一氧化氮與經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄的預(yù)防

1、    一氧化氮與經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄的預(yù)防        文章編號(hào)：1004-3934(2000)02-0105-02分類號(hào)：R654.2；Q586文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ANitric Oxide and Prevention of Restenosis Afer PTCALIU Xing-peng,CAO Lin-sheng(Cardiovascular Disease Institute of Tongji Medical University,Hubei,Wuhan,

2、430030)經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)是目前治療冠心病的主要手段之一，但其主要不足是術(shù)后有高達(dá)30%50%的再狹窄(RS)發(fā)生率。雖然目前已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架能有效降低PTCA后RS的發(fā)生率，但術(shù)后仍有30%左右的患者出現(xiàn)RS1，故PTCA后RS的預(yù)防至今仍是介入心臟病學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的熱點(diǎn)課題之一。近年來，隨著PTCA后RS病理生理機(jī)制的逐漸闡明，一氧化氮(NO)在預(yù)防PTCA后RS研究中的地位正日益受到重視，并已有應(yīng)用NO供體降低PTCA后RS發(fā)生率的臨床報(bào)道。本文就這一領(lǐng)域內(nèi)的研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。1NO與PTCA后RS的病理生理目前認(rèn)為，PTCA后RS的形成包括三個(gè)相

3、對(duì)獨(dú)立又互有聯(lián)系的環(huán)節(jié)，即血栓形成、內(nèi)膜增生及血管重塑2，3。首先，PTCA使血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性受到破壞，導(dǎo)致內(nèi)皮下基質(zhì)暴露于血流中，后者引發(fā)血小板的聚集、粘附繼而形成富含血小板的血栓，這是PTCA后損傷血管早期的病理生理過程。此后，隨著血栓的逐漸機(jī)化，內(nèi)膜增生開始在RS的形成中起主導(dǎo)作用。內(nèi)膜增生主要是指血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)在多種生長(zhǎng)因子和血管活性物質(zhì)的刺激下，開始由動(dòng)脈中層向內(nèi)膜遷移、增殖并同時(shí)分泌細(xì)胞外基層從而最終形成新生內(nèi)膜的過程。在這一過程中，除有VSMCs參與外，大量白細(xì)胞與內(nèi)皮下基質(zhì)的粘附及向新生內(nèi)膜的浸潤(rùn)亦對(duì)新生內(nèi)膜的形成和維持發(fā)揮了重要的作用。血管重塑主要在RS形成

4、的晚期發(fā)揮作用，表現(xiàn)為血管的代償性增粗受限，其機(jī)制目前仍不清楚。近年的研究表明，NO是一種具有多種確定的生物學(xué)作用的活性分子，它除可調(diào)節(jié)血管張力外，還可通過下述機(jī)制對(duì)PTCA后RS的形成過程發(fā)揮調(diào)節(jié)作用：(1)抑制血小板向血管損傷部位的粘附和聚集4，其機(jī)制目前尚未完全闡明，Langford等5認(rèn)為可能與NO能抑制血小板糖蛋白b/a的表達(dá)有關(guān)。(2)抑制VSMCs的增殖，其機(jī)制與NO能阻止VSMCs細(xì)胞周期的運(yùn)行、抑制VSMCs的有絲分裂及脫氧核糖核酸(DNA)的合成有關(guān)6-9。(3)通過環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)非依賴性途徑誘導(dǎo)VSMCs的凋亡10。(4)抑制白細(xì)胞與內(nèi)皮下基質(zhì)的粘附，其機(jī)制與NO

5、能抑制細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1)和血管細(xì)胞粘附分子-1(VCAM-1)的表達(dá)有關(guān)11，12。綜合上述不難得出結(jié)論：NO可以在多個(gè)環(huán)節(jié)上發(fā)揮抗PTCA后RS形成的作用。眾所周知，人體內(nèi)多種細(xì)胞能利用L-精氨酸(NO前體)自行合成釋放NO，即內(nèi)源性NO。催化該步反應(yīng)的關(guān)鍵是NO合酶(NOS)。既然NO具有抗PTCA后RS形成的作用，那么內(nèi)源性NO，特別是NOS在PTCA后RS的發(fā)生中又扮演什么角色呢?2NOS與PTCA后RS目前已經(jīng)明確，和心血管疾病有關(guān)的NOS包括二種異構(gòu)體，即誘生型NOS(iNOS)和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)型NOS(ecNOS)，后者主要分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞，由它催化生成的內(nèi)皮源性

6、NO是生理狀態(tài)下血管組織中NO的主要來源，對(duì)血管張力的調(diào)節(jié)具有重要作用。正常血管組織在生理狀態(tài)下不表達(dá)iNOS，但在某些病理狀態(tài)下(如內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí))其內(nèi)的iNOS表達(dá)增加13。由于PTCA不可避免地要使血管內(nèi)皮細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p傷，這勢(shì)必會(huì)造成ecNOS的大量破壞，故Yan等14檢測(cè)了鼠頸動(dòng)脈血管成形術(shù)后血管組織中iNOS及其信使核糖核酸(mRNA)的表達(dá)情況。結(jié)果表明，在血管成形術(shù)部位的血管組織中存在著二者的高表達(dá)，且高表達(dá)的iNOS位于新生內(nèi)膜。此外，Bosmans等15亦報(bào)道，在兔頸動(dòng)脈血管成形術(shù)部位的血管組織中非內(nèi)皮型NOS的表達(dá)增加。PTCA后血管組織局部iNOS表達(dá)上調(diào)的機(jī)制目前仍不

7、清楚。Ikeda等16認(rèn)為可能與浸潤(rùn)在新生內(nèi)膜中的炎癥細(xì)胞釋出的細(xì)胞因子有關(guān)。關(guān)于這種損傷血管局部自分泌NO現(xiàn)象的意義，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，這可能是機(jī)體對(duì)大量ecNOS遭到破壞的一種代償機(jī)制，目的是維持損傷血管的張力及減少血栓的形成。然而這種代償反應(yīng)顯然沒有完全阻止PTCA后RS的進(jìn)程，意即如須充分發(fā)揮NO的抗RS形成作用，還需補(bǔ)充NO供體或前體。3應(yīng)用NO供體或前本預(yù)防PTCA后RS形成的實(shí)踐目前已有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究觀察了補(bǔ)充L-精氨酸或NO供體對(duì)動(dòng)物血管成形術(shù)后RS發(fā)生的影響，其結(jié)果均證實(shí)L-精氨酸或NO供體確能顯著減輕RS的進(jìn)程度17，18。但對(duì)通過藥物預(yù)防PTCA后RS形成的研究人們更關(guān)心的還是

8、它的臨床效果，因?yàn)榇饲耙延卸喾N藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)能預(yù)防RS的形成，而在將其運(yùn)用到臨床后卻無一例外未能證實(shí)預(yù)先的推測(cè)19。新近發(fā)表的ACCORD研究20初步探討了補(bǔ)充NO供體(Linsidomine和Molsidomine)對(duì)PTCA后RS發(fā)生率的影響。這一研究共納入了700例接受PTCA治療的冠心病患者，他們被隨機(jī)分做NO供體組和地爾硫組。地爾硫已被證實(shí)不會(huì)對(duì)PTCA后RS的發(fā)生率產(chǎn)生任何影響21。隨訪期為6個(gè)月。研究結(jié)果表明，6個(gè)月后NO供體組RS的發(fā)生率(38%)顯著低于地爾硫組(46.5，p=0.026)，從而首次證實(shí)，補(bǔ)充NO供體確有降低PTCA后RS發(fā)生率的作用。4前景與展望NO

9、供體作為一類新的心血管病治療藥物已逐漸得到公認(rèn)22。相信隨著ACCORD研究的發(fā)表，NO供體在預(yù)防PTCA后RS方面必將具有較大的應(yīng)用前景。但在將這一措施進(jìn)行普及之前，仍有大量的工作要做，如最佳NO供體的選擇、合適劑量的確定等。作者認(rèn)為，在這當(dāng)中下述兩個(gè)方面的研究尤應(yīng)受到重視：(1)ACCORD研究中NO供體組的RS發(fā)生率仍然頗高，顯然不能替代冠脈內(nèi)支架，但二者合用是否可進(jìn)一步降低PTCA后RS的發(fā)生率尚待臨床試驗(yàn)的證實(shí)。(2)大劑量應(yīng)用NO供體具有低血壓的副作用，而小劑量應(yīng)用則可能因局部藥物濃度太低而難以奏效，故尋求一種理想的局部持續(xù)給藥方法可能是未來的發(fā)展趨勢(shì)。最近，Janssens等23

10、應(yīng)用腺病毒載體將人ecNOS的cDNA轉(zhuǎn)染至被球囊損傷的鼠頸動(dòng)脈SMCs中，結(jié)果表明，應(yīng)用這一方法可顯著減輕新生內(nèi)膜的形成及RS的程度。雖然應(yīng)用基因治療的方法來預(yù)防PTCA后RS還處于起步階段，但無疑是這一領(lǐng)域今后研究中的重要方向。作者單位：劉興鵬(同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)心血管病研究所湖北武漢430030)曹林生(同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)心血管病研究所湖北武漢430030)參考文獻(xiàn)：1Fischman D,Leon M,Baim D,et al.A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the tre

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