驗證文件匯總

1、FDA 清洗驗證檢查指南I 引言自FDA 各種文件（包括化學(xué)原料藥檢查指南、生物技術(shù)檢查指南）首次提出這個問題之后，清洗過程的驗證已經(jīng)引發(fā)了很多討論。FDA 的文件明確指出要求對清洗過程進(jìn)行驗證。本指南討論了各種可接受（或不可接受）的驗證方法，從而使FDA 的檢查具有一致性。但必須清楚地認(rèn)識到：與其他工藝驗證一樣，清洗驗證方法也不止一種。所有過程驗證的檢查標(biāo)準(zhǔn)是：檢查其科學(xué)數(shù)據(jù)能否證明系統(tǒng)穩(wěn)定一致地達(dá)到預(yù)期目的，系統(tǒng)結(jié)果穩(wěn)定地符合預(yù)先制定的標(biāo)準(zhǔn)。本指南僅適用于設(shè)備化學(xué)殘留物的清洗驗證。II 背景對于FDA 而言，使用設(shè)備前進(jìn)行清洗不是什么新要求。1963 年GMP 法（133.4）規(guī)定“設(shè)備應(yīng)

2、處于清潔、有序的狀態(tài)”。1978 年的cGMP 中規(guī)定了設(shè)備清洗的章節(jié)（211.67）。要求清洗設(shè)備的主要目的還是防止污染或混料。由于設(shè)備清洗維護(hù)不當(dāng)或防塵管理不當(dāng)，F(xiàn)DA 檢查官曾十分注意檢查衛(wèi)生狀況。過去FDA 總是更注意檢查青霉素類與非青霉素類藥物之間的交叉污染、藥品與甾類物質(zhì)或激素之間的交叉污染問題。在過去二十年間，因?qū)嶋H或潛在的青霉素交叉污染問題已從市場上撤回了大量的藥品。另一個事件使FDA 對交叉污染問題日益重視，即1988 年從市場上撤回了消膽胺成品制劑，原因是規(guī)程不當(dāng)。生產(chǎn)該制劑的原料藥受到了農(nóng)業(yè)殺蟲劑生產(chǎn)中少量中間體和降解物質(zhì)的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回

3、收溶媒受到了污染，原因是對溶媒桶的重復(fù)使用缺少監(jiān)控。貯存殺蟲劑產(chǎn)生的回收溶媒桶又重復(fù)地用于貯存該藥品生產(chǎn)中的回收溶媒。而工廠沒有對這些溶媒桶進(jìn)行有效的監(jiān)控，沒有對其中的溶媒進(jìn)行有效的檢驗，也沒有對桶的清洗規(guī)程進(jìn)行驗證。被殺蟲劑污染的部份化學(xué)原料藥運到了另一地點的第二家工廠生產(chǎn)制劑，使該工廠的流化床干燥器中物料袋受到了殺蟲劑的污染，料造成各批產(chǎn)品受到污染，而該工廠根本就沒有生產(chǎn)殺蟲劑。1992 年，F(xiàn)DA 對一家海外原料藥生產(chǎn)廠發(fā)出了進(jìn)口警告，該工廠使用同一設(shè)備生產(chǎn)強(qiáng)力甾類物質(zhì)和非甾類物質(zhì)。該工廠是多品種原料藥生產(chǎn)廠。FDA 認(rèn)為交叉污染的可能性很大，對公眾的健康造成了嚴(yán)重威脅。該工廠僅在FDA

4、 檢查時開始清洗驗證工作，F(xiàn)DA 在檢查時認(rèn)為該清洗驗證不當(dāng)。理由之一是：工廠僅尋找沒有前一種物質(zhì)存在的證據(jù)。但是用TLC 法檢驗洗滌水之后，找到了設(shè)備中還殘留了前一產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的副反應(yīng)物質(zhì)和降解物質(zhì)的證據(jù)。III 清洗驗證的要求通則FDA 要求：建立書面標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP），其中必須詳細(xì)規(guī)定設(shè)備各部件的清洗過程。若同一產(chǎn)品、不同批號的清洗使用一種方法，而更換品種時使用另一種清洗方法，應(yīng)在書面規(guī)程中說明清洗方法的不同之處。同樣，若水溶性殘留物質(zhì)與非水溶性殘留物質(zhì)的清洗方法不同，則書面規(guī)程中也應(yīng)對兩種方法進(jìn)行說明，必須明確規(guī)定在什么情況下執(zhí)行哪一種清洗方法?；瘜W(xué)原料藥生產(chǎn)中產(chǎn)生柏油狀或粘膠狀

5、殘留物質(zhì)的某些生產(chǎn)工序，可考慮使用專用設(shè)備。流化床干燥器物料袋也是一種難以清洗的設(shè)備，通常也只用于一種產(chǎn)品的生產(chǎn)。清洗過程本身產(chǎn)生的所有殘留物質(zhì)（洗滌劑、溶媒、等）也必須從設(shè)備中除去。FDA 要求：必須建立書面的清洗方法驗證通則。FDA 要求：清洗方法驗證通則應(yīng)規(guī)定執(zhí)行驗證的負(fù)責(zé)人、批準(zhǔn)驗證工作的負(fù)責(zé)人、驗證標(biāo)準(zhǔn)（合格標(biāo)準(zhǔn)）、再驗證的時間。FDA 要求：對各生產(chǎn)系統(tǒng)或各設(shè)備部件進(jìn)行清洗驗證之前，應(yīng)制定專一特定的書面驗證計劃，其中應(yīng)規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法（包括分析方法的靈敏度）。FDA要求：按上述驗證計劃進(jìn)行驗證工作，記錄驗證結(jié)果。FDA 要求：做出最終的驗證報告，報告應(yīng)由有關(guān)管理人員批準(zhǔn)，并說

6、明該清洗方法是否有效。報告中的數(shù)據(jù)應(yīng)支持結(jié)論，即：“殘留物質(zhì)已經(jīng)減少到了可接受的限度”。IV 清洗驗證的評價（檢查）首先，應(yīng)重點關(guān)注驗證過程的目的。我們曾遇到過有些公司就沒有建立驗證的目的。很多工廠在驗證時取了大量的樣品，做了大量的檢驗，卻沒有對清洗各步操作的效果做出真正的評價。評價清洗方法時，應(yīng)注意幾個問題：如，設(shè)備部件或設(shè)備系統(tǒng)到什么程度才算清潔？是否必須要用手擦洗？用手擦洗而不用溶媒清洗會得到什么效果？人工清洗時，批與批之間、不同之間有多大差異？評價和檢查清洗方法時，這些問題都十分重要，因為檢查官必須確定該清洗方法的效果（有效性）。而且這些問題也有助于省去多余的步驟而有效地工作，從而為公

7、司節(jié)約資源。檢查每個設(shè)備部件有幾種清洗方法。理想地說，一個設(shè)備部件或一個系統(tǒng)只有一種清洗方法，但這還取決于生產(chǎn)的品種，以及同一品種不同批號之間、或不同品種之間是否需要清洗。若該清洗方法只用于同一品種不同批號（或同一種中間體的不同批號），則只需要達(dá)到“目視清潔”的標(biāo)準(zhǔn)即可，這種批與批之間的清洗不需要驗證。1 設(shè)備的型式檢查設(shè)備的型式，尤其是使用半自動或全自動現(xiàn)場清洗（CIP，Clean-in-place）系統(tǒng)的大型生產(chǎn)系統(tǒng)，需要重點檢查。如，應(yīng)該使用沒有球閥的衛(wèi)生型管道系統(tǒng)。若使用了非衛(wèi)生型的球閥（這在原料藥生產(chǎn)中很普遍），清洗就會十分困難。若在現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)使用了上述類型的設(shè)備系統(tǒng)，清洗操作人

8、員必須對這種問題有所認(rèn)識，必須經(jīng)過特殊培訓(xùn)，從而能夠正確清洗系統(tǒng)和閥門。要檢查操作工人對設(shè)備系統(tǒng)的了解程度、培訓(xùn)水平和現(xiàn)場清洗操作的經(jīng)驗。還要檢查書面的、驗證后的清洗方法，從而確定設(shè)備系統(tǒng)的清洗得到了正確的驗證。對于大型系統(tǒng)，如，使用長輸送管道的設(shè)備，要檢查流程圖和管線圖，從而確定需要清洗的閥門以及是否有書面的清洗規(guī)程。需要清洗的管道和閥門應(yīng)做出標(biāo)記，易于操作人員識別。閥門標(biāo)識不當(dāng)（無論是圖紙還是實物）均會導(dǎo)致清洗不正確。必須檢查清洗記錄是否記錄了關(guān)鍵因素。檢查生產(chǎn)工序結(jié)束至清洗開始的時間長短，這對于外用劑、懸浮劑和原料藥的生產(chǎn)尤為重要。因為殘留物質(zhì)干燥后，會直接影響清洗的效果。無論是否使用現(xiàn)

9、場在線清洗裝置，都應(yīng)考慮檢查設(shè)備清洗中的微生物菌情況。這需要很多預(yù)防措施，而不是在染菌之后再除菌。應(yīng)有證據(jù)證明：設(shè)備的日常清洗和貯存不會繁殖微生物菌。如，設(shè)備貯存之前應(yīng)進(jìn)行干燥，清洗后的積水絕不能遺留在設(shè)備中。清洗之后，會對設(shè)備進(jìn)行消毒（雖然設(shè)備可能是用于無菌生產(chǎn)或非無菌生產(chǎn)，但產(chǎn)品會產(chǎn)生微生物菌）。雖然本指南不針對消毒過程，但仍應(yīng)注意檢查清洗過程和貯備過程對微生物菌的控制程度，從而保證在后續(xù)的消毒過程中能夠達(dá)到無菌規(guī)定要求。從無菌生產(chǎn)中熱原控制要求方面而言，這一點也十分重要。因為設(shè)備消毒無法使大量熱原滅活或除去大量熱原。2 書面清洗規(guī)程規(guī)程和記錄要檢查驗證后的清洗方法是否專一、詳細(xì)，檢查需要

10、記錄的項目。我們曾見過許多SOP 通則，涉及了許多批生產(chǎn)記錄，其中要求對每一步操作做出專門的記錄。系統(tǒng)的復(fù)雜程度不同，清洗方法以及操作人員培訓(xùn)程度和能力也不同，各種清洗工作或規(guī)程記錄的數(shù)量也會有不同。需要進(jìn)行更為復(fù)雜的清洗記錄時，必須對關(guān)鍵的清洗工序做出記錄（如，某些原粉合成工序），應(yīng)有專門的設(shè)備記錄，包括清洗人員姓名、清洗時間。相對簡單的清洗工作僅記錄“全部清洗工作已經(jīng)執(zhí)行”就足夠了。其他因素，如清洗歷史、清洗后測出的殘留物水平、檢驗結(jié)果的可變性等有時也要記錄。如，清洗之后，殘留物含量具可變性，而又認(rèn)定該清洗方法是可接受的，則必須證明清洗過程和工人操作的有效性。必須對清洗方法做出正確的評價，

11、尤其是認(rèn)為工人操作有問題時，就更要求做出更為詳細(xì)的記錄，進(jìn)行更多的培訓(xùn)。3 分析方法應(yīng)檢查殘留物或污染物分析方法的專一性和靈敏度。借助于先進(jìn)的分析技術(shù)，清洗和生產(chǎn)過程中極少的殘留物或污染物也能夠被檢查出來。檢驗不出污染物或殘留物濃度，并不能說明清洗之后不存在殘留物污染物，而只說明樣品中沒有分析方法靈敏度之內(nèi)或檢驗限量之內(nèi)的污染物。工廠應(yīng)對分析方法進(jìn)行挑戰(zhàn)性實驗，即：證明取樣方法能夠從設(shè)備表面取到污染物，其收率是多少，如50%, 90%等。根據(jù)取樣結(jié)果再做出結(jié)論。取樣技術(shù)不當(dāng)也會得出相反的結(jié)論（見下述）。4 取樣可接受方法有的兩種。最好是直接從設(shè)備表面取樣。另一種方法是取漂洗水樣。a. 表面直接

12、取樣法檢查取樣的類型，以及對檢驗數(shù)據(jù)的影響。取樣器具可能會干擾檢驗結(jié)果。如，已發(fā)現(xiàn)取樣拭上的粘膠會干擾樣品的分析。在驗證初期，必須保證使用適當(dāng)?shù)娜咏橘|(zhì)和溶媒（用于從取樣介質(zhì)中提取樣品），并且方便使用。直接取樣法的優(yōu)點在于：能夠?qū)ψ铍y清洗、能夠到達(dá)的表面清洗程度進(jìn)行評價，從而確定選定的單位面積上殘留物/污染物含量。此外，還能夠取到“干燥”后或不溶性殘留物樣品。b. 漂洗液樣品具有兩點優(yōu)勢：能夠?qū)^大表面積進(jìn)行取樣；能夠?qū)Φ竭_(dá)不到的系統(tǒng)或日常工作無法拆卸的部位取樣并做出評價。其缺陷是：殘留物或污染物可能是不溶性或吸藏在設(shè)備中。此時，可使用“臟點”類推法進(jìn)行評價，干燥的殘留物檢驗，更不能檢測漂洗水

13、樣，而是檢查“臟點”，從而確定清洗是否干凈。通過檢驗漂洗水樣來驗證清洗方法時，應(yīng)檢查是否直接檢驗了漂洗水樣中的殘留物或污染物。若僅檢測漂洗水樣的水質(zhì)情況，而不測定可能存在的污染物含量，這種做法是不能接受的。 c. 日常生產(chǎn)的中間控制進(jìn)行監(jiān)測：分析方法得到驗證之后，日常檢驗可使用間接檢驗法，如電導(dǎo)率項目測定。由于原料藥生產(chǎn)使用了反應(yīng)罐和離心機(jī)，大型設(shè)備之間用管道連接，因此只能取漂洗水樣。這種情況下，日常檢驗更需采用間接檢驗法。但必須證明間接檢驗法與設(shè)備狀況的相關(guān)性。應(yīng)驗證并有書面證據(jù)證明：用間接法檢驗未清洗設(shè)備時，檢驗結(jié)果能夠證明設(shè)備不能使用以及未清洗。即：該檢驗結(jié)果能夠得出不能夠接受當(dāng)前設(shè)備狀

14、況的結(jié)論。V 殘留物/污染物限量的建立對于清洗方法是否得到了驗證，F(xiàn)DA 不打算建立統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)，這也沒有意義。因為原料藥、制劑生產(chǎn)的品種范圍太多。工廠應(yīng)根據(jù)自身對該藥品的理解確定合理的殘留限量，該限量應(yīng)是實際可測的。工廠還應(yīng)證明分析方法的靈敏度，這一點十分重要。工業(yè)界已提出分析檢測的限量標(biāo)準(zhǔn)，如：10ppm；生物活性檢測限量標(biāo)準(zhǔn)，如正常治療劑量的1/1000；或感官限量標(biāo)準(zhǔn)，如“無視在殘留物”，等等。要檢查建立殘留限量標(biāo)準(zhǔn)的方式。在這方面，原料藥與制劑不同。制劑生產(chǎn)是已知殘留物的化學(xué)名稱（如來自于活性成份、非活性成份、洗滌劑等），而原料藥可能會無法得知，會有部份反應(yīng)物和其他副產(chǎn)物。僅注意重

15、要反應(yīng)物的殘留限量是不夠的，因為其他化學(xué)變量可能更難以除去。此時，除化學(xué)分析之外，可能還需要TLC法。原料藥生產(chǎn)中，尤其是強(qiáng)力化學(xué)藥物，如甾類物質(zhì)，若不使用專用設(shè)備，就必須考慮副產(chǎn)物殘留量的問題。檢查的目的是保證所有限量的規(guī)定有科學(xué)的依據(jù)。VI 其他問題a. 無效對照劑評價和驗證清洗方法時，有些工廠在相同設(shè)備、相同操作參數(shù)下生產(chǎn)無效對照劑進(jìn)行驗證。然后檢驗分析該批無效對照劑，測定是否受到了上批藥品殘留物的污染。但是，我們已經(jīng)記錄了使用無效對照劑驗證的幾個問題。首先是無法肯定藥品殘留物是否均勻分布于生產(chǎn)系統(tǒng)內(nèi)。若出料閥或混料機(jī)斜槽受到了污染，分布于無效對照劑中的藥品殘留物也不均勻，出料起始階段對

16、照劑中藥品殘留量分布通常最多。此外，若污染物或殘留物粒度較大，在對照劑中分布也不可能均勻。有些工廠假定殘留物均勻地?fù)p耗于設(shè)備表面，這是無效的結(jié)論。而且任何強(qiáng)有力的分析手段都會因污染物的稀釋而受到削弱。由于這些問題的存在，無效對照劑驗證法應(yīng)與漂洗水樣檢驗或直接取樣檢驗結(jié)合使用。b. 洗滌劑若使用洗滌劑或肥皂清洗，應(yīng)考慮檢驗殘留物質(zhì)時可能會遇到的困難。常見問題是洗滌劑的組成問題。許多洗滌劑供應(yīng)商不會提供詳細(xì)的配方，使用戶無法評價其殘留物。與藥品殘留物一樣，工廠應(yīng)評價使用洗滌劑清洗的有效性、以及除去洗滌劑殘留物的有效性， 這十分重要。但是，與藥品殘留物要求不同的是：清洗之后，不得有任何濃度的洗滌劑殘

17、留物存在（或?qū)τ诟哽`敏度的分析方法而言，其殘留物濃度必須極低）。洗滌劑不是生產(chǎn)工序中的物質(zhì)，而僅僅是用于幫助清洗而加入的物質(zhì)。因此，洗滌劑應(yīng)易于清除。否則，就應(yīng)選擇另一種類型的洗滌劑。c. 檢驗直至清潔有些工廠的做法是：自清洗開始就一直不斷地檢驗和評價多次檢驗結(jié)果，直到潔凈為止。他們對設(shè)備和系統(tǒng)取樣、檢驗，再取樣、再檢驗，直至得到一個“可接受”的殘留量水平。對于采用經(jīng)過驗證的清洗方法對設(shè)備或系統(tǒng)進(jìn)行清洗時，不應(yīng)采取這種重復(fù)取樣的做法。這種做法只有在極少數(shù)情況下可以接受。不斷地檢驗和取樣只能說明一個問題：即，所采用的清洗方法沒有得到驗證。因為不斷復(fù)試實際上反映并記錄了這樣一個事實：即，進(jìn)行無效清

18、洗之后，仍有超量的殘留物/污染物存在。Q7A 12 驗證12.1 驗證方針12.10 公司的總體驗證原則、目的和方法，包括生產(chǎn)工藝、清潔程序、分析方法、中間控制測試程序以及計算機(jī)系統(tǒng)的驗證和負(fù)責(zé)設(shè)計、審核、批準(zhǔn)和為各個驗證階段提供證明文件的人員都應(yīng)當(dāng)明文規(guī)定。12.11 關(guān)鍵的工藝參數(shù)/屬性通常應(yīng)當(dāng)在開發(fā)階段或從以往的數(shù)據(jù)中加以確定，并應(yīng)當(dāng)規(guī)定工藝可重復(fù)性操作所必需的范圍。包括： 定義原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵產(chǎn)品屬性； 確認(rèn)可能對原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性有影響的工藝參數(shù)； 確定在日常生產(chǎn)和工藝控制中會用到的每個關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍。12.12 驗證還應(yīng)當(dāng)涉及到那些對原料藥質(zhì)量和純度至關(guān)重要的操作。12.2 驗

19、證文件12.20 應(yīng)當(dāng)有書面的驗證方案，闡明如何進(jìn)行某個工藝的驗證。驗證方案應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量部門和其他指定的部門審核并批準(zhǔn)。12.21 驗證方案應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定驗證的關(guān)鍵工序和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，所要進(jìn)行的驗證類型(回顧性、前瞻性、同步驗證和工序運轉(zhuǎn)的次數(shù)。12.22 應(yīng)當(dāng)擬定一份能交叉引用驗證方案的驗證報告，概括得到的結(jié)果，說明發(fā)現(xiàn)的任何偏差，并做出必要的結(jié)論，包括為整改而必須做的變更。12.23 任何對驗證方案的偏離都應(yīng)當(dāng)歸檔備案，并作適當(dāng)說明。12.3 確認(rèn)12.30 在開始工藝驗證活動前，應(yīng)當(dāng)完成適當(dāng)?shù)年P(guān)鍵設(shè)備和輔助系統(tǒng)的確認(rèn)。確認(rèn)一般是通過單獨或聯(lián)合進(jìn)行以下活動來實行的： 設(shè)計確認(rèn)(DQ：是對提議的設(shè)施

20、、設(shè)備或系統(tǒng)適用于預(yù)期的目的的一種成文的確認(rèn)。 安裝確認(rèn)(IQ：對安裝好的和調(diào)整過的設(shè)備或系統(tǒng)符合已批準(zhǔn)的設(shè)計、制造商建的議和/或用戶的要求的成文的確認(rèn)。 操作確認(rèn)(OQ：對安裝好的和調(diào)整過的設(shè)備或系統(tǒng)能在整個預(yù)期的操作范圍內(nèi)按要求運行的成文的確認(rèn)。 性能確認(rèn)(PQ：是對設(shè)備及其輔助系統(tǒng)在相互連接后，能根據(jù)已獲準(zhǔn)的工藝方法和質(zhì)量規(guī)格有效地、重現(xiàn)地進(jìn)行運轉(zhuǎn)的成文的確認(rèn)。12.4 工藝驗證的方法12.40 工藝驗證(PV是證明在預(yù)定的工藝參數(shù)范圍內(nèi)運行的工藝能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的中間體或原料藥的證明文件。12.41 驗證方法有三種，前瞻性驗證是首選的方法，但在其它方法可采

21、用的情況下也有例外。這些方法及其適用性見下文。 2512.42 12.12中所述的所有原料藥生產(chǎn)工藝一般來說都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行前瞻性驗證。對原料藥工藝所作的前瞻性驗證的結(jié)果，必須在用該原料藥制成的制劑產(chǎn)品銷售前完成。12.43 有時由于原料藥生產(chǎn)批號有限，原料藥批號不是經(jīng)常生產(chǎn)，或原料藥是用驗證過的，但已變更的工藝生產(chǎn)的，無法從連續(xù)生產(chǎn)中得到數(shù)據(jù)，可以開展同步驗證。同步驗證完成之前，這些批號可以放行并用于最終藥品中供商業(yè)分發(fā)，只要對原料藥批號進(jìn)行了充分的監(jiān)控和測試。12.44 某些工藝已確立了很久，而且原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝的變化對原料藥的質(zhì)量沒有明顯的影響，此時就可例外地進(jìn)行回顧性驗證。這

22、一驗證方法適用于下列情況：(1 關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；(2 已確立了合適的中間控制和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；(3 從來沒有因為除了操作人員失誤或設(shè)備故障這些與設(shè)備適應(yīng)性無關(guān)的因素之外的原因而造成值得注意的工藝/產(chǎn)品的不合格；(4 現(xiàn)有原料藥的雜質(zhì)慨情況已確定。12.45 回顧性驗證選用得批號應(yīng)當(dāng)是審核時段中的所有批號，包括任何不合格的批號，而且應(yīng)當(dāng)有足夠的批數(shù)來證明工藝的穩(wěn)定。可能要測試留樣來回顧性地驗證該工藝獲取數(shù)據(jù)。12.5 工藝驗證的程序12.50 驗證時生產(chǎn)工藝的運行次數(shù)，應(yīng)當(dāng)由工藝的復(fù)雜性或要考慮的工藝變更的大小來決定。作為一個指南，前瞻性驗證和同步驗證應(yīng)當(dāng)采用三個連續(xù)的、成功的批號

23、，但可能在某些情況下需要更多的批號來保證工藝的一致性(例如，復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或原料藥工藝耗時很長?；仡櫺则炞C一般應(yīng)當(dāng)審查從10 到30個連續(xù)批號得到的數(shù)據(jù)來評估工藝的一致性，但是，如果有理由，審查的批數(shù)可以少些。12.51 在工藝驗證研究時應(yīng)當(dāng)控制并監(jiān)測關(guān)鍵的工藝參數(shù)。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)，例如為了將能量消耗或所用設(shè)備減到最低而控制的變量，無需包括在工藝驗證中。12.52 工藝驗證應(yīng)當(dāng)確認(rèn)每一個原料藥的雜質(zhì)慨況都在規(guī)定的限度內(nèi)。雜質(zhì)慨況應(yīng)當(dāng)與以往的數(shù)據(jù)相似或更好，如果可能，應(yīng)當(dāng)與工藝開發(fā)階段確定的雜質(zhì)慨況，或用于關(guān)鍵的臨床和毒理研究的批號的數(shù)據(jù)相似或更好。12.6 已驗證系統(tǒng)的定期審核：12

24、.60 應(yīng)當(dāng)對系統(tǒng)和工藝進(jìn)行周期性的評價，以確認(rèn)它們?nèi)匀荒苡行У剡\作。如果系統(tǒng)或工藝并沒有大的變動，而質(zhì)量回顧證實系統(tǒng)和工藝在穩(wěn)定地生產(chǎn)著符合其質(zhì)量規(guī)格的物料，通常就不必驗證了。12.7 清洗驗證12.70 通常應(yīng)當(dāng)驗證清洗程序。一般來說，清洗驗證應(yīng)當(dāng)針對那些如果受到污染或偶然帶入異物就會對原料藥的質(zhì)量帶來極大危險的情況或工序。例如，在生產(chǎn)的前期階段，可能就無需驗證設(shè)備的清洗程序，那里的殘留物會被后面的純化步驟除去。12.71 清洗程序的驗證應(yīng)當(dāng)反映實際的設(shè)備使用情況。如果多個原料藥或中間體都在同一設(shè)備內(nèi)生產(chǎn)，而該設(shè)備用同一個程序清洗，那么就要選擇代表性的中間體或原料藥來作清洗驗證。應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶

25、解性，清洗難度，以及依據(jù)效力、毒性和穩(wěn)定性計算出來的殘留物的限量來作選擇。 12.72 清洗驗證方案應(yīng)當(dāng)描述要清洗的設(shè)備、程序、物料、可接受的清潔程度、要監(jiān)測和控制的參數(shù)、以及分析方法。方案還應(yīng)當(dāng)指出要得到的樣品的種類，和如何取樣及標(biāo)記。12.73 取樣應(yīng)擋包括擦拭法、沖洗法或可供選擇的方法 (如直接萃取，如果合適的話，同時檢測不溶性和可溶性的殘留物。所用的取樣方法應(yīng)當(dāng)能定量地測量出清洗之后留在設(shè)備表面的殘留物質(zhì)。當(dāng)與產(chǎn)品接觸的表面，由于設(shè)備的設(shè)計和/或工藝限制(如，軟管的內(nèi)表面，運輸管道，反應(yīng)釜的開口很小或裝卸有毒物質(zhì)，以及一些小的復(fù)雜的設(shè)備，如微粉粉碎機(jī)，流化床式微粉機(jī)，很難觸及時，擦拭取

26、樣就無法實行。12.74 應(yīng)當(dāng)采用驗證過的、具有檢測殘留物或污染物的靈敏度的分析方法。每一個分析方法的檢測限必須足夠靈敏，來檢測到殘留物或污染物的規(guī)定的可接受水平。應(yīng)當(dāng)規(guī)定方法的可達(dá)到的回收率。殘留物的限度應(yīng)當(dāng)切實可行的，可檢驗的，并由最有害的殘留物來確定?？梢愿鶕?jù)原料藥或其最有害的組分的已知最小藥理、毒理或生理活性濃度來制定限度。12.75 對于需要降低原料藥中的的總微生物數(shù)或內(nèi)毒素的工藝，或擔(dān)心此類污染的其它工藝 (如，用于生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的非無菌原料藥，設(shè)備清洗/消毒的研究應(yīng)當(dāng)對付微生物和內(nèi)毒素污染。 12.76 驗證后，清洗程序應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)臅r間間隔進(jìn)行監(jiān)測，以確保這些程序用在日常生產(chǎn)中是有

27、效的。設(shè)備的清潔程度可以根據(jù)可行性通過測試或目測來監(jiān)測。目檢能檢測到用取樣和/或分析方法測不到的集中在小面積上的嚴(yán)重的污染。12.8 分析方法的驗證12.80 分析方法應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗證，除非采用的方法列在相關(guān)的藥典或其它公認(rèn)的參照標(biāo)準(zhǔn)中。然而，所有測試方法的適應(yīng)性應(yīng)當(dāng)在實際使用條件下加以證實，并歸檔備查。12.81 方法驗證應(yīng)當(dāng)包括ICH分析方法驗證指南中的特征的考慮。方法驗證進(jìn)行的程度應(yīng)當(dāng)反映分析的目的和原料藥生產(chǎn)工藝的步驟。12.82 在開始分析方法驗證前，應(yīng)當(dāng)考慮對分析設(shè)備的適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)。12.83 已驗證過的分析方法的任何修改都應(yīng)當(dāng)保存完整的記錄。這類記錄應(yīng)當(dāng)包括修改的理由和合適的數(shù)據(jù)，以證

28、實該修改所產(chǎn)生的結(jié)果和規(guī)定的方法同樣準(zhǔn)確、可靠。PIC/S 的驗證指南2. 導(dǎo)言PIC/S 和EU GMP指導(dǎo)原則的附錄15 中對確認(rèn)(Qualification和驗證(Validation的基本原則及應(yīng)用進(jìn)行了闡述。本文件包含了藥物生產(chǎn)過中與設(shè)備確認(rèn)和工藝驗證相關(guān)的如下這四個方面的建議： 驗證主計劃安裝和運行確認(rèn)非無菌工藝驗證清洗驗證本文件中的建議確定了上述這四個方面的基本原則。2.1 本文件的目的2.2 范圍2.3 確認(rèn)和驗證的目的確認(rèn)和驗證的目的在于建立和提供如下這些方面的書面證據(jù)：Qualification.2.4 術(shù)語2.5 何時進(jìn)行確認(rèn)和驗證production也不是一個新概念。盡

29、管術(shù)語會變化，甚至不同的用戶有不同的術(shù)語，但驗證的基本概念是不變的。2.6 變更控制2.7 確認(rèn)和驗證的職責(zé)3. 確認(rèn)和驗證之間的關(guān)系設(shè)計確認(rèn) - 安裝確認(rèn) - 運行確認(rèn) - 工藝驗證(性能確認(rèn) - 變更控制-設(shè)計確認(rèn)4. 驗證主計劃4.1. 基本原則成本：驗證研究是成本很高的，因為它們需要專業(yè)人員的時間和昂貴的技術(shù)。4.2 目的- 知道驗證項目所涉及到的時間，人員和資金；- 理解驗證的必要性。驗證方案(VMP也有助于驗證小組的所有成員：- 知道他們各自的任務(wù)和職責(zé)。驗證方案(VMP也有助于GMP 檢查人員：- 理解公司進(jìn)行驗證的方法和進(jìn)行所有驗證活動所建立的組織。4.3 定義4.4 范圍4.

30、5 格式和內(nèi)容導(dǎo)言- 驗證主計劃(VMP- 每個驗證項目的具體方案- 驗證工作- 報告和文件的準(zhǔn)備和控制- 驗證過程中每個階段的具體驗證方案和報告的批準(zhǔn)- 引用和評審的跟蹤系統(tǒng)- 驗證所需的培訓(xùn)。工廠/工藝/產(chǎn)品描述注：驗證的基本原則是對工藝，系統(tǒng)等進(jìn)行挑戰(zhàn)。對于所有還未到達(dá)“最壞情況”的情形都要進(jìn)行理由說明。為了對“最壞情況”進(jìn)行驗證，可以考慮對產(chǎn)品/工藝進(jìn)行分組。當(dāng)“最壞情況”不能被模擬時，則應(yīng)當(dāng)要確定所做分組的理由。特殊工藝考慮矩陣應(yīng)當(dāng)要提供一個概述，并包括如下內(nèi)容：驗證主計劃(VMP中所包含的所有項目，這些項目對驗證所需的程序進(jìn)行了描述“也就是IQ，OQ，和/或PQ”。它也應(yīng)當(dāng)要包括那

31、些用于確定工藝和系統(tǒng)的驗證狀態(tài)所用的分析技術(shù)的驗證。驗證方法，也就是前瞻性驗證，回顧性驗證和同步驗證。再驗證活動實際狀態(tài)和將來的安排。關(guān)鍵合格標(biāo)準(zhǔn)文件格式變更控制5. 安裝和運行確認(rèn)藥品生產(chǎn)過程中所用到設(shè)備的安裝確認(rèn)和運行確認(rèn)的建議5.1 原則運行確認(rèn)(a 設(shè)備的安裝應(yīng)當(dāng)要符合安裝設(shè)計(Installation Plan,需根據(jù)供應(yīng)商的要求或其它特定要求進(jìn)行正確地安裝。(b 草擬校驗，維護(hù)和清洗要求的程序，并對其進(jìn)行審閱，最終批準(zhǔn)作為正式的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP，成為公司SOP 系統(tǒng)的一部分。(c 確立正確的操作要求，并要進(jìn)行檢測確保設(shè)備在正常情況下和“最壞情況”下都能得到正確地運行。(d 對于

32、新的設(shè)備，應(yīng)當(dāng)要確立操作者培訓(xùn)要求，并形成文件。5.2 安裝確認(rèn) (IQ - 概述5.3 安裝確認(rèn) - 必備項設(shè)備的安裝一系列的設(shè)計階段的進(jìn)展而發(fā)展起來，并最終確定的。這個規(guī)劃通常會被寫成設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)，工廠功能標(biāo)準(zhǔn)和管路和設(shè)備圖。在設(shè)計階段，應(yīng)當(dāng)要有有效的變更管理程序。對原有的設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了任一更改，都應(yīng)進(jìn)行記錄，并要對設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)，工廠功能標(biāo)準(zhǔn)及管路和設(shè)備圖做相應(yīng)的更新。校準(zhǔn)要求(b 對運行確認(rèn)(OQ階段所用到的計量裝置進(jìn)行校準(zhǔn)。(c 對和已安裝的設(shè)備有關(guān)的計量裝置進(jìn)行校準(zhǔn)。(d設(shè)備在以后使用過程中所用到的計量裝置的校準(zhǔn)要求需要確定。供應(yīng)商的核查安裝確認(rèn) (IQ5.4 運行確認(rèn) (OQ - 概述5.

33、5 運行運行確認(rèn)(OQ - 必備項文件。準(zhǔn)許時應(yīng)當(dāng)要有安裝確認(rèn)和運行確認(rèn)的書面批準(zhǔn)件。5.6 再確認(rèn)5.7 已有(使用中設(shè)備的確認(rèn)6. 非無菌工藝驗證6.1 基本原則工藝驗證是確保工藝(在指定的設(shè)計參數(shù)范圍內(nèi)有能力持續(xù)地，可靠地生產(chǎn)出符合所需質(zhì)量的產(chǎn)品的一種方法，并提供書面證明性資料。這些建議中所概述的的要求和基本原則適用于非無菌劑型的生產(chǎn)和包裝。包括新工藝的初驗證，更新工藝的后續(xù)驗證和再驗證。6.2 基本要求6.3 回顧性驗證(a 工藝描述，(b 實驗描述，(c 所用設(shè)備/設(shè)施(包括測量/記錄設(shè)備的詳細(xì)描述，及其校驗狀態(tài)。(d 要監(jiān)控的變量，(e 取樣 - 何處，何時，如何和樣品數(shù)量，(f

34、需監(jiān)控的產(chǎn)品性能/屬性指標(biāo)，及其檢測方法，(g 接收標(biāo)準(zhǔn)，(h 時間安排，(i 人員職責(zé)，(j 記錄方法和評估結(jié)果的詳述，包括統(tǒng)計分析。(b 概述從過程控制和最終檢測中所獲得的檢測結(jié)果，需包括不合格的。當(dāng)原始數(shù)據(jù)沒有包括在其中時，應(yīng)該要有其參引號，并標(biāo)明其保管在何處。(c 對于所有方案之外所做的工作和偏差都應(yīng)當(dāng)記錄在案，并對其進(jìn)行解釋。(d 對結(jié)果進(jìn)行審核，并和期望值進(jìn)行比較。(e 在完成了整改工作或重做工作之后，驗證負(fù)責(zé)委員會/人應(yīng)當(dāng)要對驗證工作給出一個合格/不合格的正式結(jié)論。6.4 同步驗證6.5 回顧性驗證6.6 再驗證(a 當(dāng)發(fā)生了已知變更時進(jìn)行再驗證(包括將工藝轉(zhuǎn)讓給另一個公司，或從

35、一個生產(chǎn)地點移到另一個生產(chǎn)地點，(b 在一定的時間間隔進(jìn)行階段性再驗證。(a 配方，起始物質(zhì)生產(chǎn)商所用的方法所發(fā)生的變更。(b 根據(jù)已建立的程序進(jìn)行的設(shè)備校準(zhǔn)。(c 根據(jù)程序進(jìn)行的預(yù)防性維護(hù)。(d 最新的和所遵循的SOP。(e 仍然適用的清洗和衛(wèi)生程序。(f 設(shè)備和儀器的計劃外變更或維護(hù)。6.7 變更控制(a 原料的變更（物理性質(zhì)，比如密度，粘性，粒徑分布等，是會影響到工藝或產(chǎn)品的）， (b 起始原料生產(chǎn)者的變更，(c 包裝材料的變更（比如用塑料的換玻璃的），(d 工藝的變更（比如，攪拌次數(shù)，干燥溫度），(e 設(shè)備的變更（如增加了自動檢測系統(tǒng)）。類似設(shè)備的變更一般不需要進(jìn)行再驗證。(f 生產(chǎn)區(qū)

36、域和支持系統(tǒng)發(fā)生的變更（如區(qū)域的重新安排，新的水處理方法）。(g 工藝轉(zhuǎn)移到另一個地點(h 不期望的變更（如在自檢或工藝趨勢資料日常分析中所發(fā)現(xiàn)的）。7. 清洗驗證7.1 原則7.2 目的和范圍控制潛在的微生物污染。7.3 總則- 在何點開始對設(shè)備或系統(tǒng)進(jìn)行清洗？- 表面清洗(Visually Clean指的是什么？- 是否需要對設(shè)備進(jìn)行手工擦洗？- 用溶劑洗了之后，還要進(jìn)行手工擦洗，其目的在于什么？- 人工清洗程序在批與批之間和產(chǎn)品與產(chǎn)品之間是如何變化的？- 最適合的溶劑或清潔劑是什么？- 對于同一設(shè)備，生產(chǎn)了不同的產(chǎn)品是否需要不同的清洗程序？- 清洗過程需進(jìn)行幾次才可以確保設(shè)備的每個零件都

37、得到了充分的清洗？(a 設(shè)備，產(chǎn)品或工藝發(fā)生了更改(b 在一定時間間隔進(jìn)行的階段性再驗證。 驗證的目的， 進(jìn)行和批準(zhǔn)驗證研究的責(zé)任， 所用設(shè)備的描述， 生產(chǎn)結(jié)束和清洗程序開始之間的間隔， 每個產(chǎn)品、生產(chǎn)線、設(shè)備的清洗程序連續(xù)進(jìn)行的清洗循環(huán)的次數(shù)，常規(guī)監(jiān)測內(nèi)容 取樣程序，包括采用該取樣程序的理由， 明確確定取樣點， 回收率研究的研究資料，如果可行， 分析方法及方法的檢測限和定量限， 合格標(biāo)準(zhǔn)，包括設(shè)定限度的理由， 根據(jù)“包括法Bracketing”概念，該驗證所適用的其它產(chǎn)品，工藝和設(shè)備， 何時需要進(jìn)行再驗證。 所清洗的設(shè)備和區(qū)域， 進(jìn)行清洗的人員， 進(jìn)行清洗的時間， 清洗的SOP， 先前在該設(shè)備上生產(chǎn)的產(chǎn)品。7.5 人員7.6 設(shè)備7.7 微生物方面7.8 取樣A. 表面直接取樣法(i 應(yīng)當(dāng)要確定取樣工具和取樣介質(zhì)的適用性。取樣工具的選擇會影響到取樣的準(zhǔn)確性。確保取樣媒介和溶劑是適用的這一點是很重要的。B. 淋洗液取樣(i 淋洗液取樣可以對較大的表面進(jìn)行取樣。此外，也可以對不易到達(dá)的區(qū)域和設(shè)備中平時不拆卸下來的部分進(jìn)行評估。