心肌損傷標志物及相關酶學解讀——張健

1、心肌損傷標志物及相關酶學心肌損傷標志物及相關酶學解讀解讀 吉林大學第一醫(yī)院吉林大學第一醫(yī)院 張健張健內(nèi)容生物學標志在AMI診斷中的意義傳統(tǒng)心肌酶心肌損傷標志物肌鈣蛋白的意義肌鈣蛋白增高相關非MI疾病內(nèi)容生物學標志在AMI診斷中的意義傳統(tǒng)心肌酶心肌損傷標志物肌鈣蛋白的意義肌鈣蛋白增高相關非MI疾病AMI的診斷標準（2010）符合下列一項：1、（1）+（1/4）診斷標準 （1） 心臟生物標志 （4） 1項缺血證據(jù) 1.缺血癥狀 2.新缺血ECGST或LBBB 3.新Q波 4.影像學證據(jù) 心肌活力喪失或運動異常 2、突發(fā)心臟死亡+缺血證據(jù)或冠造、尸檢（血栓） 3、PCI術+標志物3倍正常上限 4、C

2、ABG術+標志物5倍正常上限+ECG/冠造/影像 5、有AMI的病理學發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死(MI)后心臟標志物的分泌心臟標記物升高量與心肌壞死程度成正比 French J and White H Heart 2004; 90(1): 99106. 心臟標志物檢測的歷史AST, angiotensin sensitivity test; CK, creatine kinase; INH, immunoassay; LD, lactate dehydrogenase內(nèi)容生物學標志在AMI診斷中的意義傳統(tǒng)心肌酶心肌損傷標志物肌鈣蛋白的意義肌鈣蛋白增高相關非MI疾病傳統(tǒng)心肌酶傳統(tǒng)心肌酶 傳統(tǒng)的心肌酶譜主要

3、有： AST、CK及其同工酶、LD及其同工酶、 a-羥丁酸脫氫酶（HBDH）。傳統(tǒng)心肌酶傳統(tǒng)心肌酶 （一）天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST），又稱谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）,廣泛存在人體各組織（肝臟、腎臟、骨骼肌、心肌內(nèi)含量豐富，紅細胞內(nèi)AST約為血清10倍，故輕度溶血就會使測定結(jié)果升高）。 AST在AMI發(fā)生后6-12小時升高，24-48小時 達峰值，持續(xù)5天或一周。但由于AST不具備組織特異性，而且敏感性不高（AST診斷AMI敏感性77.7,特異性53.3 ）,故單純AST升高不能診斷心肌損傷，當今醫(yī)學界已不主張AST用于AMI診斷。傳統(tǒng)心肌酶傳統(tǒng)心肌酶 （二）乳酸脫氫酶（LD）及其同

4、工酶 乳酸脫氫酶（LD）是無氧酵解中調(diào)節(jié)丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸的極重要的酶，廣泛存在于肝臟、心臟、骨骼肌、肺、脾臟、腦、RBC、血小板等組織細胞的胞漿和線粒體中。存在心肌中的主要LD由4個H亞基構(gòu)成（LDH1）,當AMI或心肌損傷時，心肌細胞膜破裂，線粒體、胞漿內(nèi)LD外露到細胞間液及釋放入血中，同工酶譜分析表現(xiàn)為LDH1。 LD和LD1在AMI發(fā)作后8-12小時出現(xiàn)，48-72小時達峰值，7-12天回復正常，如果連續(xù)測定LD，對于就診較遲CK已經(jīng)恢復正常的AMI病人有一定的參考價值，故臨床上常作為CK-MB的補充檢測。傳統(tǒng)心肌酶傳統(tǒng)心肌酶 （三）a-羥丁酸脫氫酶（HBDH） 臨床上還常選用HBDH作

5、為急性心肌梗死診斷指標，此酶反映以羥丁酸為底物時的LD1和LD2的作用，故常和LD聯(lián)合檢測。傳統(tǒng)心肌酶傳統(tǒng)心肌酶 （四）肌酸激酶（CK）及其同工酶 CK是心肌中重要的能量調(diào)節(jié)酶，是由M和B兩個亞基組成的二聚體。其同工酶有：CK-MB、CK-BB、CK-MM。不同肌肉內(nèi)同工酶的比例不同，CK-MB占心肌總CK的15 -25 。 CK早在20世紀60年代即用于診斷AMI ，1972年CK-MB首次用于臨床。CK、CK-MB對于診斷AMI貢獻卓著，是世界上應用的心肌損傷指標。既可以用于較早期診斷AMI，也可以用于估計梗死范圍大小或再梗死。而且CK-MB高峰出現(xiàn)時間是否提前有助于判斷溶栓是否成功。心肌

6、損傷后，誰才是是理想的心肌損傷標志物蛋白蛋白分子量分子量(KD）最早被最早被檢測時間檢測時間*持續(xù)可持續(xù)可檢檢測時間測時間靈敏度靈敏度特異性特異性脂肪酸結(jié)合蛋白（脂肪酸結(jié)合蛋白（Fatty acid binding protein）121.5-2小時小時8-12小小時時肌紅蛋白（肌紅蛋白（Myoglobin）161.5-2小時小時8-12小小時時心肌型肌酸激酶同功酶心肌型肌酸激酶同功酶(CK-MB)832-3小時小時1-2天天肌鈣蛋白肌鈣蛋白T（Troponin T）383-4小時小時7-14天天肌酸激酶肌酸激酶(CK)964-6小時小時2-3天天天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(Aspartat

7、e transaminase)1036-10小時小時3-5天天乳酸脫氫酶（乳酸脫氫酶（LDH）1356-10小時小時5-7天天+ French J and White H Heart 2004; 90(1): 99106. 內(nèi)容生物學標志在AMI診斷中的意義傳統(tǒng)心肌酶心肌損傷標志物肌鈣蛋白的意義肌鈣蛋白增高相關非MI疾病血清心肌損傷標志物血清心肌損傷標志物 心肌損傷標志物主要有： 肌酸激酶同工酶（CK-MB）心肌肌鈣蛋白（Tn）、肌紅蛋白（Mb）等。血清心肌損傷標志物血清心肌損傷標志物 （一）心肌肌鈣蛋白（Tn） 心肌肌鈣蛋白（cTn）有肌鈣蛋白C(TnC)、肌鈣蛋白I(TnI)和肌鈣蛋白T(

8、TnT)。 cTn是心肌所特有的，特異性高，在正常人血清中幾乎測不到，它對急性心肌梗死有較高的分辨能力，主要用于AMI的確診。但其出現(xiàn)晚于肌紅蛋白（Mb），在懷疑AMI的病人，建議在入院、入院后6h、12h各測1次cTn 。另外 cTn在不穩(wěn)定心絞痛的監(jiān)測、梗死范圍大小的判斷以及溶栓栓治療的評估等方面都有極其重要的臨床意義。溶栓成功的病例cTn呈雙峰，第一個峰高于第二個峰。 肌鈣蛋白I(TnI)或肌鈣蛋白T(TnT)在AMI發(fā)作后3-4小時后升高，cTnI于11-24小時達峰值，7-10天恢復正常，cTnT于24-48小時達峰值,10-14天降至正常。血清心肌損傷標志物血清心肌損傷標志物 （二

9、）肌紅蛋白（Mb） Mb是一中氧結(jié)合蛋白，廣泛存在于骨骼肌、心肌和平滑肌，約占肌肉中所有蛋白的2 。 Mb分子量小，且位于細胞質(zhì)內(nèi)，故出現(xiàn)較早。到目前為止， Mb是AMI發(fā)生后出現(xiàn)最早的可測標志物。 當AMI病人發(fā)作后，細胞質(zhì)中的Mb釋放入血，2小時即升高。6-9小時達峰值，24-36小時恢復至正常水平。 Mb的陰性預測價值為100 ，在胸痛發(fā)作2-12小時內(nèi)，如Mb陰性可排除AMI。而且Mb消除很快，因而還是判斷再梗死的良好指標。血清心肌損傷標志物血清心肌損傷標志物 （三）肌酸激酶同工酶（CK-MB） CK-MB在AMI發(fā)生后4-6小時即可升高，24小時達峰值，48-72小時恢復正常，CK半

10、壽期10-12小時。CK-MB的特異性和敏感性都高于總CK，故CK-MB和CK總酶常同時測定，這樣更有助于疾病的診斷和病情進展的分析。肌鈣蛋白是最佳診斷心肌損傷標志物 2007年ESC 指南 心臟肌鈣蛋白是最佳的診斷心肌損傷的標志物 比傳統(tǒng)心臟酶譜（如CK和CKMB）有更好的靈敏度和特異性 肌紅蛋白對于心肌細胞損傷的靈敏度和特異性不佳，ESC不推薦用于常規(guī)診斷和危險分層 肌鈣蛋白診斷心肌梗死的參考值應使用健康人群99百分位參考值 99百分位參考值的檢測偏異度應小于10 肌鈣蛋白檢測的血樣應正確采集 應在60分鐘內(nèi)得到檢測結(jié)果 如果初次檢測陰性，應在612小時內(nèi)復查 結(jié)合其他心肌缺血癥狀（胸痛，

11、ST段改變），肌鈣蛋白陽性可診斷心梗ACS 診斷過程中肌鈣蛋白的使用2007年ESC指南推薦 診斷流程 Europeon Heart Journal (2007)28,1598-1660就診詢問病史心電圖生化檢測危險分層診斷治療胸悶，胸痛懷疑ACS（急性冠脈綜合癥）持續(xù)ST段抬高ST/T段異常心電圖正常Troponins陽性Troponins陰性X2 高危 低危 非ST段抬高心梗 不穩(wěn)定性心絞痛介入治療 非介入治療ST段抬高心梗（STEMI）再灌注內(nèi)容生物學標志在AMI診斷中的意義傳統(tǒng)心肌酶心肌損傷標志物肌鈣蛋白的意義肌鈣蛋白增高相關非MI疾病肌鈣蛋白生理 (Troponin)肌纖維由平行的粗

12、絲和細絲組成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。粗絲是肌球蛋白復合體；細絲由肌動蛋白，原肌球蛋白和肌鈣蛋白組成 肌鈣蛋白在骨骼肌和心肌中廣泛存在（由三種不同基因的亞基組成）肌鈣蛋白C結(jié)合Ca離子 存在于骨骼肌和心肌肌鈣蛋白I是肌動蛋白抑制亞基 僅存在于心肌中肌鈣蛋白T是原肌球蛋白結(jié)合亞基, 推動肌肉收縮僅存在于心肌中心 肌 纖 維 心肌肌鈣蛋白（cTn）是心肌細胞收縮的調(diào)節(jié)蛋白 。1965年發(fā)現(xiàn)“促進肌球蛋白聚合因子”后來被定義為“肌鈣蛋白Cardiac troponin,cTn ” 1973年命名3個組分肌鈣蛋白C,肌鈣蛋白I，肌鈣蛋白T(C代表鈣結(jié)合,I代表抑制,T代表原肌球蛋白) 目前，用于ACS實驗室診斷的是c

13、TnT和cTnI。 cTnT和cTnI對心肌損傷或壞死有高度的敏感性和特異性 ，已成為診斷心肌損傷特別是心肌梗死的“金標準”。 由于cTnI分子量小，在AMI時更易彌散入血，這可能是cTnI在AMI早期敏感性較高的原因。cTnT分子量稍大，其血濃度增高出現(xiàn)略晚，但持續(xù)時間長，表明cTnT檢測AMI窗口較cTnI更寬。 cTnT的特異性(74-96%)比cTnI(93-99%)略低，因在肌病、腎衰時也可陽性，而此時cTnI一般為陰性。 在AMI后30天死亡率的預報方面，cTnT優(yōu)于cTnI。肌鈣蛋白生理 (Troponin)2012年11月12日美國心臟病學會雜志（J Am Coll Cardi

14、ol）在線發(fā)表了“解讀肌鈣蛋白升高臨床實踐意義的專家共識”（以下簡稱“共識”），以指導臨床醫(yī)師何時進行肌鈣蛋白檢測以及如何解讀其結(jié)果。 共識文件強調(diào),最重要的一點就是：要知道肌鈣蛋白升高只是一個檢驗結(jié)果，表示可能發(fā)生心肌壞死，檢驗本身或檢驗結(jié)果并不表示任何病因。心肌肌鈣蛋白升高在心梗中的意義cTnTcTnT和和cTnIcTnI不僅與心肌缺血有關，同時也與非缺血性心臟疾病有關不僅與心肌缺血有關，同時也與非缺血性心臟疾病有關（如心肌心包炎、毒性心肌損傷或嚴重的心肌負荷過重等）（如心肌心包炎、毒性心肌損傷或嚴重的心肌負荷過重等）約約1/51/5急診患者急診患者cTncTn升高，但大部分患者無升高，但

15、大部分患者無ACSACS引起引起cTncTn升高的原因除心肌缺血外，還包括左室勞損、肌肉升高的原因除心肌缺血外，還包括左室勞損、肌肉創(chuàng)傷、腎清除率受損及其他機制創(chuàng)傷、腎清除率受損及其他機制高敏肌鈣蛋白可早期篩選出高敏肌鈣蛋白可早期篩選出NSTEMINSTEMIcTncTn的結(jié)果判斷應結(jié)合臨床證據(jù)的結(jié)果判斷應結(jié)合臨床證據(jù)即使即使cTncTn結(jié)果只是輕度升高，結(jié)果只是輕度升高，cTncTn的升高對預后的影響也是非的升高對預后的影響也是非常重要的，應積極調(diào)查潛在的引起其升高的原因常重要的，應積極調(diào)查潛在的引起其升高的原因內(nèi)容生物學標志在AMI診斷中的意義傳統(tǒng)心肌酶心肌損傷標志物肌鈣蛋白的意義肌鈣蛋白

16、增高相關非MI疾病引起引起cTn升高的原因升高的原因引起引起cTn的病因的病因細胞凋亡、壞死、細胞膜改變細胞凋亡、壞死、細胞膜改變cTn升高的影響因素升高的影響因素u男性升高幅度更大男性升高幅度更大u隨年齡和腎功能不全增高隨年齡和腎功能不全增高u與與BMI及左室大小相關及左室大小相關導致肌鈣蛋白升高非MI可能病因 血液cTn 水平與可能病因的關系急診就診患者急診就診患者cTn升高的原因升高的原因Acute non-ACS-related cTn elevationn Myopericarditisn Acute pulmonary embolismn Acute heart failuren

17、Tachyarrhythmiasn SpesisChronic non-ACS-related cTn elevationn Stable coronary artery diseasen Stable chronic heart failuren Diabetesn Chronic pulmonary arterial hypertension n Chronic kidney disease急、慢性腎功能不全重度充血性心衰高血壓危象心動過速或過緩肺栓塞，嚴重肺動脈高壓感染性疾病，如心肌炎急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如卒中和蛛網(wǎng)膜下腔出血動脈疾病，主動脈瓣疾病或肥厚性性疾病心肌受損、心臟起搏、心肌消融

18、、心臟復律、心肌活檢甲狀腺功能減退心尖球形綜合癥浸潤性疾病，如淀粉樣變性、血色素沉著、結(jié)節(jié)病和硬皮病藥物中毒，如阿霉素，赫賽丁、蛇毒燒傷，且面積大于30%橫紋肌溶解重癥患者，如呼吸衰竭、膿毒癥高敏肌鈣蛋白升高鑒別診斷2011 ESC NSTEMI指南病因一：急性病因一：急性心力衰竭心力衰竭ADHERE注冊研究發(fā)現(xiàn)， 6.2患者急性失代償性心力衰竭患者肌鈣蛋白陽性，他們的共同特點是入院時收縮壓較低、左室射血分數(shù)低。與肌鈣蛋白陰性的心衰患者相比，肌鈣蛋白陽性者住院期間死亡率較高（8.0 vs. 2.7），是死亡的獨立預測因素。急性心力衰竭患者肌鈣蛋白水平升高的原因目前尚無定論，推測可能與心室前負荷

19、增加引起心肌受牽拉損傷導致肌鈣蛋白釋出有關。一項小規(guī)模的研究發(fā)現(xiàn)，心衰的基礎病因不同也影響肌鈣蛋白水平。擴張型心肌病心力衰竭者的基礎肌鈣蛋白水平低于缺血性心肌病心力衰竭患者。急性心力衰竭與慢性心力衰竭患者的肌鈣蛋白升高發(fā)生率、升高幅度、動態(tài)變化有無區(qū)別，目前尚無資料。 病因二：心包炎病因二：心包炎和心肌炎和心肌炎心外膜組織中沒有肌鈣蛋白，但在急性心包炎患者中，肌鈣蛋白升高的發(fā)生率為3249，原因是心外膜心肌受到炎癥反應的影響。肌鈣蛋白升高反映心肌也存在炎癥病灶，因此急性心包炎如果合并心肌炎癥（彌漫性或節(jié)段性室壁運動異?；蚣♀}蛋白升高），則稱為急性心肌心包炎。心肌心包炎患者多年齡較輕、男性多見、

20、多有近期內(nèi)發(fā)熱史并合并胃腸道癥狀、合并肌痛和入院時ST段抬高較常見，而且多見左室射血分數(shù)降低和心律失常。 病因三：心動過速病因三：心動過速臨床實踐觀察到，即使在無器質(zhì)性心臟病患者，室上性心動過速發(fā)作持續(xù)時間長可引起血清肌鈣蛋白水平升高。單純心動過速引起肌鈣蛋白升高的發(fā)生率目前報道不一致（2848不等）。這是因為單純心動過速患者很少進行冠脈造影、運動負荷試驗和血流動力學測定以及動態(tài)觀察肌鈣蛋白水平等檢查，因此難以得到單純心動過速引起肌鈣蛋白升高的確切發(fā)生率。心動過速引起肌鈣蛋白升高的機制仍不明確，可能因素有：心動過速期間心臟舒張期縮短導致內(nèi)膜下缺血；心率快導致耗氧量增加引起相對性心肌缺氧損傷；動

21、物實驗提示心肌纖維受牽拉可能是心動過速導致肌鈣蛋白升高的另一個主要原因。 病因四：應激性病因四：應激性心肌病心肌病指嚴重精神或軀體應激下出現(xiàn)一過性左室功能障礙的疾病 。典型的應激性心肌病多發(fā)生于老年女性 ?；颊叱１憩F(xiàn)為持續(xù)的缺血性胸痛或呼吸困難，ECG 示胸前導聯(lián)ST段輕度抬高，多數(shù)患者還伴有cTn 水平輕度上升。機制尚不明確，可能與兒茶酚胺誘導的心肌頓抑、心外膜多支血管或微血管痙攣、以及局灶型心肌炎有關。 病因五：心臟病因五：心臟相關手術相關手術1、射頻消融治療的心律失常患者血清cTn可輕度升高,檢測多為弱陽性,其原因是高頻消融、體外電轉(zhuǎn)直接損傷心肌引起cTn升高,但這種升高無預后判斷意義。

22、2、經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療后往往發(fā)現(xiàn)患者cTn輕度升高,心臟手術后也總伴有輕度cTn升高, 這些cTn無疑來源于心臟,但其病理機制和預后意義仍然不明確。3、冠狀動脈搭橋(CABG)圍手術期心肌梗死和“正?！毙募〖毎麚p傷(如不完全心臟保護、灌注損傷和直接外科損傷)引起的cTn升高很難區(qū)分。病因六：腎病相關病因六：腎病相關 腎衰竭和終末期腎?。篶Tn升高可長期存在，機制可能是各種原因引起的心肌微損傷或微梗死。如果終末期腎病患者在出現(xiàn)急性心臟事件前已有cTn升高，則需有6-9h重復檢查cTn升高20%才能確定急性心肌缺血。病因七：肺動脈疾病病因七：肺動脈疾病 急性肺栓塞：原因可能包括灌注通氣不成比