基質(zhì)金屬蛋白酶和組織金屬蛋白酶抑制劑與腦血管病的關(guān)系

1、綜述基質(zhì)金屬蛋白酶和組織金屬蛋白酶抑制劑與腦血管病的關(guān)系戚基萍1,趙晶2,王德生1(11哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,黑龍江哈爾濱150001;21哈爾濱市第五醫(yī)院,黑龍江哈爾濱150040關(guān)鍵詞:細(xì)胞外基質(zhì)(EC M 是一種多能蛋白和糖蛋白的復(fù)合體,基質(zhì)金屬蛋白酶(M MP 是一種降解基底膜(EC M 成分的鋅依賴(lài)性酶,該酶與腦缺血和再灌注有密切關(guān)系。組織金屬蛋白酶抑制劑(TI MP ,可減輕缺血和再灌注損傷。本文就M MP 和TI MP 在腦缺血時(shí)表達(dá)和作用進(jìn)行系統(tǒng)概述。關(guān)鍵詞:基質(zhì)金屬蛋白酶;組織金屬蛋白酶;抑制劑;腦血管疾病;關(guān)系中圖分類(lèi)號(hào):Q5561+9文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):10

2、04-5775(200204-0261-02作者簡(jiǎn)介:戚基萍(1960-,女,漢族,主任醫(yī)師,博士研究生。細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix ,EC M 是一種多功能蛋白和糖蛋白復(fù)合體,與器官系統(tǒng)內(nèi)細(xì)胞和組織的結(jié)構(gòu)完整性相關(guān)?；啄ぶ饕蒃C M 分子構(gòu)成,如型膠原、層粘蛋白和纖維連接蛋白,為血管提供結(jié)構(gòu)支持?；|(zhì)金屬蛋白酶(ma 2trix metalloproteinase ,M MP 是一組降解基底膜的EC M 成分的鋅依賴(lài)性酶。研究表明1,腦缺血和缺血再灌注時(shí)M MPs 表達(dá)增加,給予外源性組織金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor of metallop

3、roteinase ,TI MP 可減輕缺血和再灌注損傷?，F(xiàn)將M MP 和TI MP 與腦血管疾病的關(guān)系綜述如下。1概述M MP 是一組同源的以無(wú)活性酶原形式分泌的鋅、鈣依賴(lài)性中性蛋白酶,需經(jīng)酶切斷N 2末端來(lái)激活,主要參與EC M 的降解。依其組織特異性分為:膠原酶(間質(zhì)膠原酶/M MP -1、中性白細(xì)胞膠原酶/M MP -8、膠原酶-3/M MP -13,等等、明膠酶(明膠酶-A/M MP -2和明膠酶-B/M MP -9、間質(zhì)溶素(間質(zhì)溶素-1/M MP -3、間質(zhì)溶素-2/M MP -10、基質(zhì)溶素/M MP -7、間質(zhì)溶素-3/M MP -11、膜型-M MP (MT 1-M MP/

4、M MP -14、MT 2-M MP/M MP -15、MT 3-M MP/M MP -16、MT 4-M MP/M MP -17和其它成員(巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶/M MP -122。其中,M MP -2和M MP -9可降解基底膜的EC M 成分,相對(duì)分子質(zhì)量分別為72×103(72kD 和92×103(92kD 。M MP 的蛋白水解酶活性受非特異性和特異性抑制劑的抑制,非特異性抑制劑包括2巨球蛋白、1抗蛋白酶和BB -94(ba 2timistat 2。特異性抑制劑為T(mén)I MP 。目前發(fā)現(xiàn)的TI MP 分4型:TI MP -1TI MP -4。TI MP 以11的比例與

5、活化的M MP 結(jié)合,并抑制其活性3。TI MP -1抑制大多數(shù)M MP 活性,但MT 1-M MP 和M MP -2例外;TI MP -2除對(duì)M MP -9以外,對(duì)大多數(shù)M MP 均有抑制作用;TI MP -3具有抑制M MP -1、2、3、9、13活性的作用4。在腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)M MP -2和M MP -95。M MP -2的啟動(dòng)位點(diǎn)尚未完全闡明。M MP -9的合成受腫瘤壞死因子-(T NF -和白細(xì)胞介素-1(I L -1調(diào)節(jié),激活蛋白-1(activator protein -1,AP -1、SP -1、PE A -3和核因子K B 可聯(lián)合誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄。

6、M MP -2和M MP -9一經(jīng)合成,即以無(wú)活性形式從細(xì)胞內(nèi)分泌到細(xì)胞外,被特殊的蛋白酶切割而產(chǎn)生活性。M MP 的生物活性是由轉(zhuǎn)錄、酶原活化和蛋白水解酶活性的抑制調(diào)節(jié)的?？梢哉T導(dǎo)M MP 表達(dá)的因素有白介素-1(I L -1、I L -6、T NF -、表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(EG F 、血小板衍化生長(zhǎng)因子(PDG F 、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FG F 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-(TG F -。膜型M MP 主要在細(xì)胞表面活性為M MP -2前體,其主要底物包括明膠、膠原、層粘蛋白、彈性蛋白及纖粘蛋白。纖溶酶原激活物主要活化M MP -9前體,其主要底物包括明膠、膠原、和彈性蛋白。2M MP 和TI MP

7、在腦缺血時(shí)的表達(dá)和作用腦毛細(xì)血管壁基底膜的主要成分為型膠原、層粘蛋白和纖粘蛋白。局灶性腦缺血引起基底膜通透性和結(jié)構(gòu)的變化,人類(lèi)內(nèi)皮細(xì)胞與EC M 的連接被阻斷時(shí),EC M 連接的降解可導(dǎo)致細(xì)胞水腫、死亡及喪失生存力6,是導(dǎo)致微血管出血的主要原因。早有研究證明,M MP 通過(guò)破壞基質(zhì)和開(kāi)放血腦屏障而引起腦水腫和出血。應(yīng)用抗M MP 單克隆抗體可減輕缺血性腦損傷7。R osenberg 等8報(bào)道了用酶譜法檢測(cè)Wistar -K y oto 大鼠(WKY 和自發(fā)性高血壓大鼠(SHR 持續(xù)MC AO 后1、3、12、24h 和5d 時(shí)M MPs 的表達(dá),發(fā)現(xiàn)SHR 在12h 和24h 的梗死半球內(nèi)M

8、MP -9表達(dá)較對(duì)側(cè)半球明顯增高,與WKY 相比明顯增加,此時(shí)血管源性腦水腫達(dá)高峰,而M MP -2直到缺血后5d 才有明顯增加。這些結(jié)果顯示,M MP -9在繼發(fā)性腦損傷和血管源性腦水腫中起重要作用,而M MP -2則參與組織修復(fù)。Clark 等9研究了8例卒中患者梗死和非梗死腦組織內(nèi)M MP -2和M MP -9的表達(dá)。結(jié)果表明,M MP -9活性在梗死后2d 死亡病例的梗死組織內(nèi)即顯著增高,發(fā)病后數(shù)月死亡的病例中仍然很高;M MP -2活性在缺血后25d 死亡的病例中輕度增高,在缺血后4個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間死亡的病例顯著增高;M MP -9和M MP -2均呈持續(xù)性增高,但前者早于后者。Heo

9、 等10用清醒狀態(tài)下靈長(zhǎng)目動(dòng)物大腦中動(dòng)脈閉塞(MC AO 的模型研究了不同時(shí)期的M MPs 表達(dá)的時(shí)程。MC AO 后1h ,基底神經(jīng)節(jié)M MP -2前體的含量明顯增加并持續(xù)升高,M MP -2的表達(dá)與神經(jīng)元受損范圍和數(shù)量高度相關(guān)。而M MP -9活性變化較小,并且與神經(jīng)元受損范圍和數(shù)量無(wú)相關(guān)性。在局部腦缺血所致的出血變化時(shí),M MP -9表達(dá)明顯升高,而M MP -2不升高。提示兩者在降解基底膜引起神經(jīng)元損傷及局灶性缺血導(dǎo)致出血變化早期的潛在作用。本實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),局部腦缺血對(duì)血漿中的M MP 也有影響,MC AO 后2hM MP -9前體短暫升高,M MP -2卻始終無(wú)變化。因此認(rèn)為,M MP

10、 -9上調(diào)是局部產(chǎn)生的,不是TI MP 下調(diào)的結(jié)果。干擾M MP -9的活性有望成為一種治療手段。Wang 11等用扣除克隆法研究了SHR 在MC AO 后TI MP -1的表達(dá),發(fā)現(xiàn)假手術(shù)組和非缺血側(cè)皮質(zhì)及缺血側(cè)皮質(zhì)早期TI MP -1mRNA 水平較低,永久性MC AO 后12h ,缺血皮質(zhì)TI MP -1顯著升高,2d 時(shí)到達(dá)高峰。MC AO 后再灌注時(shí)TI MP -1mRNA 增高與永久性MC AO 后相似,再灌注后12h 可見(jiàn)TI MP -1mRNA 顯著表達(dá)并維持至2d 。TI MP -1mRNA 表達(dá)與M MP -9表達(dá)平行,提示TI MP -1可能抑制或削弱M MP -9的作用

11、。此外,R omanic 12等在SHR MC AO 前1h ,靜脈內(nèi)應(yīng)用M MP -9的單克隆抗體,明顯縮小了梗死灶。局灶性腦缺血后,缺血部位M MP -2和M MP -9表達(dá)的時(shí)間和分布明顯不同,M MP -9表達(dá)很早,且在許多內(nèi)皮細(xì)胞和浸潤(rùn)中性白細(xì)胞表達(dá),24h 后所有中性白細(xì)胞表達(dá)M MP -9,可能大多數(shù)表達(dá)M MP -9的中性白細(xì)胞與它們?cè)谧渲泻竽硞€(gè)時(shí)間點(diǎn)的移行有關(guān)13。M MP -9和M MP -2晚期表達(dá)主要見(jiàn)于巨噬細(xì)胞,可能有助于其侵入缺血病灶,也促進(jìn)局灶性卒中后創(chuàng)傷愈合/吸收晚期細(xì)胞碎片的清除7。抑制M MP-9的保護(hù)作用可能是阻止了內(nèi)皮細(xì)胞分泌的M MP-9的早期作用所致

12、。然而,中性粒細(xì)胞表達(dá)M MP-9也可能促進(jìn)了其侵入,加重了缺血性腦損傷。研究表明8,再灌注確實(shí)影響了M MPs和TI MPs,而M MPs和TI MPs則以復(fù)雜的方式促進(jìn)再灌注損傷。正常時(shí),M MP-2可被MT-M MP激活,TI MP-2附著在MT-M MP上,需要M MP-2的激活。由于激活反應(yīng)在膜表面進(jìn)行,蛋白水解在空間上受到限制。M MP-2可被組成性表達(dá),這使它可參與早期組織損傷;M MP-9是一種促炎蛋白酶,神經(jīng)炎癥反應(yīng)時(shí)可因細(xì)胞因子和即早因子的刺激而釋放,可對(duì)多種促炎刺激發(fā)生反應(yīng)。3結(jié)束語(yǔ)目前對(duì)M MP和TI MP與腦血管病關(guān)系的研究尚少,且觀點(diǎn)不一。但對(duì)M MP-2和M MP

13、-9可降解EC M、改變血管通透性、參與血管源性腦水腫和白細(xì)胞浸潤(rùn)已有共識(shí)。TI MP可以對(duì)抗M MP-2、M MP-9,減輕因腦缺血/再灌注所致的神經(jīng)損傷,促進(jìn)神經(jīng)功能改善。所以,增加TI MP或者減少M(fèi) MP的含量、功能和活性,有望成為治療腦缺血疾病的新途徑。參考文獻(xiàn)1Newman K M,Jean2Claude J,Li H,et al.Cellular localiza2 tion of matrix metalloproteinases in the abdominal aortic aneurysm wallJ.J Vasc Surg,1994,20:814820.2K enagy

14、 RD,Vergel S,Mattss on E,et al.The role of plas2 minogen,plasminogen activators,and matrix metalloproteimases in pri2 mate arterial sm ooth muscle cell migrationJ.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1996,16(11:13731382.3G reen J,Wang M,Liu YE,et al.M olecular cloning and characterization of human tissue i

15、nhibitor of metalloproteinase4J.J Biol Chem,1996,271(48:3037530380.4Apte SS,Olsen BR,Murphy G.The gene structure of tissue inhibitor of metalloproteinases(TI MP-3and its inhibitory activities define the distinct TI MP gene familyJ.J Biol Chem,1999,274(24:1231312319.5Madea A,S obel RA.Matrix metallop

16、roteinases in the normal human centrai nerv ous system,microglial nodules,and multiple scle2 rosis lesionsJ.J Neuropathol Exp Neurol,1996,55(3:300309.6R osenberg G A,Okada Y,Fitridge R,et al.Microvascular basal lamina antracerebral ham orrhage in the ratJ.Neurology, 1997,48(40:921926.7R omanic AM,Wh

17、ite RF,Arleth A J,et al.Matrix metallo2 proteinases expression increases after cerebral focal ischemia in rats. Inhibition of matrix metalloproteinase-9reduces in farct sizeJ. S troke,1998,29(8:10201030.8R osenberg G A,Navratil m,Barone F,et al.Proteolytic cas2 cade enzymes increase in focal cerebra

18、l ischemia in ratJ.J Cereb Blood Flow Metab,1996,16(3:360366.9Clark AW,K rekoski C A,Bou SS,et al.Increased gelati2 nase A(M MP-2and gelatinase B(M MP-9activities in human brain after focal ischemiaJ.Neurosci Lett,1997,238(1-2:53 56.10Heo J H,Lucero J,Abumiya T,et al.Matrix metallopro2 teinases incr

19、ease very early during experimental focal cerebral is2 chemiaJ.J Cereb Blood Flow Metab,1999,19(6:624633.11Wang X,Barone FK,White RF,et al.Subtractive cloning identifies tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1(TI MP-1 increased gene expression following focal strokeJ.S troke,1998,29: 510520.1

20、2R omanic AM,Madri JA,Extracellular matrix2degrading proteinases in the nerv ous systemJ.Brain Pathol,1999,4:145 146.13Bruno G,T odor R,Lewis I,et al.Vascular extrix rem odel2 ing in cerebral aneurysmsJ.J Neurosurgery,1999,90:431440.(編輯:謝忠艷(收稿日期:2002-03-15彩色多普勒超聲診斷膿性心包積液并發(fā)感染性心內(nèi)膜炎1例曲和平(黑龍江省醫(yī)院,黑龍江哈爾濱150036膿性心包積液發(fā)生率不多見(jiàn),這方面文獻(xiàn)報(bào)道極少見(jiàn)。本文報(bào)告1例由彩色多普勒超聲心動(dòng)圖診斷膿性心包積液并發(fā)感染性心內(nèi)膜炎。1病例介紹男患,17歲。該患2周前出現(xiàn)心前區(qū)不適、咳嗽、發(fā)熱(體溫不詳,曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為結(jié)核性心包炎,并做心包穿刺,未能抽出液體,近3d上述癥狀加重,并出現(xiàn)呼吸困難,下肢浮腫。查體:T39.2,P100次/min,R24次/min,17.3/8. 00kPa(130/60mmhg,皮膚無(wú)黃染,頸靜脈輕度怒張,心濁音界向兩側(cè)擴(kuò)大,心前區(qū)可聞及心包摩擦音,心率100次/min,節(jié)律規(guī)整,肝在右鎖骨中線肋緣下觸到3cm,雙下肢浮腫。既往