EDQM分析方法驗證指導(dǎo)原則

1、歐洲質(zhì)量保證文件委員會官方藥品檢驗實驗室網(wǎng)絡(luò) PA/PH/OMCL(0547DEF 分析方法驗證OMCL 指南簡介ICH 的兩個指南性文件 Q2A 和 Q2B 共同論述了在一個分析方法驗證中需要進(jìn)行的驗證 項目, Q2A 主要是對分析方法驗證的定義和相關(guān)術(shù)語進(jìn)行了解釋, Q2B 主要是分析方法驗 證的方法學(xué)進(jìn)行了詳加闡述 (此指南已在獸藥 VICH 中實施 。 他們最先被應(yīng)用于制藥企業(yè), 用來說明在申請文件中需要提供哪些驗證數(shù)據(jù)。 這些數(shù)據(jù)應(yīng)能夠證明提供的檢測和接受標(biāo)準(zhǔn) 能夠保證產(chǎn)品放行時質(zhì)量以及在產(chǎn)品有效期的質(zhì)量(即質(zhì)量穩(wěn)定性 。在一般醫(yī)藥公司,大多數(shù)情況下沒有例行分析,而只是在短時間內(nèi)進(jìn)行

2、相關(guān)的分析。 然而, OMCL 的施行環(huán)境與一般醫(yī)藥公司并不相同,因此,在一項分析進(jìn)行之前,必須進(jìn) 行一定程度的分析驗證; 另一方面, 結(jié)果在呈報之前, 必須保證其在任何情況下都是可靠的。 在這兒必須要強(qiáng)調(diào)的是,無論是驗證研究的執(zhí)行還是分析本身,都必須有足夠的相關(guān)材料。 在生物產(chǎn)品領(lǐng)域,被廣泛接受的準(zhǔn)備工作在某些條件下能夠省去一些驗證項目。此文件的范圍(特別是應(yīng)用于 OMCL 時主要是對需要驗證的項目范圍進(jìn)行指導(dǎo),這 些需要驗證的項目主要取決與環(huán)境的不同,比如,分析目的(如雜質(zhì)篩選 ,已得的驗證數(shù) 據(jù)的數(shù)量(如方法轉(zhuǎn)移 , 在個別 OMCL 中能夠得到的經(jīng)驗或者歷史數(shù)據(jù) (如復(fù)雜基質(zhì)的回 收,

3、 即使被滴定物不同時標(biāo)準(zhǔn)滴定液的使用 等等。 此文件同樣適用與合成產(chǎn)品和生物制品。 但是它并不適用于一般實驗室操作,例如設(shè)備的特定使用,校正等。此文件是一個指導(dǎo)說明性的文件,根據(jù)分析方法的不同分類,它推薦了一些詳細(xì)的驗 證方法。應(yīng)當(dāng)說明的是, 可能其他的方法也同樣可行。在任何情況下, 對于選擇的方法都應(yīng) 有一個簡短的說明和描述, 這些說明和描述連同方法本身, 都應(yīng)包含在內(nèi)部分析文件中。 已 驗證方法 (藥典上的或者市場權(quán)威方法 的驗證數(shù)據(jù)都應(yīng)當(dāng)保留。 對于原始驗證方法的更改 應(yīng)當(dāng)列出詳盡的理由。 ICH 文件中同樣有相同的要求。檢驗項目本章定義了在一個 OMCL 可能發(fā)生的不同的分析情況(檢驗

4、項目和需進(jìn)行的相關(guān)分 析驗證項目(附表中描述了根據(jù)不同的檢驗項目,需要進(jìn)行驗證項目根據(jù) ICH 的要求,對于新開發(fā)的方法,或者需要對現(xiàn)有方法的驗證數(shù)據(jù)進(jìn)行完善的時 候,需要進(jìn)行正式的驗證研究。應(yīng)當(dāng)進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移驗證(適用性確認(rèn)以證明在實際情況下,方法同樣適用在其他的 單個實驗室進(jìn)行。這需要進(jìn)行系統(tǒng)適用性測試 (如,色譜方法中的分離度 , 檢測限的控制, 實際操作前一個反應(yīng)步驟(如萃取,水解反應(yīng)的完成度的控制,方法精密度的確認(rèn)等等。 因此, 任何情況下, 都需要在已經(jīng)驗證了的液相色譜方法中進(jìn)行系統(tǒng)適用性驗證, 所有的這 些測試,都是分析步驟中的一部分。這就是方法轉(zhuǎn)移時的重點。在任何情況下,根據(jù)所要

5、求分析方法的復(fù)雜程度,都需要對選擇的方法進(jìn)行合理性的 說明,在內(nèi)部分析文件中,必須提供此說明,并且要對此指南中的偏差進(jìn)行解釋。在下列情況下,應(yīng)考慮進(jìn)行分析驗證:-方法轉(zhuǎn)移;-篩選;-新分析方法的開發(fā)。1. 方法轉(zhuǎn)移在這種情況下, 是認(rèn)為一定數(shù)量和因素的驗證數(shù)據(jù)已經(jīng)可得。 所以沒有或者僅僅只有一小部 分的驗證項目需要進(jìn)行。 理想情況下, 可以把兩個實驗室所做的同樣樣品的數(shù)據(jù)進(jìn)行結(jié)果對 比。 “無正式驗證要求”說明各個驗證項目已經(jīng)被他人認(rèn)同。然而,在任何情況下都必須進(jìn) 行系統(tǒng)適用性驗證(方法轉(zhuǎn)移檢驗 。1.1藥典方法若藥典中對某些分析方法進(jìn)行了專門論述, 則認(rèn)為這些方法已經(jīng)經(jīng)過驗證。 在此情況下,

6、 必 須保證所有相關(guān)的材料都可得并且進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)性測試。 盡管如此, 也只有當(dāng)其適用于所列 雜質(zhì)控制要求時才能認(rèn)為在藥典中進(jìn)行專門論述的方法是經(jīng)過驗證的。鑒定:無正式驗證要求;雜質(zhì)檢驗:無正式驗證要求;含量:無正式驗證要求。說明:在此種情況下, 必須對分析方法進(jìn)行詳盡的描述, 而不是相某些生物制品那樣只有一 個總體上的描述。藥典專著中對某特定劑量的要求是分析的較好基礎(chǔ)。 然而在很多情況下, 我們無法判斷產(chǎn)品 的精確組成成分(輔料的質(zhì)量和數(shù)量 ,這時,我們至少要保證這些輔料等不會干擾我們對 原料的分析,除非專著中另有說明。鑒定:無正式驗證要求;雜質(zhì)檢驗:特性:無來自輔料的干擾;臨界點(至少為定量

7、限含量:特性,準(zhǔn)確度,主要回收率, 最少 1個準(zhǔn)確值精密度(重現(xiàn)性 , 目標(biāo)測試濃度(至少兩個獨(dú)立的準(zhǔn)確值 ,目標(biāo)值范圍內(nèi)三點確定的線性。1.2生產(chǎn)商的方法鑒定:無正式驗證要求;雜質(zhì)檢驗:無正式驗證要求;含量:無正式驗證要求這種情況應(yīng)告知權(quán)威部門。對于要進(jìn)行的驗證項目,請參考 1.4, 1.5, 2.1,或 3. 1.3非藥典出版方法需驗證的項目是根據(jù)所提供的驗證數(shù)據(jù)的數(shù)量決定。 如果此方法已經(jīng)被充分驗證并且能夠在 相關(guān)文獻(xiàn)中找到數(shù)據(jù),則其適用性如同 1.1(原料和醫(yī)藥產(chǎn)品 ,否則,如下項目需考慮:鑒定:無正式驗證要求;雜質(zhì)檢驗:特性:無輔料的干擾;報告臨界點 (定量限 ;特定范圍的精確度和準(zhǔn)

8、確度。含量:特性 :無來自輔料的干擾準(zhǔn)確度:目標(biāo)濃度附近;重現(xiàn)性 :目標(biāo)濃度附近(2個獨(dú)立的準(zhǔn)確值 ;目標(biāo)值范圍內(nèi)三點確定的線性。1.4一級生產(chǎn)商的方法用于二級生產(chǎn)商的產(chǎn)品規(guī)格:無正式驗證要求;雜質(zhì)檢驗:特性(雜質(zhì)概況 (若雜質(zhì)出現(xiàn)異常,需要進(jìn)一步的驗證數(shù)據(jù) 含量:滴定情況下無正式驗證要求穩(wěn)定性:見雜質(zhì)檢驗前提條件是我們有類似的配方(基質(zhì) 。規(guī)格:無正式驗證要求雜質(zhì)檢驗:特性:無輔料的干擾報告臨界點 (質(zhì)量檢測限 ;特定范圍的精確度和準(zhǔn)確度含量:特性 :無來自輔料的干擾準(zhǔn)確度:目標(biāo)濃度附近;重現(xiàn)性 :目標(biāo)濃度附近(2個獨(dú)立的準(zhǔn)確值 ;目標(biāo)值范圍內(nèi)三點確定的線性。1.5原料的方法適用于產(chǎn)品此處考

9、慮的主要因素是分析中基質(zhì)和輔料的影響。規(guī)格:無正式驗證要求雜質(zhì)檢驗:特性:無輔料的干擾報告臨界點 (質(zhì)量檢測限 ;特定范圍的精確度和準(zhǔn)確度含量:特性 :無來自輔料的干擾準(zhǔn)確度:目標(biāo)濃度附近;重現(xiàn)性 :目標(biāo)濃度附近(2個獨(dú)立的準(zhǔn)確值 ;目標(biāo)值范圍內(nèi)三點確定的線性。2. 篩選2.1不一致的篩選不一致的篩選分析的目的是為了檢測出與規(guī)格不一致的潛在產(chǎn)品。 這種類型的篩選基本都在 要求快速分析或者無驗證數(shù)據(jù)需處理的時候。在任何情況下,此過程都必須文件化。 最低驗證要求:鑒別:特性雜質(zhì)檢驗:特性;報告臨界點 (質(zhì)量檢測限 ;特定范圍的精確度含量:特性:無輔料與雜質(zhì)的干擾;精密度:目標(biāo)測試濃度附近(至少 2個獨(dú)立的準(zhǔn)確值2.2未知產(chǎn)品的分析在此情況下, 產(chǎn)品的某項需檢測的標(biāo)志性的信息 (某種物質(zhì)的存在與否 缺失或者需要向檢 驗局澄清的特性缺失。需檢測的項目:鑒別項,含量和純度檢測。最重要的一步是確認(rèn)產(chǎn)品中的成分。鑒別項:特性含量 : -特性:無基質(zhì)的干擾;-準(zhǔn)確度:目標(biāo)測試濃度附近,主要回收率(2