心肌損傷標(biāo)志物及相關(guān)酶學(xué)解讀——張健

1、心肌損傷標(biāo)志物及相關(guān)酶學(xué)心肌損傷標(biāo)志物及相關(guān)酶學(xué)解讀解讀 吉林大學(xué)第一醫(yī)院吉林大學(xué)第一醫(yī)院 張健張健內(nèi)容生物學(xué)標(biāo)志在AMI診斷中的意義傳統(tǒng)心肌酶心肌損傷標(biāo)志物肌鈣蛋白的意義肌鈣蛋白增高相關(guān)非MI疾病內(nèi)容生物學(xué)標(biāo)志在AMI診斷中的意義傳統(tǒng)心肌酶心肌損傷標(biāo)志物肌鈣蛋白的意義肌鈣蛋白增高相關(guān)非MI疾病AMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010）符合下列一項(xiàng)：1、（1）+（1/4）診斷標(biāo)準(zhǔn) （1） 心臟生物標(biāo)志 （4） 1項(xiàng)缺血證據(jù) 1.缺血癥狀 2.新缺血ECGST或LBBB 3.新Q波 4.影像學(xué)證據(jù) 心肌活力喪失或運(yùn)動(dòng)異常 2、突發(fā)心臟死亡+缺血證據(jù)或冠造、尸檢（血栓） 3、PCI術(shù)+標(biāo)志物3倍正常上限 4、C

2、ABG術(shù)+標(biāo)志物5倍正常上限+ECG/冠造/影像 5、有AMI的病理學(xué)發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死(MI)后心臟標(biāo)志物的分泌心臟標(biāo)記物升高量與心肌壞死程度成正比 French J and White H Heart 2004; 90(1): 99106. 心臟標(biāo)志物檢測(cè)的歷史AST, angiotensin sensitivity test; CK, creatine kinase; INH, immunoassay; LD, lactate dehydrogenase內(nèi)容生物學(xué)標(biāo)志在AMI診斷中的意義傳統(tǒng)心肌酶心肌損傷標(biāo)志物肌鈣蛋白的意義肌鈣蛋白增高相關(guān)非MI疾病傳統(tǒng)心肌酶?jìng)鹘y(tǒng)心肌酶 傳統(tǒng)的心肌酶譜主要

3、有： AST、CK及其同工酶、LD及其同工酶、 a-羥丁酸脫氫酶（HBDH）。傳統(tǒng)心肌酶?jìng)鹘y(tǒng)心肌酶 （一）天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST），又稱谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）,廣泛存在人體各組織（肝臟、腎臟、骨骼肌、心肌內(nèi)含量豐富，紅細(xì)胞內(nèi)AST約為血清10倍，故輕度溶血就會(huì)使測(cè)定結(jié)果升高）。 AST在AMI發(fā)生后6-12小時(shí)升高，24-48小時(shí) 達(dá)峰值，持續(xù)5天或一周。但由于AST不具備組織特異性，而且敏感性不高（AST診斷AMI敏感性77.7,特異性53.3 ）,故單純AST升高不能診斷心肌損傷，當(dāng)今醫(yī)學(xué)界已不主張AST用于AMI診斷。傳統(tǒng)心肌酶?jìng)鹘y(tǒng)心肌酶 （二）乳酸脫氫酶（LD）及其同

4、工酶 乳酸脫氫酶（LD）是無(wú)氧酵解中調(diào)節(jié)丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸的極重要的酶，廣泛存在于肝臟、心臟、骨骼肌、肺、脾臟、腦、RBC、血小板等組織細(xì)胞的胞漿和線粒體中。存在心肌中的主要LD由4個(gè)H亞基構(gòu)成（LDH1）,當(dāng)AMI或心肌損傷時(shí)，心肌細(xì)胞膜破裂，線粒體、胞漿內(nèi)LD外露到細(xì)胞間液及釋放入血中，同工酶譜分析表現(xiàn)為L(zhǎng)DH1。 LD和LD1在AMI發(fā)作后8-12小時(shí)出現(xiàn)，48-72小時(shí)達(dá)峰值，7-12天回復(fù)正常，如果連續(xù)測(cè)定LD，對(duì)于就診較遲CK已經(jīng)恢復(fù)正常的AMI病人有一定的參考價(jià)值，故臨床上常作為CK-MB的補(bǔ)充檢測(cè)。傳統(tǒng)心肌酶?jìng)鹘y(tǒng)心肌酶 （三）a-羥丁酸脫氫酶（HBDH） 臨床上還常選用HBDH作

5、為急性心肌梗死診斷指標(biāo)，此酶反映以羥丁酸為底物時(shí)的LD1和LD2的作用，故常和LD聯(lián)合檢測(cè)。傳統(tǒng)心肌酶?jìng)鹘y(tǒng)心肌酶 （四）肌酸激酶（CK）及其同工酶 CK是心肌中重要的能量調(diào)節(jié)酶，是由M和B兩個(gè)亞基組成的二聚體。其同工酶有：CK-MB、CK-BB、CK-MM。不同肌肉內(nèi)同工酶的比例不同，CK-MB占心肌總CK的15 -25 。 CK早在20世紀(jì)60年代即用于診斷AMI ，1972年CK-MB首次用于臨床。CK、CK-MB對(duì)于診斷AMI貢獻(xiàn)卓著，是世界上應(yīng)用的心肌損傷指標(biāo)。既可以用于較早期診斷AMI，也可以用于估計(jì)梗死范圍大小或再梗死。而且CK-MB高峰出現(xiàn)時(shí)間是否提前有助于判斷溶栓是否成功。心肌

6、損傷后，誰(shuí)才是是理想的心肌損傷標(biāo)志物蛋白蛋白分子量分子量(KD）最早被最早被檢測(cè)時(shí)間檢測(cè)時(shí)間*持續(xù)可持續(xù)可檢檢測(cè)時(shí)間測(cè)時(shí)間靈敏度靈敏度特異性特異性脂肪酸結(jié)合蛋白（脂肪酸結(jié)合蛋白（Fatty acid binding protein）121.5-2小時(shí)小時(shí)8-12小小時(shí)時(shí)肌紅蛋白（肌紅蛋白（Myoglobin）161.5-2小時(shí)小時(shí)8-12小小時(shí)時(shí)心肌型肌酸激酶同功酶心肌型肌酸激酶同功酶(CK-MB)832-3小時(shí)小時(shí)1-2天天肌鈣蛋白肌鈣蛋白T（Troponin T）383-4小時(shí)小時(shí)7-14天天肌酸激酶肌酸激酶(CK)964-6小時(shí)小時(shí)2-3天天天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(Aspartat

7、e transaminase)1036-10小時(shí)小時(shí)3-5天天乳酸脫氫酶（乳酸脫氫酶（LDH）1356-10小時(shí)小時(shí)5-7天天+ French J and White H Heart 2004; 90(1): 99106. 內(nèi)容生物學(xué)標(biāo)志在AMI診斷中的意義傳統(tǒng)心肌酶心肌損傷標(biāo)志物肌鈣蛋白的意義肌鈣蛋白增高相關(guān)非MI疾病血清心肌損傷標(biāo)志物血清心肌損傷標(biāo)志物 心肌損傷標(biāo)志物主要有： 肌酸激酶同工酶（CK-MB）心肌肌鈣蛋白（Tn）、肌紅蛋白（Mb）等。血清心肌損傷標(biāo)志物血清心肌損傷標(biāo)志物 （一）心肌肌鈣蛋白（Tn） 心肌肌鈣蛋白（cTn）有肌鈣蛋白C(TnC)、肌鈣蛋白I(TnI)和肌鈣蛋白T(

8、TnT)。 cTn是心肌所特有的，特異性高，在正常人血清中幾乎測(cè)不到，它對(duì)急性心肌梗死有較高的分辨能力，主要用于AMI的確診。但其出現(xiàn)晚于肌紅蛋白（Mb），在懷疑AMI的病人，建議在入院、入院后6h、12h各測(cè)1次cTn 。另外 cTn在不穩(wěn)定心絞痛的監(jiān)測(cè)、梗死范圍大小的判斷以及溶栓栓治療的評(píng)估等方面都有極其重要的臨床意義。溶栓成功的病例cTn呈雙峰，第一個(gè)峰高于第二個(gè)峰。 肌鈣蛋白I(TnI)或肌鈣蛋白T(TnT)在AMI發(fā)作后3-4小時(shí)后升高，cTnI于11-24小時(shí)達(dá)峰值，7-10天恢復(fù)正常，cTnT于24-48小時(shí)達(dá)峰值,10-14天降至正常。血清心肌損傷標(biāo)志物血清心肌損傷標(biāo)志物 （二

9、）肌紅蛋白（Mb） Mb是一中氧結(jié)合蛋白，廣泛存在于骨骼肌、心肌和平滑肌，約占肌肉中所有蛋白的2 。 Mb分子量小，且位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，故出現(xiàn)較早。到目前為止， Mb是AMI發(fā)生后出現(xiàn)最早的可測(cè)標(biāo)志物。 當(dāng)AMI病人發(fā)作后，細(xì)胞質(zhì)中的Mb釋放入血，2小時(shí)即升高。6-9小時(shí)達(dá)峰值，24-36小時(shí)恢復(fù)至正常水平。 Mb的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值為100 ，在胸痛發(fā)作2-12小時(shí)內(nèi)，如Mb陰性可排除AMI。而且Mb消除很快，因而還是判斷再梗死的良好指標(biāo)。血清心肌損傷標(biāo)志物血清心肌損傷標(biāo)志物 （三）肌酸激酶同工酶（CK-MB） CK-MB在AMI發(fā)生后4-6小時(shí)即可升高，24小時(shí)達(dá)峰值，48-72小時(shí)恢復(fù)正常，CK半

10、壽期10-12小時(shí)。CK-MB的特異性和敏感性都高于總CK，故CK-MB和CK總酶常同時(shí)測(cè)定，這樣更有助于疾病的診斷和病情進(jìn)展的分析。肌鈣蛋白是最佳診斷心肌損傷標(biāo)志物 2007年ESC 指南 心臟肌鈣蛋白是最佳的診斷心肌損傷的標(biāo)志物 比傳統(tǒng)心臟酶譜（如CK和CKMB）有更好的靈敏度和特異性 肌紅蛋白對(duì)于心肌細(xì)胞損傷的靈敏度和特異性不佳，ESC不推薦用于常規(guī)診斷和危險(xiǎn)分層 肌鈣蛋白診斷心肌梗死的參考值應(yīng)使用健康人群99百分位參考值 99百分位參考值的檢測(cè)偏異度應(yīng)小于10 肌鈣蛋白檢測(cè)的血樣應(yīng)正確采集 應(yīng)在60分鐘內(nèi)得到檢測(cè)結(jié)果 如果初次檢測(cè)陰性，應(yīng)在612小時(shí)內(nèi)復(fù)查 結(jié)合其他心肌缺血癥狀（胸痛，

11、ST段改變），肌鈣蛋白陽(yáng)性可診斷心梗ACS 診斷過程中肌鈣蛋白的使用2007年ESC指南推薦 診斷流程 Europeon Heart Journal (2007)28,1598-1660就診詢問病史心電圖生化檢測(cè)危險(xiǎn)分層診斷治療胸悶，胸痛懷疑ACS（急性冠脈綜合癥）持續(xù)ST段抬高ST/T段異常心電圖正常Troponins陽(yáng)性Troponins陰性X2 高危 低危 非ST段抬高心梗 不穩(wěn)定性心絞痛介入治療 非介入治療ST段抬高心梗（STEMI）再灌注內(nèi)容生物學(xué)標(biāo)志在AMI診斷中的意義傳統(tǒng)心肌酶心肌損傷標(biāo)志物肌鈣蛋白的意義肌鈣蛋白增高相關(guān)非MI疾病肌鈣蛋白生理 (Troponin)肌纖維由平行的粗

12、絲和細(xì)絲組成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。粗絲是肌球蛋白復(fù)合體；細(xì)絲由肌動(dòng)蛋白，原肌球蛋白和肌鈣蛋白組成 肌鈣蛋白在骨骼肌和心肌中廣泛存在（由三種不同基因的亞基組成）肌鈣蛋白C結(jié)合Ca離子 存在于骨骼肌和心肌肌鈣蛋白I是肌動(dòng)蛋白抑制亞基 僅存在于心肌中肌鈣蛋白T是原肌球蛋白結(jié)合亞基, 推動(dòng)肌肉收縮僅存在于心肌中心 肌 纖 維 心肌肌鈣蛋白（cTn）是心肌細(xì)胞收縮的調(diào)節(jié)蛋白 。1965年發(fā)現(xiàn)“促進(jìn)肌球蛋白聚合因子”后來(lái)被定義為“肌鈣蛋白Cardiac troponin,cTn ” 1973年命名3個(gè)組分肌鈣蛋白C,肌鈣蛋白I，肌鈣蛋白T(C代表鈣結(jié)合,I代表抑制,T代表原肌球蛋白) 目前，用于ACS實(shí)驗(yàn)室診斷的是c

13、TnT和cTnI。 cTnT和cTnI對(duì)心肌損傷或壞死有高度的敏感性和特異性 ，已成為診斷心肌損傷特別是心肌梗死的“金標(biāo)準(zhǔn)”。 由于cTnI分子量小，在AMI時(shí)更易彌散入血，這可能是cTnI在AMI早期敏感性較高的原因。cTnT分子量稍大，其血濃度增高出現(xiàn)略晚，但持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，表明cTnT檢測(cè)AMI窗口較cTnI更寬。 cTnT的特異性(74-96%)比cTnI(93-99%)略低，因在肌病、腎衰時(shí)也可陽(yáng)性，而此時(shí)cTnI一般為陰性。 在AMI后30天死亡率的預(yù)報(bào)方面，cTnT優(yōu)于cTnI。肌鈣蛋白生理 (Troponin)2012年11月12日美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志（J Am Coll Cardi

14、ol）在線發(fā)表了“解讀肌鈣蛋白升高臨床實(shí)踐意義的專家共識(shí)”（以下簡(jiǎn)稱“共識(shí)”），以指導(dǎo)臨床醫(yī)師何時(shí)進(jìn)行肌鈣蛋白檢測(cè)以及如何解讀其結(jié)果。 共識(shí)文件強(qiáng)調(diào),最重要的一點(diǎn)就是：要知道肌鈣蛋白升高只是一個(gè)檢驗(yàn)結(jié)果，表示可能發(fā)生心肌壞死，檢驗(yàn)本身或檢驗(yàn)結(jié)果并不表示任何病因。心肌肌鈣蛋白升高在心梗中的意義cTnTcTnT和和cTnIcTnI不僅與心肌缺血有關(guān)，同時(shí)也與非缺血性心臟疾病有關(guān)不僅與心肌缺血有關(guān)，同時(shí)也與非缺血性心臟疾病有關(guān)（如心肌心包炎、毒性心肌損傷或嚴(yán)重的心肌負(fù)荷過重等）（如心肌心包炎、毒性心肌損傷或嚴(yán)重的心肌負(fù)荷過重等）約約1/51/5急診患者急診患者cTncTn升高，但大部分患者無(wú)升高，但

15、大部分患者無(wú)ACSACS引起引起cTncTn升高的原因除心肌缺血外，還包括左室勞損、肌肉升高的原因除心肌缺血外，還包括左室勞損、肌肉創(chuàng)傷、腎清除率受損及其他機(jī)制創(chuàng)傷、腎清除率受損及其他機(jī)制高敏肌鈣蛋白可早期篩選出高敏肌鈣蛋白可早期篩選出NSTEMINSTEMIcTncTn的結(jié)果判斷應(yīng)結(jié)合臨床證據(jù)的結(jié)果判斷應(yīng)結(jié)合臨床證據(jù)即使即使cTncTn結(jié)果只是輕度升高，結(jié)果只是輕度升高，cTncTn的升高對(duì)預(yù)后的影響也是非的升高對(duì)預(yù)后的影響也是非常重要的，應(yīng)積極調(diào)查潛在的引起其升高的原因常重要的，應(yīng)積極調(diào)查潛在的引起其升高的原因內(nèi)容生物學(xué)標(biāo)志在AMI診斷中的意義傳統(tǒng)心肌酶心肌損傷標(biāo)志物肌鈣蛋白的意義肌鈣蛋白

16、增高相關(guān)非MI疾病引起引起cTn升高的原因升高的原因引起引起cTn的病因的病因細(xì)胞凋亡、壞死、細(xì)胞膜改變細(xì)胞凋亡、壞死、細(xì)胞膜改變cTn升高的影響因素升高的影響因素u男性升高幅度更大男性升高幅度更大u隨年齡和腎功能不全增高隨年齡和腎功能不全增高u與與BMI及左室大小相關(guān)及左室大小相關(guān)導(dǎo)致肌鈣蛋白升高非MI可能病因 血液cTn 水平與可能病因的關(guān)系急診就診患者急診就診患者cTn升高的原因升高的原因Acute non-ACS-related cTn elevationn Myopericarditisn Acute pulmonary embolismn Acute heart failuren

17、Tachyarrhythmiasn SpesisChronic non-ACS-related cTn elevationn Stable coronary artery diseasen Stable chronic heart failuren Diabetesn Chronic pulmonary arterial hypertension n Chronic kidney disease急、慢性腎功能不全重度充血性心衰高血壓危象心動(dòng)過速或過緩肺栓塞，嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓感染性疾病，如心肌炎急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如卒中和蛛網(wǎng)膜下腔出血?jiǎng)用}疾病，主動(dòng)脈瓣疾病或肥厚性性疾病心肌受損、心臟起搏、心肌消融

18、、心臟復(fù)律、心肌活檢甲狀腺功能減退心尖球形綜合癥浸潤(rùn)性疾病，如淀粉樣變性、血色素沉著、結(jié)節(jié)病和硬皮病藥物中毒，如阿霉素，赫賽丁、蛇毒燒傷，且面積大于30%橫紋肌溶解重癥患者，如呼吸衰竭、膿毒癥高敏肌鈣蛋白升高鑒別診斷2011 ESC NSTEMI指南病因一：急性病因一：急性心力衰竭心力衰竭ADHERE注冊(cè)研究發(fā)現(xiàn)， 6.2患者急性失代償性心力衰竭患者肌鈣蛋白陽(yáng)性，他們的共同特點(diǎn)是入院時(shí)收縮壓較低、左室射血分?jǐn)?shù)低。與肌鈣蛋白陰性的心衰患者相比，肌鈣蛋白陽(yáng)性者住院期間死亡率較高（8.0 vs. 2.7），是死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。急性心力衰竭患者肌鈣蛋白水平升高的原因目前尚無(wú)定論，推測(cè)可能與心室前負(fù)荷

19、增加引起心肌受牽拉損傷導(dǎo)致肌鈣蛋白釋出有關(guān)。一項(xiàng)小規(guī)模的研究發(fā)現(xiàn)，心衰的基礎(chǔ)病因不同也影響肌鈣蛋白水平。擴(kuò)張型心肌病心力衰竭者的基礎(chǔ)肌鈣蛋白水平低于缺血性心肌病心力衰竭患者。急性心力衰竭與慢性心力衰竭患者的肌鈣蛋白升高發(fā)生率、升高幅度、動(dòng)態(tài)變化有無(wú)區(qū)別，目前尚無(wú)資料。 病因二：心包炎病因二：心包炎和心肌炎和心肌炎心外膜組織中沒有肌鈣蛋白，但在急性心包炎患者中，肌鈣蛋白升高的發(fā)生率為3249，原因是心外膜心肌受到炎癥反應(yīng)的影響。肌鈣蛋白升高反映心肌也存在炎癥病灶，因此急性心包炎如果合并心肌炎癥（彌漫性或節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異?；蚣♀}蛋白升高），則稱為急性心肌心包炎。心肌心包炎患者多年齡較輕、男性多見、

20、多有近期內(nèi)發(fā)熱史并合并胃腸道癥狀、合并肌痛和入院時(shí)ST段抬高較常見，而且多見左室射血分?jǐn)?shù)降低和心律失常。 病因三：心動(dòng)過速病因三：心動(dòng)過速臨床實(shí)踐觀察到，即使在無(wú)器質(zhì)性心臟病患者，室上性心動(dòng)過速發(fā)作持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)可引起血清肌鈣蛋白水平升高。單純心動(dòng)過速引起肌鈣蛋白升高的發(fā)生率目前報(bào)道不一致（2848不等）。這是因?yàn)閱渭冃膭?dòng)過速患者很少進(jìn)行冠脈造影、運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)和血流動(dòng)力學(xué)測(cè)定以及動(dòng)態(tài)觀察肌鈣蛋白水平等檢查，因此難以得到單純心動(dòng)過速引起肌鈣蛋白升高的確切發(fā)生率。心動(dòng)過速引起肌鈣蛋白升高的機(jī)制仍不明確，可能因素有：心動(dòng)過速期間心臟舒張期縮短導(dǎo)致內(nèi)膜下缺血；心率快導(dǎo)致耗氧量增加引起相對(duì)性心肌缺氧損傷；動(dòng)

21、物實(shí)驗(yàn)提示心肌纖維受牽拉可能是心動(dòng)過速導(dǎo)致肌鈣蛋白升高的另一個(gè)主要原因。 病因四：應(yīng)激性病因四：應(yīng)激性心肌病心肌病指嚴(yán)重精神或軀體應(yīng)激下出現(xiàn)一過性左室功能障礙的疾病 。典型的應(yīng)激性心肌病多發(fā)生于老年女性 ?；颊叱１憩F(xiàn)為持續(xù)的缺血性胸痛或呼吸困難，ECG 示胸前導(dǎo)聯(lián)ST段輕度抬高，多數(shù)患者還伴有cTn 水平輕度上升。機(jī)制尚不明確，可能與兒茶酚胺誘導(dǎo)的心肌頓抑、心外膜多支血管或微血管痙攣、以及局灶型心肌炎有關(guān)。 病因五：心臟病因五：心臟相關(guān)手術(shù)相關(guān)手術(shù)1、射頻消融治療的心律失常患者血清cTn可輕度升高,檢測(cè)多為弱陽(yáng)性,其原因是高頻消融、體外電轉(zhuǎn)直接損傷心肌引起cTn升高,但這種升高無(wú)預(yù)后判斷意義。

22、2、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療后往往發(fā)現(xiàn)患者cTn輕度升高,心臟手術(shù)后也總伴有輕度cTn升高, 這些cTn無(wú)疑來(lái)源于心臟,但其病理機(jī)制和預(yù)后意義仍然不明確。3、冠狀動(dòng)脈搭橋(CABG)圍手術(shù)期心肌梗死和“正?！毙募〖?xì)胞損傷(如不完全心臟保護(hù)、灌注損傷和直接外科損傷)引起的cTn升高很難區(qū)分。病因六：腎病相關(guān)病因六：腎病相關(guān) 腎衰竭和終末期腎病：cTn升高可長(zhǎng)期存在，機(jī)制可能是各種原因引起的心肌微損傷或微梗死。如果終末期腎病患者在出現(xiàn)急性心臟事件前已有cTn升高，則需有6-9h重復(fù)檢查cTn升高20%才能確定急性心肌缺血。病因七：肺動(dòng)脈疾病病因七：肺動(dòng)脈疾病 急性肺栓塞：原因可能包括灌注通氣不成比