諾和靈30R聯(lián)合阿卡波糖片治療肝源性糖尿病臨床觀察

1、諾和靈30R聯(lián)合阿卡波糖片治療肝源性糖尿病臨床觀察                        【摘要】目的 觀察諾和靈30R聯(lián)合阿卡波糖片治療肝源性糖尿病的效果。方法 對(duì)肝源性糖尿病患者43例給予諾和靈30R及阿卡波糖片聯(lián)合治療。結(jié)果 經(jīng)治療，31例空腹血糖控制在<7.0mmol/L，9例空腹血糖控制在7.07.8mmol/L，2例空腹血糖7. 8

2、mmol/L，死亡1例。結(jié)論 諾和靈30R聯(lián)合阿卡波糖片聯(lián)合治療肝源性糖尿病有效，無(wú)明顯不良反應(yīng)。 【關(guān)鍵詞】肝硬化 肝源性糖尿病 諾和靈30R 阿卡波糖片 肝源性糖尿病是肝臟功能受損后引起的代謝功能異常所致，是慢性肝病的常見并發(fā)癥。1999年在日本糖尿病會(huì)議上將其歸類為2型糖尿病的一種1?，F(xiàn)將我科2003年7月2009年9月收治的43例肝源性糖尿病進(jìn)行分析，報(bào)道如下。 1 臨床資料 1.1 一般資料 本組43例均為肝硬化患者，男26例，女17例，年齡3063歲，平均41.5歲。肝硬化病程1.5年12年，平均6.75年，乙肝肝硬化41例，丙肝肝硬化2例。 1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肝源性糖尿病目前無(wú)統(tǒng)

3、一診斷標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)以美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)1997年診斷標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)2，結(jié)合劉金蘭等3提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)為參考制定以下標(biāo)準(zhǔn)：肝病前無(wú)糖尿病病史，無(wú)糖尿病家族史；有明確的肝損害及肝功能障礙的臨床表現(xiàn)，肝炎病原學(xué)檢查呈陽(yáng)性；在肝病過程中出現(xiàn)糖尿病癥狀，血糖增高或糖耐量異常，血糖和糖耐量的好轉(zhuǎn)惡化與肝功能的改變多呈一致性；符合WHO制定的糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)垂體、腎上腺、甲狀腺的疾??；排除利尿劑、降壓藥、糖皮質(zhì)激素、避孕藥等藥物引起的糖代謝紊亂；糖尿病并發(fā)癥極少。本組43例患者均符合以上標(biāo)準(zhǔn)。 1.3 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 43例肝源性糖尿病患者，均有肝硬化的一般臨床癥狀，如：黃疸、腹脹、納差等，其中有黃疸38例

4、(88.4%)，腹水21例(48.8%),消化道出血4例(9.3%)，肝性腦病2例(4.6%)。41例(95.3%)無(wú)多飲、多食、多尿糖尿病癥狀，2例(4.6%)有輕度癥狀，根據(jù)Child-Pugh分級(jí)其中A級(jí)9例、B級(jí)23例、C級(jí)11例。43例肝源性糖尿病患者均無(wú)糖尿病慢性并發(fā)癥。肝功能：ALT 40245 U/L，AST 46190U/L，TBil 1598mmol/L，A/G倒置42例，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)43例?？崭寡禽p度升高(7.011.1 mmol/L)11例，中度升高(11.113.9mmol/L)24例，重度升高(>13.9mmol/L)8例。 2 治療方法與結(jié)果 所有病例

5、均給予保肝、降酶、退黃、支持治療，避免靜脈輸注高滲糖，注意飲食控制，諾和靈30R（諾和諾德公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20030082）組在早、晚餐前15分鐘皮下注射，842U/d，阿卡波糖片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19995），50mg 日3次，進(jìn)餐時(shí)第一口飯服，必要時(shí)加大至100mg 口服日3次。經(jīng)治療26周后，31例空腹血糖控制在<7.0mmol/L，9例空腹血糖控制在7.07.8mmol/L，2例空腹血糖7.8mmol/L；1例出現(xiàn)肝性腦病死亡。均未出現(xiàn)低血糖，和治療前相比，血糖明顯降低，效果理想。 3 討論 3.1 肝源性糖尿病的發(fā)病機(jī)理 肝臟是糖原合成和分解的主要器官，當(dāng)肝臟長(zhǎng)

6、期受到病毒的侵襲，出現(xiàn)肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害，導(dǎo)致糖代謝紊亂，部分患者最終發(fā)生糖尿病，這種繼發(fā)于肝實(shí)質(zhì)損害而發(fā)生的糖尿病稱為肝源性糖尿病。本病的發(fā)生是胰島素抵抗及分泌進(jìn)行性損害的共同結(jié)果4。其發(fā)病機(jī)制主要有以下幾種： 3.1.1 胰島素抵抗 肝硬化致胰島素抵抗的機(jī)制尚不清楚，多認(rèn)為與以下因素有關(guān):(l)外周組織胰島素受體數(shù)目減少及生理作用下降，使這些組織對(duì)胰島素生理作用的敏感性降低，形成胰島素抵抗。有報(bào)告肝硬化糖耐量減退者，肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和肌肉細(xì)胞胰島素受體數(shù)及親和力降低，使胰島素外周效應(yīng)減弱。(2)肝硬化患者血漿胰高血糖素、生長(zhǎng)激素及游離脂肪酸等胰島素拮抗物質(zhì)水平由于肝臟對(duì)其滅活減少而升高，從而產(chǎn)

7、生外周組織的胰島素抵抗。                              3.1.2 胰島素分泌和代謝異常 肝硬化患者胰島素分泌和合成無(wú)缺陷，在大部分患者中甚至是增加的，故可維持大致正常的糖耐量。陳偉訓(xùn)等5研究發(fā)現(xiàn)肝源性糖尿病較2型糖尿病具有較高的血胰島素水平。其機(jī)理可能與以下因素有關(guān)：正常情況下50%80%

8、胰島素經(jīng)肝臟清除，肝損害時(shí)直接影響胰島素的清除。肝硬化時(shí)存在門體分流，胰島素未經(jīng)肝臟降解直接進(jìn)入血循環(huán)。有資料顯示肝硬化時(shí)患者胰島素水平可升高46倍。由于肝功能受損，患者血漿中的胰高血糖素、生長(zhǎng)激素及游離脂肪酸滅活減少，產(chǎn)生胰島素抵抗。外周組織胰島素受體數(shù)目減少及生理作用下降，胰島素利用率下降。產(chǎn)生胰島素抵抗，胰島素與胰島素受體結(jié)合減少。目前肝病治療仍給予高熱量，補(bǔ)充糖較多，長(zhǎng)期攝食高糖或靜脈輸注大量葡萄糖可能持續(xù)刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素。由于以上因素的綜合作用，導(dǎo)致了胰島素的分泌過多，形成胰島素高基礎(chǔ)血癥。 3.1.3 酶活性降低 患肝病時(shí)參與糖酵解(葡萄糖激酶)及三羧酸循環(huán)的多種酶活性降低，

9、肝糖原合成降低，肝及周圍組織攝取和氧化糖的能力下降，調(diào)節(jié)糖代謝功能減退。 3.1.4 肝炎病毒及其免疫復(fù)合物或毒物可損害胰島細(xì)胞。近年對(duì)肝干細(xì)胞的研究表明，肝臟和胰腺有相似的組織結(jié)構(gòu)和胚胎起源。HBV除存在于肝細(xì)胞，在胰腺組織及純凈胰液中亦曾發(fā)現(xiàn)HBV-DNA或HBsAg。由此提示HBV可直接或通過免疫介導(dǎo)對(duì)胰島細(xì)胞產(chǎn)生損傷6。 3.1.5 升糖激素的增多胰高血糖素、生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)醇激素、甲狀腺激素、催乳素等激素有升高血糖的效應(yīng)。肝病患者因肝細(xì)胞的破壞及門脈高壓形成、側(cè)枝循環(huán)的建立，而被肝臟攝取、滅活減少，而且肝臟及其他靶組織對(duì)胰高血糖素的敏感性下降，反應(yīng)性引起胰腺A細(xì)胞代償性分泌增加，使其基

10、礎(chǔ)胰高血糖素水平明顯增高，與胰島素的比值增大,直接引起血糖升高。 3.1.6 其它因素 營(yíng)養(yǎng)缺乏可使胰島細(xì)胞變性，而長(zhǎng)期攝食高糖或靜脈輸注大量葡萄糖亦可能過度刺激胰島細(xì)胞，使之衰竭；長(zhǎng)期應(yīng)用噻嗪類和速尿利尿劑；缺鋅缺鉀。 3.2 治療 3.2.1 飲食療法 少食含糖分較多的食品，食用高蛋白、高維生素食物。 3.2.2 積極給予保肝、改善肝功能治療，補(bǔ)充多種微量元素，盡量避免靜脈輸注大量葡萄糖，盡量不使用噻嗪類和速尿利尿劑，防止出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂。 3.2.3 降糖藥物 磺脲(SU)制劑原則上禁用，因?yàn)椋嚎芍赂螕p害，肝源性糖尿病時(shí)因肝臟儲(chǔ)備功能降低，使用SU制劑后有發(fā)生肝功能衰竭的危險(xiǎn)；有惡心嘔吐、

11、食欲減退、腹脹、胃部不適等副作用，加重肝硬化患者消化道癥狀。雙胍類制劑可因肝功能不全易導(dǎo)致乳酸酸中毒，故原則上也不宜使用。噻唑烷二酮（thiazolidinedione,TZD）類為胰島素增敏劑，該類藥副作用有：體重增加(等于或大于磺脈類藥)、水腫、嚴(yán)重肝損害。故肝源性糖尿病應(yīng)禁用該類藥。促胰島素分泌劑瑞格列奈(諾和龍)，是第一代餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，不直接刺激胰島素分泌，不抑制胰島素的生物合成，而是通過關(guān)閉胰島細(xì)胞膜中ATP-依賴性鉀通道，使細(xì)胞內(nèi)鈣增加，達(dá)到增加胰島素分泌的效果，理論上較適合肝損害不重的肝源性糖尿病，餐后血糖升高及胰島素分泌相對(duì)不足的患者，臨床應(yīng)用尚少，其作用和副作用都有待進(jìn)一步

12、使用觀察。 3.2.4 -葡萄糖苷酶抑制劑 可延緩碳水化合物的吸收，從而改善餐后高血糖。肝源性糖尿病患者多空腹血糖正常，餐后血糖增高，其吸收很低，全身反應(yīng)也很少，故該制劑對(duì)其有較高使用價(jià)值。同時(shí)可出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)：其主要藥物為阿卡波糖片，主要不良反應(yīng)是胃腸道不適，包括腹部脹氣和不適，系由于服藥后食物吸收不良及隨后糖類發(fā)酵增多引起。胃腸道癥狀發(fā)生頻率與阿卡波糖用法與用量(300900mg/d)有關(guān)，以每日300mg劑量使用阿卡波糖試驗(yàn)中，肝轉(zhuǎn)氨酶升高極罕見7。            &

13、#160;                 3.2.5 胰島素治療 肝源性糖尿病多繼發(fā)于肝硬化，故患者多有不同程度的肝功能損害，不宜使用口服降糖藥，應(yīng)及早使用胰島素，避免對(duì)肝臟的損傷。胰島素一種為半合成人胰島素，一種為利用基因重組工程生物合成人胰島素。人胰島素的優(yōu)點(diǎn)：免疫原性大大降低，胰島素抗體的生成率30%以下，故過敏反應(yīng)和其他副作用少；效價(jià)強(qiáng)，相應(yīng)劑量降血糖作用比動(dòng)物胰島素增強(qiáng)30%左右；皮下注射吸收快，但作用短于動(dòng)物胰島素。但胰島

14、素也有一定的副作用：低血糖反應(yīng)；引起水鈉潴留引起水腫；晶狀體屈光改變，視力模糊；過敏反應(yīng)。 3.3 本法采用諾和靈30R聯(lián)合阿卡波糖片，其中諾和靈30R為預(yù)混人胰島素，避免對(duì)肝臟的損傷，配合諾和靈筆方法簡(jiǎn)單、方便，患者無(wú)明顯疼痛感；阿卡波糖片系-葡萄糖苷酶抑制劑，可延緩碳水化合物的吸收，從而改善餐后高血糖，具有抗高血糖作用，它本身不會(huì)引起低血糖。二者聯(lián)合取得滿意效果，有臨床價(jià)值，值得推廣。 參 考 文 獻(xiàn) 1葛谷健,中川昌一,佐藤,等.糖尿病的分類斷基委員會(huì)告J.糖尿病, 1999，42(4): 385-99. 2WHO.Report of the expert committee on di

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