使乙酰水楊酸成酐，乙酰水楊酸酐再與 對(duì)酰氨基酚進(jìn)行酯化生成貝諾酯。合成線路如圖4所示。這類方法優(yōu)點(diǎn)是避免了酰氯的制備，改成制備酸酐，但其制備酸酐這步浪費(fèi)大量的濃鹽酸，而且后處理，以及酸酐的提取比較復(fù)雜。OAcOAc4. 以阿司匹林酰氯為原料該法是利用阿司匹林酰氯直接與對(duì)乙酰氨基酚酯化生成貝諾酯，類似于阿司匹林酰氯化兩步法的第二步。合成線路如圖所示。HOAndrew Robertson利用對(duì)乙酰氨基酚和阿司匹林酰氯在氫氧化鈉溶液中反應(yīng)或者對(duì)乙酰氨基酚鈉鹽在苯中與阿司匹林進(jìn)

13、行回流反應(yīng)生成貝諾酯。反應(yīng)雖然只有一步，操作簡(jiǎn)單,原料易得，但是收率很低，原因同樣是仍未解決酰氯水解問(wèn)題。CalvoM on delo等在吡啶溶液中利用一種叔胺使阿司匹林酰氯和對(duì)乙酰氨基酚的酯化收率達(dá)到90%，但是該叔胺也是價(jià)格昂貴的試劑。5. 以含水楊酸的酯為原料E rikM iller 等利用 R aney該法是利用含水楊酸的酯與相應(yīng)的酸或酐?；韶愔Z酯。鎳通氫氣催化水楊酸對(duì)硝基苯酯生成水楊酸對(duì)氨基苯酯，然后再利用乙酐吡啶作催化劑酯化生成貝諾酯。該法的優(yōu)點(diǎn)是將原本兩步乙酰化反應(yīng)在一步反應(yīng)中完成。合成線路如圖所示。Caso live Ben guerel等使用乙酰氯為?；瘎腿野窞?/p>

14、溶液，一步使水楊酸對(duì)乙酰氨基苯酯?；癁樨愔Z酯。合成線路如圖7所示。該法優(yōu)點(diǎn)是一步反應(yīng)即可得到產(chǎn)物,收率尚可，但是反應(yīng)物水楊酸對(duì)乙酰氨基苯酯不穩(wěn)定，生成后應(yīng)馬上進(jìn)行反應(yīng)。七、問(wèn)題與討論1. 在制備對(duì)乙酰氨基酚鈉時(shí)，一些同學(xué)將NaOH加入后，溶液顏色變成了透明的灰綠色，請(qǐng)問(wèn)這是由于酚鈉水解造成的么？答：可能該同學(xué)的操作中或者樣品中代入了微量的雜質(zhì)鐵。2. 撲炎痛的制備，為什么采用先制備對(duì)乙酰氨基酚鈉，再與乙酰水楊酰氯進(jìn)行酯化，而不直接酯化？答：由于撲熱息痛酚羥基與苯環(huán)共軛， 加之苯環(huán)上又有吸電子的乙酰胺基， 因此酚羥基上電 子云密度較低，親核反應(yīng)較弱；成鹽后酚羥基氧原子電子云密度增高， 有利于親核

15、反應(yīng)；此 外，酚鈉成酯，還可避免生成氯化氫，使生成的酯鍵水解。3. 在將酰氯加入對(duì)乙酰氨基酚鈉時(shí)，一般要求緩慢滴加，約20min滴畢，但有時(shí)酰氯液體中出現(xiàn)了白色不溶物，堵住了分液漏斗，請(qǐng)問(wèn)這種物質(zhì)時(shí)什么？怎樣解決這個(gè)問(wèn)題？答：白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。檢查你體系是否無(wú)水， 特別是用來(lái)溶解酰氯的溶劑是否無(wú)水處理過(guò)。4. 在純化酰氯時(shí)，怎樣將氯化亞砜蒸出來(lái)呢？答：制備時(shí)控制在 55度，1.5小時(shí)，得到無(wú)色透明液體，但旋蒸是65度，15min，便呈現(xiàn)黃色液體，影響最后貝諾酯的顏色這是由于氯化亞砜的原因造成的么？5. 催化劑對(duì)制備酰氯的影響答：在制備乙酰水楊酰氯時(shí)，加入DMF后，可明顯降低酰氯

16、的反應(yīng)溫度，當(dāng)DMF摩爾分?jǐn)?shù)為阿司匹林的5%時(shí)催化效果達(dá)到最佳。6. 溶劑對(duì)貝諾酯收率的影響答：在合成貝諾酯時(shí)，使用不同的溶劑對(duì)貝諾酯合成的收率影響都不同，無(wú)論是水溶液還是丙酮，丙酮一水，或者醋酸正丁酯，都存在一些缺點(diǎn)，或是收率低或是時(shí)間長(zhǎng)，而在苯-水及甲苯-水反應(yīng)介質(zhì)中。貝諾酯的收率均較高，時(shí)間短，且差別不大，考慮到苯的毒性較 大，故選用甲苯一水作反應(yīng)介質(zhì)。7. 在由羧酸和氯化亞砜反應(yīng)制備酰氯時(shí)，為什么要加少量的吡啶？吡啶量若加多了會(huì)發(fā)生什么后果？答：吡啶僅起催化作用，降低反應(yīng)的活化能，加速反應(yīng)的進(jìn)行。用量不得過(guò)多，否則影響產(chǎn) 品的質(zhì)量和產(chǎn)量。8 苯樂(lè)來(lái)的合成中為什么采用先制備對(duì)乙酰氨基酚鈉

17、，再與乙酰水楊酰氯進(jìn)行酯化？答：撲炎痛制備采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水楊酰氯與對(duì)乙酰氨基酚鈉縮合酯化。由于撲熱息痛酚羥基與苯環(huán)共軛，加之苯環(huán)上又有吸電子的 乙酰胺基，因此酚羥基上電子云密度較低，親核反應(yīng)性較弱；成鹽后酚羥基氧原 子電子云密度增高，有利于親核反應(yīng)；此外，酚鈉成酯，還可避免生成氯化氫， 使生成的酯鍵水解。9 .氫氧化鈉溶液對(duì)實(shí)驗(yàn)有哪些影響？答：氫氧化鈉溶液的濃度對(duì)貝諾酯的產(chǎn)量有較大的影響。這是因?yàn)闅溲趸c溶液濃度高易使乙酰水楊酸和貝諾酯中的酯基水解。經(jīng)實(shí)驗(yàn)得氫氧化鈉溶液濃度為5%時(shí)較好。綜上所述，通過(guò)文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)證明， 生產(chǎn)貝諾酯較理想的反應(yīng)條件是，在合成乙酰水楊酰氯時(shí)以DMF為催化