已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則分享

1、真誠(chéng)為您提供優(yōu)質(zhì)參考資料，若有不當(dāng)之處，請(qǐng)指正。附件：已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）目錄一、概述二、基本原則及要求三、變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料五、變更生產(chǎn)工藝六、變更藥品有效期或貯藏條件七、變更藥品的包裝材料和容器八、參考文獻(xiàn)九、著者已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）一、概述本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)申請(qǐng)人開展已上市中藥制劑在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用等方面的變更研究。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)根據(jù)其變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，進(jìn)行相應(yīng)的技術(shù)研究工作，在完成相關(guān)工作后，向藥品監(jiān)督管理部門提出補(bǔ)充申請(qǐng)。需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究的變更申請(qǐng)，其臨床試驗(yàn)研究應(yīng)經(jīng)過批準(zhǔn)后實(shí)施

2、。本指導(dǎo)原則目前主要涉及以下項(xiàng)目：變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、變更生產(chǎn)工藝、變更藥品有效期或貯藏條件、變更藥品的包裝材料和容器、變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地等。對(duì)于其他變更，應(yīng)根據(jù)其具體情況，按照本指導(dǎo)原則的基本原則進(jìn)行相應(yīng)工作。本指導(dǎo)原則根據(jù)變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用的影響程度，將所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，其變更不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變；類變更屬于中度變更，其變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈?、利用有影響，但變化不大；類變更屬于重大變更，其變更?huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)?/p>

3、藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響。類別劃分的目的是幫助申請(qǐng)人便于確定變更研究的內(nèi)容，有效地開展變更研究，進(jìn)行評(píng)估和申報(bào)。但在具體研究中，類別界限可能不是很明顯，則需根據(jù)具體情況及其研究結(jié)果確定類別。由于變更情況的復(fù)雜性，申請(qǐng)人作為變更研究的責(zé)任主體，需根據(jù)本指導(dǎo)原則的基本要求，以及藥品注冊(cè)管理的相關(guān)規(guī)定，根據(jù)產(chǎn)品的特性開展研究驗(yàn)證工作。本指導(dǎo)原則僅從技術(shù)評(píng)價(jià)角度闡述對(duì)已上市中藥進(jìn)行變更時(shí)應(yīng)考慮進(jìn)行的相關(guān)研究驗(yàn)證工作。本指導(dǎo)原則中提及的各項(xiàng)研究工作的具體要求可參見相應(yīng)的指導(dǎo)原則。申請(qǐng)人可根據(jù)品種的具體特點(diǎn)和基礎(chǔ)研究情況，采用其他適宜的方法，但應(yīng)對(duì)采用的方法及其可靠性進(jìn)行說明。由于中藥注射劑的特殊

4、性，已上市中藥注射劑的變更研究指導(dǎo)原則另行制定。二、基本原則及要求（一）“必要、科學(xué)、合理”原則已上市中藥變更應(yīng)體現(xiàn)變更的必要性、科學(xué)性、合理性。變更的提出與研究是基于對(duì)擬變更藥品的了解，是以既往藥品注冊(cè)階段以及實(shí)際生產(chǎn)過程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)的。注冊(cè)階段及其前期的研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對(duì)上市后的變更研究越有幫助。因此，變更申請(qǐng)的研究結(jié)果應(yīng)是基于對(duì)擬變更產(chǎn)品的了解，并與變更內(nèi)容相比較而作出的科學(xué)合理判斷。由于變更研究工作的主體是申請(qǐng)人，申請(qǐng)人對(duì)其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確的了解，對(duì)變更的原因、程度、必要性應(yīng)當(dāng)明確，并對(duì)變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、

5、生物學(xué)性質(zhì)等方面進(jìn)行全面的研究，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析，針對(duì)變更對(duì)藥品安全性、有效性及其質(zhì)量可控性的影響進(jìn)行全面評(píng)估，通過提供的研究資料說明變更的必要性、科學(xué)性和合理性。（二）“安全、有效及質(zhì)量可控”原則已上市中藥變更應(yīng)保證其安全、有效及質(zhì)量可控。申請(qǐng)人需要通過一定的研究工作考察和評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性及質(zhì)量可控性的影響，具體研究工作宜根據(jù)變更的具體情況確定。如果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量的可控性低，難以評(píng)估變更的影響，應(yīng)開展質(zhì)量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品質(zhì)量的可控性。對(duì)已上市中藥的變更要充分考慮可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)，任一環(huán)節(jié)的疏漏或缺失，均可能對(duì)藥品的安全、有效及質(zhì)量控制產(chǎn)生不良影響

6、，應(yīng)加強(qiáng)系統(tǒng)研究和評(píng)估。（三）研究用樣品要求已上市中藥變更的研究驗(yàn)證應(yīng)采用中試以上規(guī)模樣品。工藝有重大改變等的變更研究應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模樣品。變更前后藥品質(zhì)量比較研究，一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后3批樣品進(jìn)行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)，一般采用3批樣品進(jìn)行36個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。（四）關(guān)聯(lián)變更的要求變更申請(qǐng)可能只涉及某一種情況的變更，也可能涉及多種情況的變更。如，藥品規(guī)格的變更可能伴隨輔料的變更，或同時(shí)伴隨藥品包裝材料的變更等。為了敘述的方便，本指導(dǎo)原則將一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作應(yīng)按照本指導(dǎo)原則

7、中各項(xiàng)變更研究工作的基本思路綜合考慮，并進(jìn)行相關(guān)研究。由于這些變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性影響程度可能不同，故總體上需按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行研究。（五）含毒性藥材制劑的要求對(duì)于處方中含有毒性藥材制劑的變更，應(yīng)關(guān)注變更對(duì)藥品安全性的影響，尤其應(yīng)關(guān)注以下幾類制劑變更的安全性，開展相關(guān)研究。（1）含大毒（劇毒）藥材的制劑；（2）含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材的制劑；（3）含有分類為有毒藥材，且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑；（4）含有孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑。大毒藥材是指國(guó)務(wù)院醫(yī)療用毒性藥品管理辦法（1988年）公布的28種毒性藥材和各版中

8、國(guó)藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為大毒（或劇毒）的藥材。有毒藥材是指各版中國(guó)藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為有毒的藥材。各省(區(qū)、市)標(biāo)準(zhǔn)中藥材的毒性大小分類不一致的，以毒性高的分類標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。三、變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格規(guī)格是指單位制劑中或單一包裝容器中藥物的重量、體積或濃度等。一般地，對(duì)片劑、膠囊劑、栓劑、丸劑等的規(guī)格分別以每片、每粒、每丸的重量表示；而對(duì)顆粒劑、軟膏劑、糖漿劑等的規(guī)格以單一包裝容器中藥物重量或體積表示。變更藥品規(guī)格除上述不同劑型藥品規(guī)格變更外，還可能涉及藥品包裝中多劑量包裝、單劑量包裝等包裝規(guī)格的變更。涉及輔料變更的應(yīng)參照輔料變更的相關(guān)要

9、求進(jìn)行。變更規(guī)格應(yīng)有科學(xué)、合理、必要的依據(jù)，應(yīng)遵循方便臨床用藥的原則，其規(guī)格需根據(jù)藥品用法用量合理確定，一般應(yīng)在其臨床使用的用法用量范圍內(nèi)。研究工作需關(guān)注變更后藥品規(guī)格與原規(guī)格藥品處方、工藝、日服/用藥量等方面的一致性。（一）I 類變更此類變更不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，主要包括以下情形：只涉及藥品包裝中最小包裝藥品裝量的改變，如顆粒劑、煎膏劑、糖漿劑、丸劑等包裝規(guī)格的變更；改變片劑的片重大小，膠囊劑的裝量規(guī)格等。研究工作主要依據(jù)變更后規(guī)格與原規(guī)格藥品制劑處方、工藝、日服/用藥量等的一致性情況進(jìn)行。宜重點(diǎn)根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對(duì)變更規(guī)格后藥品

10、與原規(guī)格藥品進(jìn)行比較性研究。一般需要提供以下資料：1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2.如有必要，提供變更前后質(zhì)量對(duì)比試驗(yàn)研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。4.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。第一種情形，如不涉及包裝材質(zhì)等的改變，一般可不提供；但如涉及包裝容器空間大小等影響藥品穩(wěn)定性的因素，應(yīng)提供穩(wěn)定性研究資料。（二）類變更此類變更會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈铡⒗每赡墚a(chǎn)生明顯影響，對(duì)于緩釋/控釋制劑，應(yīng)提供藥代動(dòng)力學(xué)研究資料，并根據(jù)研究情況進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。此類藥品規(guī)格變更需要進(jìn)

11、行較全面的研究工作：1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2.必要時(shí)，提供制劑處方研究資料。3.變更前后質(zhì)量對(duì)比試驗(yàn)研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。5.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。6.必要時(shí)，提供相關(guān)的藥理毒理研究資料。7.、期臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料變更藥品處方中已有藥用要求的輔料一般包括變更輔料種類、用量、來源、型號(hào)或級(jí)別等。此類變更應(yīng)結(jié)合變更的具體情況，變更對(duì)藥品的影響程度，制劑的特性等進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，重點(diǎn)考察以下方面：第一，輔料的性質(zhì)。變

12、更涉及的輔料是否會(huì)影響制劑藥物溶出或釋放行為，或?yàn)橛绊懼苿w內(nèi)藥物吸收速度和程度的關(guān)鍵性輔料。第二，制劑的特性。對(duì)于不同特性制劑，輔料變更可能對(duì)藥品質(zhì)量、療效和安全性造成不同的影響。對(duì)于使用新輔料的，應(yīng)按新輔料相關(guān)要求提供研究資料，并按照類變更要求。 （一）類變更此類變更不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變。如變更輔料來源、型號(hào)或級(jí)別；普通制劑增加或減少輔料的用量，或增加或減少對(duì)藥物的吸收、利用不產(chǎn)生明顯影響的輔料；固體制劑增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料；刪除、增加或變更著色劑、芳香劑、矯味劑的種類；采用增加揮發(fā)性成分穩(wěn)

13、定性的包合材料，如-環(huán)糊精；或使用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料，包括用玉米淀粉替代小麥淀粉，也包括用一種型號(hào)輔料替代另一種型號(hào)的相同輔料，如用微晶纖維素PH200 替代微晶纖維素PH101；起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改變，如蜂蠟替代石蠟。但特性及功能顯著不同的輔料替代，不屬于此類范疇。此類變更一般應(yīng)符合以下要求：不屬于緩控釋等特殊制劑；變更的輔料為常用輔料，具有法定標(biāo)準(zhǔn)，符合輔料管理要求，且輔料變更幅度應(yīng)符合各輔料允許使用范圍，應(yīng)盡量減少輔料用量，篩選最佳輔料用量；變更輔料來源、型號(hào)或級(jí)別，其質(zhì)量控制要求不應(yīng)低于原質(zhì)量控制要求。此

14、類變更情況較為復(fù)雜，無論何種變更，如果對(duì)藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，應(yīng)按照類或類變更要求。一般應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2.變更前后輔料相關(guān)情況及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3.制劑處方研究資料。4.變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證資料。5.變更前后質(zhì)量對(duì)比試驗(yàn)研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。6.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。7.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。（二）類變更此類變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈铡⒗糜杏绊?，但變化不大，如口服制劑中特性及功能顯著不同的輔料替代；增加或減少可能影響藥

15、物溶解、釋放或吸收、利用的輔料種類；起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中滲透促進(jìn)劑的種類或用量改變；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改變等。此類變更，除上述類變更相關(guān)工作外，應(yīng)進(jìn)行以下研究工作：1.根據(jù)需要，提供藥理毒理試驗(yàn)資料。外用制劑需要提供制劑非臨床安全性研究資料。2.臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行病例數(shù)不少于100對(duì)的臨床試驗(yàn)，用于多個(gè)病證的，每一個(gè)主要病證病例數(shù)不少于60對(duì)。（三）類變更此類變更對(duì)藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，如緩釋/控釋制劑中緩釋材料種類或用量變更；外用制劑中增加或刪

16、除對(duì)藥物吸收利用有明顯影響的輔料；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中滲透促進(jìn)劑種類或用量的改變等。對(duì)于緩釋/控釋制劑，應(yīng)提供藥代動(dòng)力學(xué)研究資料，并根據(jù)其結(jié)果，進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。這些變更需要進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，包括通過藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作證明變更對(duì)藥品質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響。除上述類變更相關(guān)工作外，一般還應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：1.相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)研究資料。外用制劑需要提供制劑非臨床安全性研究資料。2.、期臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。五、變更生產(chǎn)工藝變更生產(chǎn)工藝包括變更生產(chǎn)工藝路線、方法、參數(shù)等，及由于變更關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備所引起的以上變更。生產(chǎn)工藝

17、的變更可能涉及中藥生產(chǎn)中前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥或制劑工藝的變更。其變更可能只涉及上述某一環(huán)節(jié)，也可能涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，應(yīng)注意對(duì)相關(guān)的變更進(jìn)行相應(yīng)研究。生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，應(yīng)說明具體的變更情況（包括完整的生產(chǎn)工藝及過程控制情況），通過分析產(chǎn)品特性，如處方組成、適應(yīng)癥、臨床使用等情況，既往藥品注冊(cè)階段以及實(shí)際生產(chǎn)過程中的研究和積累的數(shù)據(jù)，全面分析和評(píng)估變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的變化，以及此種變化對(duì)藥物有效性、安全性方面的影響，并按照本指導(dǎo)原則中要求較高的變更類別進(jìn)行相關(guān)工作。無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更不應(yīng)降低產(chǎn)品的無菌保證水平。生產(chǎn)設(shè)備的變更，主要通過設(shè)備變更前后的比較，評(píng)估設(shè)備變

18、更是否導(dǎo)致生產(chǎn)工藝路線、方法或參數(shù)等的變更，是否會(huì)導(dǎo)致藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的變化或影響藥物的吸收、利用。由于中藥成分的復(fù)雜性，以及生產(chǎn)過程中影響因素眾多，如影響中藥材提取過程的因素較多，各因素之間還存在一定的交互影響(這種影響一定條件下還很大)，使得變更對(duì)藥物的影響難以通過分析闡明，難以判斷其相關(guān)研究工作應(yīng)按哪類變更進(jìn)行，從保證藥物穩(wěn)定均一、安全有效出發(fā)，在變更提取溶劑用量等工藝參數(shù)時(shí)，一般應(yīng)按照類變更進(jìn)行研究。若提供充分的研究數(shù)據(jù)證明其變化不大，可按類變更進(jìn)行。（一）I 類變更此類變更不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變。如變更不含揮發(fā)性成

19、分、熱敏性成分藥物的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）、濃縮干燥工藝或制粒工藝（縮短受熱時(shí)間或降低受熱溫度）等，但變更為特殊的濃縮干燥方法，如微波干燥等方法，不屬于此類變更。此類變更一般需進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2.變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證資料，包括變更所涉及的生產(chǎn)工序質(zhì)量控制指標(biāo)的比較研究資料；擬變更工藝樣品（3批）與原生產(chǎn)工藝樣品（10批）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)量控制指標(biāo)的比較研究，以及其他指標(biāo)成分含量等的比較研究資料。3.涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改變的，提供變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究資料。4.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。5.穩(wěn)定性研

20、究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。（二）類變更此類變更對(duì)其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈?、利用有影響，但變化不大，包括工藝過程中一些工藝參數(shù)及工藝方法的改變，如變更含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的涉及受熱溫度、受熱時(shí)間的工藝操作，應(yīng)進(jìn)行對(duì)比研究，如藥用物質(zhì)變化不大，屬于類變更。此類變更可根據(jù)變更的具體情況，按照如上所述的基本思路和方法，對(duì)變更前后產(chǎn)品進(jìn)行比較研究，一般應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2.變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證資料。3.變更前后質(zhì)量對(duì)比試驗(yàn)研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4.變更后連續(xù)

21、3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。5.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。6.臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行病例數(shù)不少于100對(duì)的臨床試驗(yàn)，用于多個(gè)病證的，每一個(gè)主要病證病例數(shù)不少于60對(duì)。（三）類變更此類變更會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響，如工藝路線改變，包括藥材合并提取與分開提取的改變、提取溶媒種類的改變；工藝方法改變，包括純化方法由醇沉改為澄清劑處理，減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法，對(duì)藥物吸收利用有明顯影響的成型工藝方法改變等；工藝參數(shù)改變，包括醇沉工藝中醇沉含醇量的改變，提取次數(shù)的改變等。此類變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)

22、證工作，研究工作可按照本要求總體考慮中闡述的基本思路和方法進(jìn)行，除上述類變更相關(guān)工作外，尚需根據(jù)需要進(jìn)行相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)研究，及、期臨床試驗(yàn)或生物等效性研究。六、變更藥品有效期或貯藏條件變更藥品有效期或貯藏條件可能包含以下幾種情況：（1）延長(zhǎng)有效期；（2）縮短有效期；（3）嚴(yán)格貯藏條件；（4）放寬貯藏條件。變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需注意進(jìn)行各自相應(yīng)的研究工作。申報(bào)的藥品有效期應(yīng)不超過所進(jìn)行的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察時(shí)間。變更藥品有效期或貯藏條件一般屬于類變更。如果穩(wěn)定性試驗(yàn)方案與原產(chǎn)品上市注冊(cè)時(shí)不一致，質(zhì)量控制項(xiàng)目和實(shí)驗(yàn)方法發(fā)生改變，或者生產(chǎn)工

23、藝或制劑處方發(fā)生變更等，需根據(jù)變更情況進(jìn)行相應(yīng)的研究工作。（一）延長(zhǎng)藥品有效期或放寬貯藏條件這種變更是指產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學(xué)方面情況沒有發(fā)生任何變化，且穩(wěn)定性試驗(yàn)是按照產(chǎn)品上市注冊(cè)時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行的。對(duì)于因產(chǎn)品生產(chǎn)工藝或處方發(fā)生變更而延長(zhǎng)藥品有效期不屬于此類變更的范圍；對(duì)于因質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)量控制項(xiàng)目或方法發(fā)生變更，使藥品上市注冊(cè)時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案發(fā)生變化的有效期改變也不屬于此類變更的范圍。（二）縮短藥品有效期或嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件這種變更不包括因生產(chǎn)中的意外事件或穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)問題而要求縮短產(chǎn)品有效期或嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條

24、件。一般而言，通過縮短藥品有效期和嚴(yán)格藥品貯藏條件，可以更好地保證產(chǎn)品質(zhì)量。此類變更主要依據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果，一般需進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前條件的穩(wěn)定性情況的比較。七、變更藥品的包裝材料和容器藥品的包裝材料和容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的包裝材料和容器，外包裝及附屬物（如給藥器具，藥棉、干燥劑等）。變更藥品的包裝材料和容器一般有以下情況，即變更包裝材料和容器的生產(chǎn)廠或供貨商，變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材的類型、容器的大小和形狀），變更包裝系統(tǒng)中的附屬物，變更外包裝。此類變

25、更一般屬于類變更。變更藥品的包裝材料和容器應(yīng)能對(duì)保證藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或至少不降低其保護(hù)作用，藥物和包裝材料與容器之間不得發(fā)生不良相互作用。變更藥品的包裝材料和容器需注意使用符合藥用要求，并已獲得藥品包裝材料和容器注冊(cè)證的材料。變更藥品的包裝材料和容器對(duì)藥品的質(zhì)量、安全性及有效性的影響一般與下述因素有關(guān)，即藥品的給藥途徑，藥品包裝容器系統(tǒng)的特性，以及包裝材料與藥品發(fā)生相互作用的可能性等。某些情況下，變更藥品的包裝材料和容器后，藥品可能仍符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求，但實(shí)際上對(duì)藥品內(nèi)在質(zhì)量可能產(chǎn)生了一定的影響，因此，變更藥品的包裝材料和容器與變更藥品處方、生產(chǎn)工藝等所進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作的

26、側(cè)重點(diǎn)不完全一致。 研究工作需根據(jù)藥品包裝材料的適用范圍、包裝容器系統(tǒng)的特性、劑型的特點(diǎn)、藥品的給藥途徑等綜合進(jìn)行。研究工作中重點(diǎn)關(guān)注變更前后產(chǎn)品的穩(wěn)定性是否受到影響，藥物和包裝材料、容器之間是否發(fā)生相互作用。對(duì)于以下（一）（四）類情形，如果符合其前提條件的限制（如半固體和液體制劑中不得含有機(jī)溶劑等），一般藥物和包裝材料、容器之間發(fā)生相互作用的可能性不大，穩(wěn)定性研究中可以不再考察藥物和包裝材料、容器之間的相容性問題。而（五）類情形一般可能對(duì)藥品產(chǎn)生較顯著的影響，穩(wěn)定性研究中尚需關(guān)注藥物和包裝材料、容器之間的相互作用。（一）變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商、變更非無菌固體制劑/原料藥

27、包裝容器的大小或形狀變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商、變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小或形狀，其前提條件是包裝材料的類型和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生改變或更嚴(yán)格。此類變更需要說明變更原因，變更的具體情況，說明變更的必要性和合理性。（二）變更直接接觸藥品的包裝材料和容器這類變更只涉及非無菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等），非無菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液等）。其他制劑變更不屬于此類變更的范疇。此類變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性，不改變?cè)b系統(tǒng)的特性（例如原包裝系統(tǒng)具有防止兒童誤打開的作用）。此類變更需要根據(jù)變更的具體情況，進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作，需重點(diǎn)關(guān)注變更后

28、包裝材料與變更前包裝材料相比，是否具有一致或更好的防水/氧氣滲透能力，或者具有較好的避光功能。（三）變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小或形狀由于此項(xiàng)變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的變化，可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，研究驗(yàn)證工作需注意對(duì)變更前后產(chǎn)品穩(wěn)定性進(jìn)行比較。以上三類情形，一般應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2.變更前后包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。變更前后包裝材料相關(guān)特性的對(duì)比數(shù)據(jù)，如對(duì)水蒸氣的滲透能力、包裝容器情況等。3.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。4.穩(wěn)定性研究資料，包括與原包裝藥品穩(wěn)定性情況的比較。（四）變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物此類變更包括在包裝瓶中增加干燥劑，但不是由于原藥品包裝系統(tǒng)中產(chǎn)品穩(wěn)定性存在問題所致。需注意所用