小劑量心得安與消心痛聯(lián)用預(yù)防食管靜脈曲張破裂出血

1、    小劑量心得安與消心痛聯(lián)用預(yù)防食管靜脈曲張破裂出血        將小劑量心得安與消心痛聯(lián)用預(yù)防食管靜脈曲張破裂出血(EVB)進(jìn)行前瞻性對(duì)照研究，旨在探討其預(yù)防EVB復(fù)發(fā)的療效、副反應(yīng)及其作用機(jī)制。一、資料與方法1.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：選擇體重1520kg健康雜種犬12只，按Bosch1法加以改進(jìn)，制成實(shí)驗(yàn)性門脈高壓動(dòng)物模型。在術(shù)后第12周時(shí)，存活的9只犬均有腹水、腹壁靜脈和食管靜脈曲張，肝功能明顯異常（ALT、AST均升高，A/G倒置），肝臟標(biāo)本檢查均符合肝硬化特點(diǎn)。另取4只健

2、康雜種犬作正常對(duì)照。血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)：將存活的9只食管靜脈曲張犬用3%戊巴比妥鈉靜脈麻醉(30mg/kg)，從股動(dòng)脈插管測(cè)平均動(dòng)脈壓(MAP)和心率(HR)；門靜脈插管測(cè)門靜脈壓(PPV)；經(jīng)右頸外靜脈插管至肝右靜脈主干測(cè)定自由肝靜脈壓(FHVP)、肝靜脈嵌塞壓(WHVP)，并計(jì)算肝靜脈壓力梯度(HVPG)，然后經(jīng)胃管注入心得安液劑10mg和消心痛液劑5mg，于用藥后5min、10min、30min、60min及120min檢測(cè)各項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。4只正常犬用相同方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物于給藥前后作血象、肝功能、腎功能及心電、B型超聲檢測(cè)，以觀察藥物對(duì)心、肝、腎等臟器的影響。2. 臨床研究：研

3、究對(duì)象為有臨床表現(xiàn)并經(jīng)病原學(xué)、肝功能檢查、B型超聲、胃鏡檢查或肝穿刺活組織檢查確診為肝炎后肝硬化所致EVB患者72例，其中男51例，女21例，年齡4263歲，平均53歲。按肝功能Child-paugh分級(jí)，A級(jí)24例，B級(jí)30例，C級(jí)18例，平均病程5年以上，均無(wú)嚴(yán)重心血管疾病或其他伴發(fā)疾病。72例患者按Child分級(jí)分為治療組和對(duì)照組。兩組患者的年齡、性別、肝硬化程度、再出血危險(xiǎn)因素、靜脈曲張程度、生物化學(xué)及血象指標(biāo)均有可比性。治療方法：患者入院后，即采取補(bǔ)液、輸血及止血等措施，待出血停止12d后，治療組患者均服心得安10mg加消心痛5mg，3次/d；對(duì)照組患者服維生素B1和B6各10mg,

4、 3次/d，住院觀察1月。在治療前后嚴(yán)密觀察患者的血壓、心率、意識(shí)，并以動(dòng)態(tài)心電、B型超聲、肝功能檢測(cè)、腎功能檢測(cè)及觀察血象變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)?；颊叱鲈汉罄^續(xù)治療，每3月隨訪一次，直至死亡或隨訪滿2年止。血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)監(jiān)測(cè)：使用Siemens Q-2000型電腦彩色雙功能多普勒超聲儀（探頭頻率為3.0MHz)在患者禁食禁水8h后測(cè)量其門靜脈內(nèi)徑(Dpv)、脾靜脈內(nèi)徑(Dsv)、門靜脈血流速度(Vpv)、脾靜脈血流速度(Vsv)，并根據(jù)公式Q=R2*V*60計(jì)算門靜脈血流量(Qpv)和脾靜脈血流量(Qsv)。上述檢測(cè)分別于用藥前和用藥后60min、1周、4周、12周、1年及2年時(shí)進(jìn)行。3. 統(tǒng)計(jì)方法：

5、結(jié)果用均數(shù)(x±s)和百分率表示，并用t檢驗(yàn)和c2檢驗(yàn)。二、結(jié)果1. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果：小劑量心得安加消心痛對(duì)肝硬化犬血流動(dòng)力學(xué)的影響：服藥后15min體循環(huán)和門靜脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)沒(méi)有顯著變化(P>0.05)，30min WHVP、HVPG和PPV均明顯降低，于60min達(dá)最低點(diǎn)，但對(duì)HR、MAP無(wú)明顯影響。2. 臨床研究結(jié)果：(1)再出血的發(fā)生率及死亡率：在觀察期間，治療組再出血率為32.4%(12/37)，安慰劑組為62.9%(22/35)，兩組間比較差異有顯著性（P<0.05）。兩組中Child C級(jí)肝硬化患者的再出血發(fā)生率均大于A級(jí)和B級(jí)，但A級(jí)和B級(jí)之間差異無(wú)顯著性

6、(P>0.05)；2年死亡率：安慰劑組為37.1%(13/35)，治療組為18.9%(7/37)，安慰劑組顯著高于治療組(P<0.05)，但兩組中Child C級(jí)肝硬化的死亡率差異無(wú)顯著性(P>0.05)。A級(jí)B級(jí)肝硬化的死亡率：安慰劑組為29.6%, 治療組為7.4%，差異有顯著性(P<0.05)。(2)用藥前后肝、腎功能等指標(biāo)的比較：在住院觀察期間，治療組患者用藥前后的肝、腎功能，凝血象等指標(biāo)相比較差異均無(wú)顯著性(P>0.05)。安慰劑組患者血尿素氨(BUN)、肌酐(Cr)、ALT值高于治療組，但差異無(wú)顯著性(P>0.05)。在觀察期中、治療組有1例發(fā)生

7、心動(dòng)過(guò)緩，2例出現(xiàn)頭昏、乏力，繼續(xù)服藥數(shù)天后癥狀消失。隨訪2年，治療組未見(jiàn)明顯副反應(yīng)。(3)血流動(dòng)力學(xué)的變化（附表）：用藥1周后治療組Qpv、Qsv顯著下降，4周后Qpv、Qsv、Dpv、Dsv及Vpv均顯著下降，12周后Qpv、Qsv、Dpv、Dsv及Upv達(dá)最低值（與用藥前比較，P0.05或P<0.01)，而HR、MAP無(wú)明顯變化(P>0.05)；用藥前后安慰劑組的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)無(wú)顯著變化(P>0.05)。于12周時(shí)將兩組進(jìn)行比較，安慰劑組的Dpv、Dsv、Qpv、Qsv、Vpv均顯著高于治療組（P<0.05或P<0.01）。三、討論研究結(jié)果表明小劑量心得安聯(lián)

8、合消心痛預(yù)防EVB再出血有較好療效，且副作用小，可使2年存活率明顯提高。但兩組中Child C級(jí)肝硬化患者的再出血發(fā)生率均大于A、B級(jí)，而C級(jí)之間差異不顯著，提示小劑量心得安聯(lián)用消心痛對(duì)C級(jí)患者的效果較差，推測(cè)可能系肝功能嚴(yán)重減損對(duì)血管活性藥物不敏感所致2,3。因此，對(duì)于Child C級(jí)患者可采用其他方法（如硬化劑療法）進(jìn)行防治。國(guó)外學(xué)者認(rèn)為4，心得安預(yù)防EVB的主要作用機(jī)制為減慢心率、降低心輸出量、從而減少門靜脈血流量，降低門脈壓力。小劑量消心痛可以剌激機(jī)體產(chǎn)生一種內(nèi)源性血管舒張物質(zhì)(VO)，直接擴(kuò)張門脈系統(tǒng)和門體側(cè)枝血管，降低門靜脈阻力，從而使門脈壓力下降。把作用機(jī)制不同的心得安與消心痛聯(lián)

9、用，可降低單一用藥時(shí)的劑量，并抵消其毒副作用，發(fā)揮協(xié)同作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)小劑量心得安與消心痛聯(lián)合應(yīng)用可迅速降低肝硬化犬的門脈壓力，但對(duì)其體循環(huán)血流力學(xué)無(wú)顯著影響。在臨床研究中，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)肝硬化門脈高壓患者聯(lián)用小劑量心得安與消心痛后1周，其Qpv、Qsv顯著降低，隨著時(shí)間的推移，其Qpv、Qsv、Dpv、Dsv及Vpv均顯著下降，于12周達(dá)最低值，并趨于穩(wěn)定，而HR、MAP無(wú)明顯變化。由此說(shuō)明，小劑量心得安和消心痛聯(lián)用，降低門脈壓力迅速而持久，且無(wú)全身血流動(dòng)力學(xué)紊亂，為治療肝硬化門脈高壓、防止EVB復(fù)發(fā)的安全有效方法，值得在臨床上試用和進(jìn)一步驗(yàn)證。作者單位：400010重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)

10、院消化科參 考 文 獻(xiàn)1 Bosch J, Enriquec R, Roberto J, et al. Chronic bile duct ligation in the dog: hemodynamic charactericatim of a portal hypertensive model. Hepatology, 1983, 3: 1002-1008.2 Rolf O. Beta-recepter blocking treatment in portal hypertension. Scan J Gastroenterol, 1990, 25: 641-646.3 Reater WC

11、, William G, Rector J, et al. Drug therapy for portal hypertension. Ann Intern Med, 1986, 105: 96-107.4 Angelico M, Carli L, Piat C, et al. Isosorbide-5-mononitrate versus propranolol in the prevention of first bleeding in cirrhosis. Gastroenterology, 1993, 104: 1460-1465.(收稿：1998-05-13 修回：1998-09-0

12、8)（本文編輯：金生 校對(duì)：況琪）附表 小劑量心得安加消心痛對(duì)肝硬化患者血流動(dòng)力學(xué)的影響()  觀察指標(biāo)服藥前服藥后1周2周3周門靜脈內(nèi)徑(cm)1.45±0.271.41±0.291.32±0.30*1.28±0.33*脾靜脈內(nèi)徑(cm)1.21±0.231.15±0.250.94±0.21*0.91±0.19*門靜脈血流量(ml/min)1442.18±496.761214.52±420.32*1162.38±390.48*996.56±380.32*脾靜脈血流量(ml/min)946.52±436.44720.46±385.38*528.38±362.32*482.68±378.56*門靜脈血流速度(cm/s)14.06±1.8913.63±1.8612.91±1.62*12.84±1.56*脾靜脈血流速度(cm/s)13.19±3.0712.47±3.4812.43±3.6212