乳腺癌中雌激素受體表達的研究進展

1、乳腺癌中雌激素受體表達的研究進展    【摘要】 目前乳腺癌病因及發(fā)病機制尚不完全明了，危險因素對乳腺癌的影響與雌激素受體(ER)的狀態(tài)有重要關。臨床上已將ER檢測作為評估患者預后和選擇治療方案的指標。1996年發(fā)現(xiàn)的ER低表達與它莫西芬產(chǎn)生治療耐受相，且其表達低水平可能與乳腺癌正相關。在雌激素受體基因與乳腺癌的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)了ERRNA在對它莫西芬治療產(chǎn)生耐受的乳腺癌患者中表達增高，且ER和ERRNA的同時出現(xiàn)可能與較差的臨床預后有關。乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中究竟是哪種受體主要調節(jié)雌激素對于腫瘤細胞的生長促進作用以及其具體的作用機制仍需進一步研究。 【關

2、鍵詞】 乳腺癌 雌激素受體 基因         乳腺癌（mammary carcinoma）是起源于上皮組織的惡性腫瘤。多發(fā)于女性，居女性惡性腫瘤的第二位。北美和北歐大多數(shù)國家為乳腺癌的高發(fā)區(qū)，年發(fā)病率為65/10萬74/10萬，死亡率在25/10萬以上。我國雖為低發(fā)區(qū)，但近年來隨著生活方式的西方化和生活水平的提高，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。在某些經(jīng)濟發(fā)達的地區(qū)如上海、北京，乳腺癌的發(fā)病率已經(jīng)躍居女性惡性腫瘤之首。         乳腺癌的病因尚不完全明了

3、，已證實的某些危險因素亦仍存在爭議。據(jù)研究，主要危險因素可能有：遺傳、激素、病毒、月經(jīng)婚姻、生育哺乳等，而這些危險因素對乳腺癌的影響與激素受體的狀態(tài)有關1。目前能肯定雌激素的長期刺激為乳腺癌獨立危險因素，但雌激素的調節(jié)作用必須通過與ER(雌激素受體)相結合。         一、雌激素受體與雌激素受體基因         ER屬于核受體家族，具有兩個亞型ER和ER。在無雌激素的情況下，ER呈單體游歷于細胞內(nèi)，并與熱休克蛋白結合，阻止了ER向細胞核的移動及與

4、DNA的結合。ER與雌激素結合后發(fā)生空間構向改變?nèi)缓笈c熱休克蛋白解離顯露出DNA結合區(qū)。兩個ER分子與雌激素結合成E-ER復合物進入核內(nèi)，在靶基因啟動區(qū)與特異的短DNA序列雌激素反應元件（ERE）結合，從而激活基因轉錄發(fā)生與細胞增殖、移動、凋亡及分化等有關的生物學效應。此外ER除了和ERE直接作用外，還有一系列受體特異的協(xié)同激活因子和協(xié)同抑制因子結合到ER，呈正性或負性調節(jié)轉錄信號。         二、雌激素受體在乳腺癌中的表達         乳腺癌是

5、一種雌激素依賴性腫瘤，失去了ER的表達則意味著腫瘤細胞的生長不再受到雌激素的調節(jié)而且腫瘤細胞的生長也不再會因為內(nèi)分泌治療而停滯。研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌的許多患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了ER高表達，而且ER的陽性表達與腫瘤的分化狀態(tài)有關，同時ER的狀態(tài)與腫瘤的治療和預后也有很大關系2，因此，明確乳腺癌中ER的表達水平及其傳導途徑從而揭示出其調節(jié)機制對乳腺癌的診斷和治療具有重要作用3。         臨床上已經(jīng)將ER和PR (孕激素受體)的檢測作為評估乳腺癌患者預后和選擇合適的治療方案的指標。原發(fā)性乳腺癌中約2/3的患者ER表達為陽性，其中的一部

6、分患者對抗雌激素藥物敏感，剩下1/3的患者在診斷時就失去了ER的表達4。學者們于1996年發(fā)現(xiàn)了ER，并證明它可以通過ER的通路來影響雌激素的作用，但是這兩種受體在對乳腺癌的腫瘤生成過程中對雌激素的調節(jié)作用不能相互替代，關于ER在乳腺癌中的表達模式，不同的實驗研究也得出了不同的結論。Torsten A等5報道乳腺癌中ER蛋白的水平低則預示著患者對內(nèi)分泌治療會產(chǎn)生抵抗。研究人員用免疫組化的方法分析發(fā)現(xiàn)76的乳腺癌患者都有ER的表達，大多數(shù)患者癌組織中均有兩種抗體的共同表達。Majida Esslimani-Sahla等6對50個ER陽性的原發(fā)性乳腺癌患者ER的表達進行分析，發(fā)現(xiàn)ER表達低與它莫西

7、芬產(chǎn)生耐受有關，提示檢測ER的水平比檢測ER的水平來預測患者是否對它莫西芬的治療敏感更有價值。L.L fgren等7研究了在絕經(jīng)后婦女的正常乳腺組織和乳腺癌組織中ER的表達情況，結果表明ER的水平在乳腺癌組織中的表達水平顯著減少（p0.001），而且ER/ER的比率也有所下降。         三、雌激素受體基因在乳腺癌中的表達         隨著遺傳分子學的發(fā)展，越來越多的研究關注到ER基因的表達機制以及其多態(tài)性變化與乳腺癌發(fā)病風險的關系。Sofia

8、Gruvberger等8檢測了58例不同雌激素受體狀態(tài)的無淋巴結轉移的乳腺癌患者的基因表達，發(fā)現(xiàn)雌激素受體陽性和陰性的腫瘤，其基因表達模式不一樣，但這種基因模式并不能確定ER的表達狀態(tài)是在細胞正常分化過程中出現(xiàn)了異常還是在腫瘤的發(fā)展過程中發(fā)生了轉變。不過無論ER陰性還是陽性表達的病例中都發(fā)現(xiàn)了有ERRNA的表達，ERRNA的表達與PR的水平成負相關，在對它莫西芬治療產(chǎn)生耐受的乳腺癌患者中ERRNA的表達增高；此結果提示乳腺癌中ER的出現(xiàn)可能會是內(nèi)分泌治療應答反應的生物標記，同時也提示ER和ERRNA的同時出現(xiàn)可能與較差的臨床預后有關。      

9、;   目前已經(jīng)明確了ER基因的一些序列變異或單核苷酸的多態(tài)性變化可以提高或降低乳腺癌的發(fā)病風險，最明確的就是ER基因PvuII and XbaI限制性酶切位點的多態(tài)性與乳腺癌發(fā)病風險之間的關系9。Qiuyin Cai等10從中國上海的一項乳腺癌的研究結果中得出ER基因PvuII位點的多態(tài)性改變提高了乳腺癌的發(fā)病風險。Sara Wedrén等11研究結果顯示ER基因單倍體有可能與絕經(jīng)后婦女的乳腺癌發(fā)病風險有關，有相應的實驗結果表明ER基因多態(tài)性改變會影響絕經(jīng)后婦女外周血中雌激素的水平12。 Sonia M. Boyapati等13研究了ER基因多態(tài)性改變與乳腺癌生

10、存的關系發(fā)現(xiàn)ER基因多態(tài)性改變與乳腺癌的生存無明顯相關，但結合激素受體狀態(tài)，在雌激素陽性的患者中則表現(xiàn)出一定的影響。關于ER基因多態(tài)性與乳腺癌發(fā)病風險之間的研究目前并不多見，S. Lilly Zheng et al.等14報道在中國婦女中ER基因的單核苷酸的多態(tài)性變化與絕經(jīng)后婦女乳腺癌的發(fā)病風險有關，他們的實驗結果表明ER基因C(33390)G位點帶有CG or GG基因型的人群患乳腺癌的風險提高了34倍。          目前已經(jīng)非常清楚大約有2/3的乳腺癌患者在診斷時表現(xiàn)為ER陽性，但是對于乳腺癌患者中ER陰

11、性的患者是否在診斷時其乳腺上皮內(nèi)本身就沒有ER的存在還是在其癌癥的進展過程中出現(xiàn)了由ER陽性轉變成ER陰性的狀態(tài)目前還存在有爭議。雖然對于ER的表達模式的研究越來越多，但是由于ER基因的多態(tài)性變化以及乳腺癌的發(fā)生是多因素作用的結果，所以在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中究竟是哪種受體主要調節(jié)雌激素對于腫瘤細胞的生長促進作用以及其具體的作用機制依然不甚明了，有關的危險因素與血清和癌組織中激素的水平以及激素的受體狀態(tài)的表達，ER基因的表達和基因變異以及其作用機理等等仍然需要更進一步的研究。  參 考 文 獻 1Graham A. Colditz, Bernard A. Rosner, Wendy Y.

12、 Chen, et al. Risk Factors for Breast Cancer According to Estrogen and Progesterone Receptor Status. Journal of the National Cancer Institute, 2004, 96(3):218-228. 2Leigh C Murphy，Peter H Watson. Is oestrogen receptor- a predictor of endocrine therapy responsiveness in human breast cancer? Endocrine

13、-Related Cancer,2006, 13 (2) :327-334. 3Matthew H，Herynk ，Suzanne A. W. Fuqua. Estrogen Receptor Mutations in Human Disease。Endocrine Reviews，2004，25 (6): 869-898. 4Laura Giacinti, Pier Paolo Claudio,a Massimo Lopez,et al. Epigenetic Information and Estrogen Receptor Alpha Expression in Breast Cance

14、r，Oncologist,2006,11:1-8. 5Torsten A. Hopp, Heidi L. Weiss，Irma S. Parra，et al. Low Levels of Estrogen Receptor  Protein Predict Resistance to Tamoxifen Therapy in Breast Cancer. Clinical Cancer Research,2004, 10:7490-7499. 6Majida Esslimani-Sahla, Joelle Simony-Lafontaine, Andrew Kramar, et al

15、. Estrogen Receptor  (ER) Level but Not Its ERcx Variant Helps to Predict Tamoxifen Resistance in Breast Cancer. Clinical Cancer Research，2004，10：5769-5776. 7L. Lfgren, L. Sahlin, B. Von Schoultz, et al. Expression of sex steroid receptor subtypes in normal and malignant breast tissue a pilot s

16、tudy in postmenopausal women. Acta Oncologica, 2006, 45(1): 54?C60. 8Sofia Gruvberger, Markus Ringnr, Yidong Chen, et al. Estrogen Receptor Status in Breast Cancer Is Associated with Remarkably Distinct Gene Expression Patterns. Cancer Research 2001,61: 5979-5984,  9Sonia M. Boyapati, Xiao Ou S

17、hu, Zhi Xian Ruan, et al.Polymorphisms in ER- Gene Interact with Estrogen Receptor Status in Breast Cancer Survival. Clinical Cancer Research,2005, 11:1093-1098. 10Qiuyin Cai ,Xiao-Ou Shu, Fan Jin, et al. Genetic Polymorphisms in the Estrogen Receptor Gene and Risk of Breast Cancer。Cancer Epidemiolo

18、gy Biomarkers & Prevention 2003,12(9):853-859.  11Sara Wedrn Lovisa Lovmar, Keith Humphreys, Cecilia Magnusson, et al. Oestrogen receptor gene haplotype and postmenopausal breast cancer risk: a case control study.Breast Cancer Res. 2004; 6(4): R437?CR449. 12Stephanie C E Schuit, Frank H de Jong, Lisette Stolk, et al.Estrogen receptor alpha gene polymorphisms are associated with estradiol levels in postmenopausal women.European Journal of Endocrinology, 2004,153(2):327-334. 13Sonia M. Boyapati, Xiao Ou Shu, Zhi Xian Ruan, et al. Polymorphisms in ER-Gene Int