藥品生產(chǎn)工藝參數(shù)驗(yàn)證的研究

1、中國藥房2010年第21卷第41期*副教授,碩士研究生導(dǎo)師。研究方向:藥品質(zhì)量管理與監(jiān)督。電話:025-*。E -mail :ly 606 我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP 對(duì)驗(yàn)證的定義是:“證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)?！彬?yàn)證是GMP 管理的理論基礎(chǔ),它貫穿于藥品開發(fā)研究、廠房設(shè)施建設(shè)、設(shè)備安裝、儀器測試、生產(chǎn)工藝以及上述過程和方法的變更等活動(dòng)中。所謂工藝驗(yàn)證(Process validation 是用于證實(shí)某一工藝過程能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品,并根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果制定、修訂工藝規(guī)程與檢驗(yàn)工藝的合理性。工藝過程中有

2、關(guān)參數(shù)的驗(yàn)證又是工藝驗(yàn)證的基礎(chǔ),提高工藝參數(shù)的驗(yàn)證水平,對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量的提高起著非常關(guān)鍵的作用。本文擬就藥品生產(chǎn)工藝參數(shù)驗(yàn)證的相關(guān)問題作一探討。1問題的導(dǎo)入1.1關(guān)于驗(yàn)證的本質(zhì)問題探討除了我國GMP 對(duì)驗(yàn)證的定義之外,世界衛(wèi)生組織(WHO 的1992年版GMP 對(duì)驗(yàn)證(Validation 作出如下定義:“驗(yàn)證是指能證實(shí)任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有關(guān)文件證明的行為?！泵绹鳩DA 公布的生產(chǎn)驗(yàn)證總原則指南中對(duì)驗(yàn)證的定義是:“一個(gè)有文件和記錄藥品生產(chǎn)工藝參數(shù)驗(yàn)證的研究梁毅*(中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院,南京市210009中圖分類號(hào)F 273;F 763文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼

3、C文章編號(hào)1001-0408(201041-3843-03摘要目的:促進(jìn)藥品生產(chǎn)工藝參數(shù)驗(yàn)證水平的提高。方法:對(duì)藥品生產(chǎn)工藝參數(shù)驗(yàn)證存在的誤區(qū)進(jìn)行分析,提出驗(yàn)證過程中參數(shù)限度的概念與技術(shù)處理手段,探討工藝參數(shù)驗(yàn)證的具體操作方法。結(jié)果與結(jié)論:工藝參數(shù)驗(yàn)證主要包括工藝參數(shù)確定的合理性、驗(yàn)證研究及3個(gè)參數(shù)限度的設(shè)置,是工藝驗(yàn)證和工藝規(guī)程制定的基礎(chǔ),直接關(guān)系到藥品生產(chǎn)質(zhì)量,必須進(jìn)行完善。關(guān)鍵詞工藝;驗(yàn)證;參數(shù);藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范Study of the Validation for Process Parameters LIANG Yi (School of International Pharma

4、ceutical Business ,China Pharmaceutical University ,Nanjing 210009,China ABSTRACT OBJECTIVE :To promote the validation for pharmaceutical process parameters.METHODS :The mistakes of the validation for pharmaceutical process were analyzed.The concept of the parameter limit and the technical disposal

5、in the process of validation were put forward.The specific operating method of process parameters validation was investigated.RESULTS &CON-CLUSIONS :Process parameters validation includes the reasonability of confirming process parameters ,validation research and set-ting parameter limit.It is t

6、he foundation of the process validation and regulation ,which are associated with the quality of drugs.Process parameters validation should be improved.KEY WORDS Process ;Validation ;Parameters ;GMP 參考文獻(xiàn)1Melnick G ,Keeler E.The effects of multi -hospital syste-ms on hospital pricesJ.Journal of Healt

7、h Economics ,2007,26(2:400.2Carey K.Hospital cost efficiency and system membership J.Inquiry ,2003,40(1:25.3Dranove D ,Shanley M.Cost reductions or reputation enh-ancement as motives for mergers :the logic of multihospi-tal systemsJ.Strategic Management Journal ,1995,16(1:55.4Dranove D ,Lindrooth R.

8、Hospital consolidation and cos-ts :another look at the evidenceJ.Journal of Health Eco-nomics ,2003,22(6:983.5Strunk BC ,Devers KJ ,Hurley RE.Health plan -provider showdowns on the riseJ.Issue Brief Cent Stud HealthSyst Change ,2001,40:1.6Lesser CS ,Ginsburg PB ,Devers KJ.The end of an era :what bec

9、ame of the “managed care revolution ”in 2001?J.Health Services Research ,2003,38(1Pt 2:337.7Burgess JF Jr ,Carey K ,Young GJ.The effect of network arrangements on hospital pricing behaviorJ.Journal of Health Economics ,2005,24(2:391.8Young GJ ,Desai KR ,Hellinger FJ.Community control and the pricing

10、 patterns of nonprofit hospitals :An anti-trust analysisJ.Journal of Health Politics ,Policy and Law ,2000,25(6:1051.9Cuellar AE ,Gertler PJ.How the expansion of hospital sys-tems has affected consumersJ.Health Affairs ,2005,24(1:213.10阮敏,李敏.醫(yī)院集團(tuán)化發(fā)展的動(dòng)因與路徑選擇J.產(chǎn)業(yè)與科技論壇,2008,7(5:43.(收稿日期:2009-12-31修回日期:

11、2010-02-12··3843的方案,它能使一項(xiàng)專利的工藝過程確實(shí)始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)定及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。”日本厚生省GMP中對(duì)驗(yàn)證的定義為:“驗(yàn)證生產(chǎn)場所的布局、設(shè)備、工序、其它生產(chǎn)管理及質(zhì)量管理的方法達(dá)到預(yù)期的效果,并將其形成文件。”從對(duì)以上驗(yàn)證定義的分析不難看出,驗(yàn)證的本質(zhì)就是證實(shí)一軟件或硬件確實(shí)能在規(guī)定期限內(nèi),始終如一地能達(dá)到預(yù)期效果的活動(dòng)。對(duì)于工藝參數(shù)的驗(yàn)證而言,也就是證明某工藝中所涉及工藝參數(shù)確定的正確性,確保能始終如一地生產(chǎn)出符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品的活動(dòng)。因此,驗(yàn)證工作本質(zhì)上也是生產(chǎn)活動(dòng)的一部分,是生產(chǎn)工藝的一部分,但是它和用于實(shí)際生產(chǎn)的工藝相比,內(nèi)容更加廣

12、泛與深刻1。1.2關(guān)于復(fù)核、確認(rèn)和驗(yàn)證的區(qū)別分析所謂復(fù)核(Review是指藥品生產(chǎn)企業(yè)在工藝控制活動(dòng)中,按規(guī)定的程序由質(zhì)量管理部門認(rèn)定的人員對(duì)工藝過程中所形成的記錄進(jìn)行核對(duì),通過對(duì)這些記錄的真實(shí)性、及時(shí)性、完整性和準(zhǔn)確性的核對(duì),來判斷工藝過程和工藝規(guī)程的符合程度,從而確保產(chǎn)品質(zhì)量的活動(dòng)。其基本思路與方法有3種:即遺漏復(fù)核、邏輯復(fù)核和計(jì)算復(fù)核,相關(guān)比較見表1。表1各類復(fù)核內(nèi)容比較Tab1Contrast of each sort of review復(fù)核的種類遺漏復(fù)核邏輯復(fù)核計(jì)算復(fù)核各類復(fù)核的內(nèi)容查看記錄文件內(nèi)容是否及時(shí)、真實(shí)和完整根據(jù)有關(guān)工藝參數(shù),如時(shí)間、溫度、壓力包括達(dá)到既定工藝參數(shù)的線路(函

13、數(shù)之間的內(nèi)在聯(lián)系和實(shí)際情況對(duì)記錄文件進(jìn)行邏輯判斷,看看是否有不合情理或前后矛盾的情況根據(jù)記錄文件對(duì)工藝參數(shù)、計(jì)算公式、各類指標(biāo)平衡(包括物料平衡所形成的數(shù)據(jù)以及它們之間的相互關(guān)系進(jìn)行復(fù)核,主要看相關(guān)數(shù)據(jù)在計(jì)算方法和計(jì)算結(jié)果上有無錯(cuò)誤不難發(fā)現(xiàn),復(fù)核的本質(zhì)是對(duì)工藝結(jié)果進(jìn)行再次檢查,這種檢查僅僅限于在所復(fù)核的操作內(nèi)容的范圍內(nèi),內(nèi)容也僅限于核對(duì),是非?；A(chǔ)和簡易的檢查。所謂確認(rèn)(Qualification是指藥品生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量管理或控制過程中,按規(guī)定的程序由質(zhì)量管理部門或組織企業(yè)內(nèi)、外部有關(guān)方面,對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動(dòng)中所涉及到的硬件,如廠房設(shè)施、儀器設(shè)備或系統(tǒng)等,進(jìn)行技術(shù)審查,確保這些硬件在生產(chǎn)質(zhì)量管

14、理工作中正常運(yùn)轉(zhuǎn),并對(duì)審查結(jié)果進(jìn)行認(rèn)定,發(fā)放證明或證書的活動(dòng)。其基本思路與做法包括以下3種情況: (1實(shí)驗(yàn)確認(rèn):通過做實(shí)際實(shí)驗(yàn)和測試,來證實(shí)硬件的實(shí)際工作狀況。(2文件確認(rèn):不做實(shí)驗(yàn),通過對(duì)以往該硬件的操作與運(yùn)行記錄,來證實(shí)硬件的實(shí)際工作狀況。(3第三方確認(rèn):由有資質(zhì)和能力的第三方機(jī)構(gòu)和人員來對(duì)硬件的實(shí)際工作狀況進(jìn)行證實(shí)。通過以上分析不難看出,確認(rèn)一般都是對(duì)硬件的工作狀況進(jìn)行認(rèn)定,這種認(rèn)定基本都是在對(duì)硬件進(jìn)行維護(hù)、保養(yǎng)、調(diào)試等操作后,通過多次按規(guī)定好的規(guī)程進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性運(yùn)轉(zhuǎn)來確認(rèn)硬件的實(shí)際工作狀況。這種確認(rèn)僅僅限于規(guī)定好的各項(xiàng)操作規(guī)程內(nèi),內(nèi)容也僅限于正常運(yùn)轉(zhuǎn)重現(xiàn)性檢查,也是比較基礎(chǔ)的檢查。而驗(yàn)證的

15、情況就不一樣了,驗(yàn)證的本質(zhì)如“1.1”項(xiàng)下所述,其關(guān)鍵在于,驗(yàn)證工作內(nèi)容可以不局限于工藝規(guī)程、操作規(guī)程等,只要是為了驗(yàn)證目標(biāo)的需要,可以采用一切可以采取的技術(shù)手段和管理手段。驗(yàn)證是藥品生產(chǎn)企業(yè)重要管理規(guī)程的理論基礎(chǔ),包括了復(fù)核和確認(rèn)的管理規(guī)程2。1.3驗(yàn)證的誤區(qū)目前企業(yè)在驗(yàn)證工作中存在的主要誤區(qū)與問題就是以復(fù)核代替驗(yàn)證,以確認(rèn)代替驗(yàn)證。那么復(fù)核與確認(rèn)究竟能不能代替驗(yàn)證?比如某企業(yè)對(duì)其某原料藥的生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證,該品種1年的的生產(chǎn)總批次為400批左右,該企業(yè)隨機(jī)連續(xù)抽取嚴(yán)格按工藝規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)的3個(gè)批次,并嚴(yán)格按照檢驗(yàn)規(guī)程進(jìn)行檢驗(yàn),然后對(duì)對(duì)各個(gè)環(huán)節(jié)的過程與結(jié)果進(jìn)行嚴(yán)格的復(fù)核,如果沒有出現(xiàn)任何問題,

16、就認(rèn)為整個(gè)工藝沒有問題,通過了“驗(yàn)證”。又如,某企業(yè)對(duì)其生產(chǎn)的某制劑的生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證,該品種1年的生產(chǎn)批次約為300批,該企業(yè)連續(xù)抽取3個(gè)批次,并對(duì)生產(chǎn)與質(zhì)量控制所用到的儀器、設(shè)備與設(shè)施進(jìn)行了確認(rèn),嚴(yán)格按工藝規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn),并嚴(yán)格按照檢驗(yàn)規(guī)程進(jìn)行檢驗(yàn),然后對(duì)各個(gè)環(huán)節(jié)的過程與結(jié)果進(jìn)行嚴(yán)格的復(fù)核,如果沒有出現(xiàn)任何問題,就認(rèn)為整個(gè)工藝沒有問題,通過了“驗(yàn)證”。不難看出,實(shí)際上上述2個(gè)企業(yè)只進(jìn)行了有關(guān)“復(fù)核”與“確認(rèn)”的活動(dòng),而這2種活動(dòng)是不能覆蓋“驗(yàn)證”活動(dòng)的內(nèi)涵的。由于以上現(xiàn)象在我國藥品生產(chǎn)過程中經(jīng)常出現(xiàn),必須予以高度的關(guān)注。2對(duì)正確工藝參數(shù)驗(yàn)證方法的探討2.1實(shí)例分析實(shí)例1:某原料藥生產(chǎn)工藝中工

17、藝規(guī)程的描述為:在甲?；^程中,將?；磻?yīng)釜的溫度在5個(gè)小時(shí)內(nèi)從常溫升高到160,壓力升高到3.2Pa,維持這個(gè)溫度和壓力2小時(shí);然后在1小時(shí)內(nèi)降低溫度到140,壓力降低到2.2Pa,維持這個(gè)溫度和壓力2小時(shí);然后在1小時(shí)內(nèi)降低溫度到常溫,降低壓力到常壓,放罐。實(shí)例2:將濕顆粒均勻撒布于烘盤上,每盤以0.5cm厚度為宜,上料時(shí)從最上盤開始,依次向下裝料,防止異物掉入物料中。每車烘盤全部裝好后,立即送進(jìn)烘箱進(jìn)行干燥。干燥時(shí)間為1小時(shí),干燥溫度為70。如果把驗(yàn)證當(dāng)作復(fù)核來做,也就是說,無論實(shí)例一中的甲?；^程還是實(shí)例二中的濕顆粒干燥,只要在實(shí)際操作過程中嚴(yán)格按照規(guī)定好的操作規(guī)程操作,即嚴(yán)格掌握有關(guān)

18、參數(shù)的控制,然后對(duì)結(jié)果進(jìn)行必要的檢測,計(jì)算有關(guān)物料平衡,如果沒有問題,就認(rèn)為驗(yàn)證取得成功。如果把驗(yàn)證當(dāng)確認(rèn)來做,也就是說,對(duì)有關(guān)生產(chǎn)過程中所用到的硬件,如甲?；^程中的?；磻?yīng)釜以及配套裝置、溫度計(jì)、壓力表等,如濕顆粒干燥過程中的熱風(fēng)循環(huán)烘箱以及配套裝置、溫度表、水分測定儀等,進(jìn)行確認(rèn),如果硬件設(shè)備都達(dá)到規(guī)定的性能指標(biāo)后,在實(shí)際操作過程中嚴(yán)格按照規(guī)定好的操作規(guī)程操作,即嚴(yán)格掌握有關(guān)參數(shù)的控制,然后對(duì)結(jié)果進(jìn)行必要的檢測,計(jì)算有關(guān)物料平衡,如果沒有問題,就認(rèn)為驗(yàn)證取得成功。2.2正確的驗(yàn)證理念的應(yīng)用如果按照“2.1”項(xiàng)下的2種方法作驗(yàn)證,不難看出以下問題,如果不是在極其準(zhǔn)確的情況下,在5小時(shí)內(nèi)把溫

19、度升高到160,壓力升高到3.2Pa;或如果在5小時(shí)內(nèi)未把溫度準(zhǔn)確升高到160,未把壓力準(zhǔn)確升高到3.2Pa,等等,工藝過程的結(jié)果會(huì)如何呢?這些情況在實(shí)際生產(chǎn)過程中經(jīng)常出現(xiàn),如果把實(shí)例一中所涉及到的參數(shù)按以上的要求進(jìn)行排列組合,共有8!(8的階乘種情況。實(shí)際上,關(guān)鍵的問題還不是這些,根據(jù)驗(yàn)證的定義,以及實(shí)際工藝操作的需要,這些參數(shù)不可能也不··38442.3參數(shù)范圍的確定就以上實(shí)例來看,如果在工藝規(guī)程中,這樣描述:“在甲?；^程中,將?；磻?yīng)釜的溫度在5個(gè)小時(shí)內(nèi)從常溫升高到160,壓力升高到3.2Pa,維持這個(gè)溫度和壓力2小時(shí);然后在1小時(shí)內(nèi)降低溫度到140,壓力降低到2.

20、2Pa,維持這個(gè)溫度和壓力2小時(shí);然后在1小時(shí)內(nèi)降低溫度到常溫,降低壓力到常壓,放罐?！痹诿枋鲞^程中所涉及的參數(shù)對(duì)實(shí)際操作來看是沒有意義的,因?yàn)樵傧冗M(jìn)的設(shè)備控制都不可能把工藝中參數(shù)控制得沒有一絲誤差,換而言之,也就是所有在工藝規(guī)程中所規(guī)定的操作性參數(shù),都必須明確參數(shù)的范圍。但是,這個(gè)范圍應(yīng)該是什么呢?就以上實(shí)例,如果參數(shù)規(guī)定“在5小時(shí)±10分鐘,把溫度升高到(160±5,壓力升高到(3.2±0.2Pa,等等”,那么問題又出現(xiàn)了,也就是為什么參數(shù)范圍確定為“5小時(shí)±10分鐘,(160±5,(3.2±0.2Pa,等等”,而不是“5小時(shí)&#

21、177;5分鐘,(160±10,(3.2±0.3Pa,等等”。因此,這些參數(shù)(范圍的確定就必須進(jìn)行驗(yàn)證,但請(qǐng)注意,即使做了有關(guān)的確認(rèn)實(shí)驗(yàn),也不是驗(yàn)證。3工藝驗(yàn)證中參數(shù)確定如前所述,工藝驗(yàn)證的目的就是為了證明藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)某品種的工藝(規(guī)程能始終如一地生產(chǎn)出符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品的活動(dòng)。那么工藝驗(yàn)證研究的對(duì)象就是工藝規(guī)程,如果工藝規(guī)程參數(shù)設(shè)置本身有問題,則驗(yàn)證也就失去了意義3。3.1工藝規(guī)程參數(shù)確定的合理性一般而言,工藝參數(shù)在工藝設(shè)計(jì)階段,其合理性就會(huì)被考慮。工藝參數(shù)的合理性考慮分為2個(gè)方面:一方面,考慮放大生產(chǎn)實(shí)際進(jìn)行設(shè)備的選擇,考慮設(shè)備運(yùn)行能力及相關(guān)參數(shù)。在放大生產(chǎn)時(shí),根據(jù)

22、確定的設(shè)備進(jìn)行工藝參數(shù)的考核,并根據(jù)工藝要求和設(shè)備精度最終確定。設(shè)備精度(主要指加工精度和測量精度對(duì)最終參數(shù)有很大影響。另一方面,要考慮生產(chǎn)員工實(shí)際操作的可行性與方便性。設(shè)備運(yùn)行的參數(shù)一般包括溫度、壓力、時(shí)間等,即使設(shè)備有足夠的加工精度和測量精度,也要把參數(shù)設(shè)置在一定范圍內(nèi),也就是非單值。實(shí)際生產(chǎn)情況也是如此,工藝參數(shù)無論是操作還是控制都必須有個(gè)范圍,這樣不但便于實(shí)際應(yīng)用,而且如果實(shí)際結(jié)果不是正好設(shè)定的單值,就需要做偏差調(diào)查,而這樣的偏差往往調(diào)查沒有實(shí)際意義。3.2工藝參數(shù)的驗(yàn)證研究根據(jù)“3.1”項(xiàng),工藝參數(shù)設(shè)定為一個(gè)范圍,如果設(shè)定完成之后,就成為工藝規(guī)程,成為實(shí)際操作的依據(jù)。如“2.1”項(xiàng)中

23、實(shí)例一,“在5小時(shí)±10分鐘內(nèi)升高到(160±5,壓力升高到(3.2±0.2Pa,維持這個(gè)溫度和壓力2小時(shí)±5分鐘”,如果把這個(gè)定為標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,也就是要證明這個(gè)參數(shù)及其邊界的確能始終如一地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品,我們把這個(gè)參數(shù)及其邊界定義為“參數(shù)操作限”。如果在“參數(shù)操作限”做復(fù)核或確認(rèn)不能完全證明該標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程能“始終如一地”生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品(或中間產(chǎn)品,那怎么做才能滿足驗(yàn)證要求呢?就目前國內(nèi)藥品生產(chǎn)與檢驗(yàn)技術(shù)水平來看,比較可行的做法就是,放大“參數(shù)操作限”,也就是,如“2.1”項(xiàng)中實(shí)例一,把“在5小時(shí)±10分鐘內(nèi)升高到(160±5,壓力升高到(3.2±0.2Pa,維持這個(gè)溫度和壓力2小時(shí)±5分鐘”,變成“在5小時(shí)±15分鐘內(nèi)溫度升高到(160±10,壓力升高到(3.2±0.4Pa,維持這個(gè)溫度和壓力2小時(shí)±10分鐘”,我們把這個(gè)參數(shù)及其范圍定義為“參數(shù)驗(yàn)證限”。值得注意的是,“參數(shù)驗(yàn)證限”一定也是非常“安全”的,這個(gè)限度不是不合格產(chǎn)品的參數(shù)限度,如果通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在這個(gè)限度內(nèi)仍然能夠生產(chǎn)出符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品(或中間產(chǎn)品,就證明“參數(shù)操作限”能“始終如一地”生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品(或中間產(chǎn)品。3.33個(gè)參數(shù)限度的