抗肝纖維化藥物的臨床應(yīng)用

1、抗肝纖維化藥物的臨床應(yīng)用 關(guān)鍵詞 肝纖維化；藥物療法；治療Drugs for liver fibrosis Key words Liver fibrosis；Drug therapy；TherapyFirst authors address Liver Research Center, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing, 100050, China Email: youhong30肝纖維化是多種慢性肝病的共同病理基礎(chǔ)，表現(xiàn)為肝臟細(xì)胞外基質(zhì)合成增多，降解減少?？垢卫w維化的藥物治療主要包括：(1)針對(duì)原

2、發(fā)病去除致病因素，如抗乙型肝炎、丙型肝炎病毒治療、抗血吸蟲(chóng)治療、戒酒等。(2)針對(duì)肝纖維化本身的治療，如通過(guò)抑制炎癥或脂質(zhì)過(guò)氧化，或者抑制肝星狀細(xì)胞的增生活化，以及促進(jìn)膠原降解等1。目前已發(fā)現(xiàn)了具有抗纖維化作用的藥物，其中很多僅在各種動(dòng)物模型中驗(yàn)證了效果并且探討了機(jī)制。在這里我們重點(diǎn)討論的是已經(jīng)在各種臨床慢性肝病中應(yīng)用過(guò)的抗纖維化藥物，特別是探討了近5年來(lái)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中這些藥物的療效2,3。一. 臨床已經(jīng)應(yīng)用的抗纖維化藥物的療效 1.皮質(zhì)類(lèi)固醇激素：皮質(zhì)類(lèi)固醇常被用做各種肝病時(shí)的抗炎癥藥物，但是目前僅在兩類(lèi)慢性肝病時(shí)證實(shí)有效。一類(lèi)是自身免疫性肝炎，2004年Czaja等4報(bào)道87例自身免疫性

3、肝炎患者應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇平均治療5年的結(jié)果，通過(guò)對(duì)325個(gè)肝活組織樣本分析提示，53%患者的纖維化積分改善，26%患者纖維化無(wú)進(jìn)展。與以前報(bào)道的臨床療效一致。另一類(lèi)是重癥酒精性肝炎特別是對(duì)有腦病癥狀的患者，類(lèi)固醇短期治療者存活期延長(zhǎng)，但2006年P(guān)hillips等5報(bào)道認(rèn)為這種對(duì)生存率的提高在1年后變得不再顯著。2.秋水仙堿：是一種植物堿類(lèi)，其機(jī)理是通過(guò)抑制膠原分泌過(guò)程中的微管聚合達(dá)到抑制纖維化的目的。從1986年開(kāi)始報(bào)道對(duì)原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的許多生物化學(xué)指標(biāo)有改善，但是沒(méi)有減輕纖維化。然而1988年Kershenobich等6報(bào)道了秋水仙堿治療酒精性肝炎和其他多種肝病纖維化患者的隨機(jī)雙盲臨

4、床試驗(yàn)，對(duì)100名患者隨訪了14年，結(jié)果表明秋水仙堿不僅可以改善纖維化，還可以顯著提高患者生存率。但是此項(xiàng)研究被質(zhì)疑方法學(xué)有問(wèn)題而沒(méi)有常規(guī)應(yīng)用于臨床。隨后進(jìn)行的多項(xiàng)薈萃分析和2005年Morgan等7用秋水仙堿治療酒精性肝硬化的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中，秋水仙堿對(duì)于纖維化和生存率均沒(méi)有明顯改善。3.水飛薊素：水飛薊素是植物乳薊的活性成份，可以有抗脂質(zhì)過(guò)氧化和纖維形成的作用。所有臨床研究證實(shí)其使用是安全的，但是對(duì)抗纖維化的結(jié)果不一致。Ferenci等8報(bào)道在酒精性肝硬化中，水飛薊素可以降病死率，早期肝硬化緩解。但Pars等9報(bào)道200例肝活組織檢查或腹腔鏡證實(shí)有酒精性肝硬化的患者，進(jìn)行隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)

5、照試驗(yàn)，結(jié)果卻不支持水飛薊素可以改善酒精性肝硬化患者的生存率。2002年Lucena等其他小樣本研究也發(fā)現(xiàn)6個(gè)月的短期臨床治療僅有抗脂質(zhì)過(guò)氧化等作用。4.干擾素（IFN 和IFN ）：Poynard等10報(bào)道四個(gè)臨床試驗(yàn)的3010例初治的丙型肝炎纖維化患者用IFN 聯(lián)合利巴韋林治療24周，以METAVIR積分減輕最少1期為標(biāo)準(zhǔn)，大多患者的纖維化都比治療前有所減輕。入組時(shí)有肝硬化的患者中，49%有肝硬化患者逆轉(zhuǎn)。纖維化的減輕與開(kāi)始的纖維化程度、對(duì)病毒應(yīng)答率、病毒水平與年齡和體重均有關(guān)。IFN 雖然抗病毒的效果弱于IFN ，但是可以通過(guò)抑制星狀細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)合成等機(jī)制產(chǎn)生抗肝纖維化效果。Muir

6、等11報(bào)道對(duì)20例IFN 治療無(wú)效或不能耐受的丙型肝炎患者，用IFN 治療24周，治療前后做肝穿刺檢查。結(jié)果提示應(yīng)用IFN 是安全的，有30%的患者有纖維化改善。Weng等12用IFN 治療99例乙型肝炎肝纖維化患者，療程9個(gè)月，通過(guò)肝活組織檢查，治療組有63%，對(duì)照組有21%的患者肝纖維化有改善。 5.熊去氧膽酸：熊去氧膽酸可以通過(guò)穩(wěn)定細(xì)胞膜的細(xì)胞保護(hù)作用減輕炎癥和纖維形成。Poupon等13 對(duì)367例原發(fā)性膽汁性肝硬化患者用熊去氧膽酸治療2年，隨機(jī)對(duì)照研究提示可以減輕纖維化，特別是在開(kāi)始階段/期的早期的患者，可以顯著改善纖維化的進(jìn)展。除了原發(fā)性膽汁性肝硬化以外，熊去氧膽酸可以減輕兒童的家

7、族性肝內(nèi)膽汁淤積和囊性纖維化的纖維化形成。Lindor等14報(bào)道166例非酒精性脂肪性肝炎患者的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，隨訪2年的配對(duì)肝活組織檢查，提示熊去氧膽酸對(duì)肝纖維化，甚至對(duì)脂肪肝和炎癥壞死均沒(méi)有改善。Dufour等15應(yīng)用熊去氧膽酸和維生素E聯(lián)合治療非酒精性脂肪性肝炎患者的研究，結(jié)果提示2年的治療僅可以改善實(shí)驗(yàn)室生物化學(xué)指標(biāo)和脂肪肝程度。6.多不飽和磷脂酰膽堿：對(duì)肝臟炎癥和纖維形成中的氧化應(yīng)激過(guò)程進(jìn)行有效的抗氧化作用。Lieber等16報(bào)道對(duì)789例酒精性肝病患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，觀察持續(xù)2年時(shí)間后，由于沒(méi)有料想到入選患者的平均每日飲酒量從224g乙醇減少至35g乙醇，結(jié)果

8、顯示多不飽和磷脂酰膽堿沒(méi)有比安慰劑更顯著地改善纖維化，但是對(duì)一些亞組患者多不飽和磷脂酰膽堿可以降低轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素。7. 白細(xì)胞介素（IL）-10：IL-10是抗炎和免疫抑制的細(xì)胞因子，通過(guò)減少炎癥前細(xì)胞因子腫瘤壞死因子和IL-1等減輕炎癥反應(yīng)，并使T細(xì)胞向Th2轉(zhuǎn)化。Nelson等17報(bào)道IL-10治療抗病毒無(wú)效的30例丙型肝炎肝纖維化患者的1年試驗(yàn)中，IL-10可以減輕肝內(nèi)炎癥和纖維化，但是HCV RNA從治療開(kāi)始的12.3 mEq/ml增加到38 mEq/ml。這使得病毒性肝炎患者長(zhǎng)期應(yīng)用IL-10受到了質(zhì)疑。8.氯沙坦：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在纖維化形成中有重要作用。其主要的效應(yīng)因

9、子血管緊張素可以通過(guò)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子1表達(dá)刺激膠原沉積。因此，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑氯沙坦可以觀察到肝組織纖維化程度減輕18。Yokohama等19觀察了7例非酒精性脂肪性肝炎合并高血壓的患者，口服氯沙坦48周后有4例肝組織學(xué)纖維化改善，與丙型肝炎肝硬化后肝移植患者的回顧性試驗(yàn)研究結(jié)果相似。9.吡非尼酮（Pirfenidone）：2005年Azuma報(bào)道包括107例肺間質(zhì)纖維化患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究，結(jié)果提示患者的氧和能力顯著改善，肺功能急性加重頻率顯著降低，治療組生存率顯著提高。隨后在多種肝纖維化動(dòng)物模型中證實(shí)了吡非尼酮可阻斷纖維化，表現(xiàn)為病理纖維化評(píng)分改善、組織膠原含量

10、降低、-平滑肌肌動(dòng)蛋白陽(yáng)性細(xì)胞減少等，同時(shí)伴有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子1表達(dá)下降、促進(jìn)膠原降解的基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)上調(diào)等。2006年Armendriz-Borunda等20報(bào)道應(yīng)用吡非尼酮(1200mg/d)治療丙型肝炎肝硬化患者15例的小樣本臨床研究，療程12周，治療前后肝活組織檢查比較，53%患者肝臟炎癥指數(shù)改善，30% Ishak肝纖維化分期降低，60%患者脂肪變性好轉(zhuǎn)。10. 復(fù)方牛胎肝提取物：蔡衛(wèi)民等21做了復(fù)方牛胎肝提取物片治療大鼠肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果顯示：治療組大鼠死亡數(shù)和肝纖維化組織學(xué)半定量記分，明顯低于對(duì)照組。李謙等22采用多中心、自身對(duì)照研究，觀察復(fù)方牛胎肝提取物片治療115例肝纖

11、維化患者的效果，患者口服復(fù)方牛胎肝提取物片2片/次，3次/d，治療24周，治療前均做肝活體組織檢查，其中有38例患者在治療后再次做肝活體組織檢查。結(jié)果顯示：血清肝纖維化標(biāo)志物透明質(zhì)酸、層黏連蛋白、型膠原蛋白，治療后24和36周，較治療前（0周）比較顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝活體組織病理檢查顯示，治療后肝組織纖維化分期比治療前有明顯降低（P0.01)。二目前進(jìn)行的尚未完成的抗纖維化臨床試驗(yàn)除了以上已經(jīng)報(bào)道的臨床應(yīng)用外，還有一些正在進(jìn)行或準(zhǔn)備開(kāi)展的抗纖維化治療的試驗(yàn)。在/ 網(wǎng)站，以肝纖維化為搜索，共有189個(gè)結(jié)果。除外部分抗病毒等針對(duì)病因

12、的治療，以及對(duì)肝硬化并發(fā)癥腹水、肝腎綜合征、肝性腦病的治療外，其中有氯沙坦對(duì)丙型肝炎肝纖維化的治療、氯沙坦對(duì)酒精性肝硬化的治療以及預(yù)防肝硬化失代償、已酮可可堿和維生素E聯(lián)合對(duì)丙型肝炎肝纖維化的治療、已酮可可堿對(duì)肝硬化的治療、秋水仙堿對(duì)兒童肝硬化的治療、尾加壓素II對(duì)肝硬化的治療、一氧化氮對(duì)肝硬化的血流指標(biāo)改善等。我們可以期待不久這些試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)表公布。有兩項(xiàng)較大藥物公司資助的臨床研究計(jì)劃已經(jīng)列出，正在準(zhǔn)備入組患者。一個(gè)是葛蘭素史克公司開(kāi)展的過(guò)氧化物酶體增殖物受體激動(dòng)劑GI262570抗肝纖維化研究，已進(jìn)入b期臨床試驗(yàn)。該研究的入組患者為HCV基因型1型，Ishak 評(píng)分24分。另外一個(gè)是Idu

13、n公司的 Caspase抑制劑Pf3491390(以前名為IDN-6556) 由于可以抑制凋亡和炎癥從而減少了小鼠模型的肝纖維化而進(jìn)行臨床驗(yàn)證，現(xiàn)在擬進(jìn)行期對(duì)丙肝肝纖維化和非酒精性脂肪性肝炎的研究?？估w維化的領(lǐng)域在近年也不斷有新的進(jìn)展。2007年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)年會(huì)也有較多內(nèi)源性大麻素受體在肝纖維化方面的報(bào)告，其中作為四個(gè)主題報(bào)告之一，進(jìn)行了最新的基礎(chǔ)研究報(bào)道，此外也不斷有應(yīng)用CB1受體拮抗劑抗纖維化的研究23。另外有關(guān)干細(xì)胞治療對(duì)肝纖維化療效的報(bào)道也不斷出現(xiàn)，Stem Cells雜志也在2007年對(duì)2項(xiàng)共23例干細(xì)胞治療肝硬化病例進(jìn)行了述評(píng)，盡管干細(xì)胞治療可以改善肝硬化患者的膽紅素、白蛋白等指標(biāo)

14、，改善Child-Pugh積分和減少部分患者的腹水，但是由于治療患者數(shù)量少而且缺乏隨機(jī)和對(duì)照，需要慎重的解釋結(jié)果和進(jìn)一步深入的臨床研究24。參考文獻(xiàn)1 Albanis E, Friedman SL.Antifibrotic agents for liver disease. Am J Transplant，.2006, 6: 12-19. 2 Rockey DC. New therapies in hepatitis C virus and chronic liver disease: antifibrotics. Clin Liver Dis. 2006, 10: 881-900.3 Fow

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