直結(jié)腸癌治療新進(jìn)

1、大腸癌治療新進(jìn)展 ? 大腸是消化系統(tǒng)的最后一部分，它是一個(gè) 長約 1.5 米的較粗的管狀器官。大腸由兩個(gè) 部分組成：結(jié)腸和直腸。它們在腹部彎曲 并形成一個(gè)圍繞著小腸的長方形。 ? 大腸的主要功能大腸的主要功能是吸收水分 和鹽類； ? 形成、暫時(shí)貯存和排泄糞便；分泌腸液以保 護(hù)腸粘膜和潤滑糞便； ? 通過腸內(nèi)的細(xì)菌合成維生素 B 復(fù)合體和維生素 K 等。 大腸癌治療進(jìn)展 ? 大腸癌發(fā)病率和死亡率逐年上升，發(fā)展中國 家尤為明顯。 ? 外科手術(shù)治療仍是大腸癌治療的最有效手段 , 以腹腔鏡為主的微創(chuàng)手術(shù)成為大腸癌手術(shù)熱 點(diǎn)。 ? 以手術(shù)為中心的多學(xué)科綜合治療（ multi- disciplinary

2、team ， MDT ）取得良好效果。 大腸癌治療 美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (National Comprehensive CancerNetwork ， NCCN) 是全美 21 個(gè)具有世界領(lǐng)先 水平的癌癥中心組成的一個(gè)非贏利性癌癥聯(lián)盟，以 最新發(fā)布的高級別循證依據(jù)以及相關(guān)專家團(tuán)隊(duì)的廣 泛共識作為指南推薦的基礎(chǔ)，旨在為癌癥患者提供 高效的癌癥治療和護(hù)理，最終讓癌癥患者獲益。該 指南目前已涵蓋了 97% 以上臨床所見的腫瘤類型， 而且及時(shí)更新，一般一年更新一次。 我國于 2006 年在孫燕院士倡導(dǎo)下引入，并 每年進(jìn)行同步內(nèi)容更新。盡管與西方國家在人 種特點(diǎn)、醫(yī)療體制等方面存在差異。但 是 NCC

3、N 指南仍然在我國臨床腫瘤診治過程 中受到極大的關(guān)注。 2010 年衛(wèi)生部出臺了結(jié) 直腸癌診療規(guī)范從而從法規(guī)的層面對結(jié)直腸 癌的診治進(jìn)行了統(tǒng)一。也吸收了 NCCN 指南部 分內(nèi)容作為重要的參考和臨床推薦。 大腸癌流行病學(xué) 我國大腸癌發(fā)病率逐年上升，在腫瘤 中排名第四位，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)城市大腸癌發(fā) 病率已接近或等于歐美國家，排名上升 為第二位。 大腸癌是消化系統(tǒng)腫瘤中治療效果最 好的。 結(jié)直腸癌流行病趨勢 2002 年 WHO 死因統(tǒng)計(jì)：結(jié)直腸癌在 60 歲以上死亡原因中列在第十位 2002 年結(jié)直腸癌發(fā)病例數(shù)達(dá)到 620071 例，排在惡性腫瘤死因的第三 近年來發(fā)展中國家的結(jié)直腸癌發(fā)病率上升十分顯著

4、 Cancer incidence, mortality and survival by site for 14 regions of the world Colin D Mathers et al. Global Programme on Evidence for Health Policy Discussion Paper No. 13 近年來大腸癌發(fā)病率的變化 80 我國 60 西方國家 40 20 0 七十年代 九十年代 現(xiàn)在 大腸癌是我國的主要惡性腫瘤 大腸癌在惡性腫瘤發(fā)病譜的位次 北京 Lung Breast Colorectum stomach Liver Esophagus P

5、ancreas Kidney Brain Bladder 上海 Breast Colorectum Lung stomach Liver Pancreas Esophagus Brain Bladder Kidney 在中國大城市，大腸癌已在中國大城市，大腸癌已 上升至第上升至第 23 位位 (1993-1997) MISCAN-COLON 預(yù)測模型 ? 美國 NCI 制作的智能仿真模型用以預(yù)測結(jié)直腸癌危險(xiǎn)因子 暴露度與結(jié)直腸癌發(fā)病和死亡的關(guān)系 ? 1975 年 -2000 年，美國結(jié)直腸癌發(fā)病率下降 22% 50% 因?yàn)榻Y(jié)直腸癌危險(xiǎn)因子暴露度的降低 50% 因?yàn)榻Y(jié)直腸癌篩查的開展 ? 197

6、5 年 -2000 年，美國結(jié)直腸癌死亡率下降 26% 34.6% 因?yàn)槲ｋU(xiǎn)因子暴露度的降低 53.8% 因?yàn)榻Y(jié)直腸癌篩查 11.5% 因?yàn)橹委熓侄蔚母倪M(jìn) ? 如現(xiàn)行大腸癌防控措施持續(xù)推進(jìn)， 2020 年全美大腸癌死亡 率較 1975 年可下降達(dá) 50% BK Edwards et al.Cancer.2010;116(3):544-73 13 大腸癌的三級預(yù)防 ? 一級預(yù)防：改變生活方式 ? 二級預(yù)防：腫瘤的篩查及癌前病變的處理 ? 三級預(yù)防：規(guī)范的腫瘤治療 致病原因 ? 病因尚未明確 ? 結(jié)直腸癌危險(xiǎn)因素（一級預(yù)防） 國內(nèi) 20 多年來的研究認(rèn)為：是由環(huán)境、飲食以及生活方式與遺傳因 素協(xié)同

7、作用的結(jié)果，由致癌物作用，結(jié)合細(xì)胞遺傳因素導(dǎo)致細(xì)胞遺傳基 因突變而逐漸發(fā)展為癌。 1 ）飲食因素：高動物脂肪、高動物蛋白、高能量和低 纖維素，“三高一低”； 2 ）生活習(xí)慣： 3 ）遺傳因素：家族性腺瘤性息肉病、遺傳性非息肉病性結(jié)直腸 癌、非典型家族性息肉?。?4 ）疾病因素：結(jié)直腸腺瘤、潰瘍性結(jié)腸炎、息肉病。 大腸癌外科治療進(jìn)展 腫瘤治療的基本原則： 安全性、根治性、功能性。 腫瘤治療趨勢： 小 - 大 - 小 早期大腸癌的治療 早期大腸癌可采用內(nèi)窺鏡切除或局部切除 隨著腹腔鏡技術(shù)的興起，腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù) 也有了很好的發(fā)展，并取得良好的臨床治療效 果。一系列腹腔鏡與開腹手術(shù)的大宗病例 RC

8、T 研究的完成證實(shí)了腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)的安全 性、可行性，具有與開腹手術(shù)同等的根治效果 和遠(yuǎn)期療效，為腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)提供了循 證醫(yī)學(xué)的依據(jù)。 ? 長期以來人們常把結(jié)腸癌和直腸癌看成一個(gè) 病，使用“結(jié)直腸癌”一個(gè)名稱。其實(shí)結(jié)腸 和直腸不但在解剖位置，生理功能上不同， 在治療手段，預(yù)后轉(zhuǎn)歸上也有很大差別。因 此了解兩者的差異，對選擇合理的治療手段， 評價(jià)療效及預(yù)后有重要意義。 II/III 期結(jié)腸癌的手術(shù)治療 直腸癌的手術(shù)治療 直腸癌手術(shù)治療的金標(biāo)準(zhǔn) 1. 直腸腹會陰聯(lián)合切除術(shù)（ Miles 術(shù)）， 1908 年由 miles 提出，并以他名字命名。 直腸癌手術(shù)治療的金標(biāo)準(zhǔn) 2. 全直腸系膜切

9、除術(shù)（ total mesorectal excision ， TME ）； 1982 年由 Heald 提出，直腸癌向遠(yuǎn)端腸管擴(kuò) 散的距離短，但向遠(yuǎn)端直腸系膜擴(kuò)散的距離較長，直 腸癌局部淋巴轉(zhuǎn)移多局限于直腸系膜中。通過在直視 下銳性分離，將全部的直腸系膜完整地切除，有效地 減少了癌細(xì)胞的殘留和播散，顯著降低了直腸癌根治 術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高了長期生存率，提高手術(shù)保肛率。 目前保肛手術(shù)成為直腸癌根治術(shù)的首選術(shù)式。 A B 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的手術(shù)治療 肝臟是結(jié)直腸癌最主要的轉(zhuǎn)移部 位，結(jié)直腸癌有近一半會進(jìn)展為肝轉(zhuǎn)移。 外科手術(shù)是唯一可以使患者獲得長期生 存的手段。 重視術(shù)后病理分期 病理報(bào)告應(yīng)包括：

10、1. 腫瘤分化層度 2. 浸潤深度 3. 檢出淋巴結(jié)數(shù)目及陽性淋巴結(jié)數(shù)目 4. 遠(yuǎn)端、近端及環(huán)周切緣情況 大腸癌常用的 TNM 分期 T N M TX 原發(fā)腫瘤無法估 NX 區(qū)域淋巴結(jié)情況不詳 MX 有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不詳 T0 未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤 N0 無淋巴結(jié) M0 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 Tis 原位 N1 1-3 個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 M1 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 T1 粘膜或粘膜下層 N2 4 個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 T2 肌層或漿膜下 T3 漿膜外、腸腔周圍組織 T4 鄰近組織或器官 大腸癌的 TNM 分期 美國癌癥聯(lián)合委員會（ AJCC ） 2010 年第七版 ? Stage T N M Dukes 0 Tis N0 M0

11、 I T1 N0 M0 A T2 N0 M0 A A T3 N0 M0 B B T4 N0 M0 B A T1 T2 N1 M0 C1 B T3 T4 N1 M0 C1 C AnyT N2 M0 C1/C2 AnyT AnyN M1 D 結(jié)直腸癌的多學(xué)科綜合治療 （ multi-disciplinary team ， MDT ） ? 臨床多學(xué)科合作模式治療（ MDT ）具體 是指針對某一特定疾病，通過較為固定的 多個(gè)臨床?？频尼t(yī)生，定時(shí)、定點(diǎn)地對患 者的診斷治療過程一起討論，最后制訂出 針對某一特定患者的最適合治療方案，由 一個(gè)臨床專科予以執(zhí)行的診療過程 結(jié)直腸癌的 MDT 全面評價(jià)患者整體狀

12、況以及局部腫 瘤狀態(tài)。組織包括結(jié)直腸外科、肝臟外 科、醫(yī)學(xué)影像科、腫瘤化療放療科、病 理科、消化內(nèi)科、普通內(nèi)科等多學(xué)科專 家完成獨(dú)立自主地表明意見的協(xié)作評 估模式是結(jié)直腸癌達(dá)到個(gè)體化診治的 關(guān)鍵。 重視術(shù)前術(shù)后腫瘤分期： 以影像 學(xué)檢查為基礎(chǔ)的術(shù)前臨床分期診斷是科 學(xué)制定結(jié)直腸癌初始治療決策的關(guān) 鍵而以術(shù)后組織學(xué)檢查為基礎(chǔ)的病理 分期診斷則成為評價(jià)療效、完善輔助治 療甚至判斷預(yù)后的依據(jù)。 201 1 版 NCCN 指南結(jié)腸癌、直腸癌分期更加細(xì)化。依 然強(qiáng)調(diào)合理運(yùn)用 CT 、 MRI 、腔內(nèi)超聲等 影像學(xué)手段以獲得準(zhǔn)確的 TNM 分期。 II/III 期結(jié)直腸癌的輔助化療的發(fā)展 1980 年前輔

13、助治療作用尚不明確。 1989 年 5-FU+ 左旋咪唑優(yōu)于單純手術(shù)。 1998 年 5-FU+ 四氫葉酸更有效， 6 月方案 等同于 12 月方案。 化療藥物 1. 5- 氟尿嘧啶及其衍生物如卡培他濱等 2. 奧沙利鉑 3. 伊立替康 化療方案： 術(shù)后輔助化療不再作為一種晚期結(jié) 直腸癌的姑息治療手段，而是成為、 期結(jié)腸癌術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。以 5- 氟尿嘧啶（ 5-FU ）為基礎(chǔ)的輔助化療 明顯延長了結(jié)直腸癌患者的生存時(shí)間， 降低了術(shù)后復(fù)發(fā)率。 新輔助化療可以延長患者的無病生存期， 改善患者的生活質(zhì)量。對于伴有肝轉(zhuǎn)移的結(jié) 直腸癌患者來說，新輔助化療能降低病期， 提供手術(shù)的機(jī)會。對于局部晚期的

14、直腸癌患 者來說，采取新輔助放化療或放療，可以提 高手術(shù)切除率，局部控制率和保肛率。 結(jié)直腸癌的分子靶向治療 分子靶向藥物治療是近年來腫瘤治療 的研究熱點(diǎn)之一。這種治療是以腫瘤細(xì) 胞過度表達(dá)某些標(biāo)志性分子作為靶點(diǎn)， 選擇針對性的阻斷劑，干預(yù)與腫瘤發(fā)生 密切相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤的 生長、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移，是腫瘤治療的一個(gè) 新途徑。 目前結(jié)直腸的靶向治療藥物主要有兩 類：一類是以血管內(nèi)皮生長因子（ VEGF ） 及其受體（ VEGFR ）為靶點(diǎn)的藥物，貝 伐單抗（ Bevacizumab 商品名為 Avstin ）， 另一類是以表皮生長因子受體 （ EGFR ）為靶點(diǎn)的藥物。西妥昔單抗， 又稱愛

15、比妥（ Cetuximab,C 225 ） 是一種針對血管內(nèi)皮生長因子（ VEGF ） 的 149-KD 的重組人類單克隆 IgGI 抗體， 由 93% 人類結(jié)構(gòu)域和 7% 的鼠類衍生物結(jié) 構(gòu)域組成。該藥能選擇性地抑制 VEGF ， 從而阻止 VEGF 與 VEGFR1 、 VEGFR2 結(jié) 合而激活，抑制血管形成。 西妥昔單抗，又稱愛比妥（ Cetuximab,C 225 ） , 是一種表皮生長因子受體（ EGFR ）的 IgGI 人 鼠嵌合的單克隆抗體，可與表達(dá)于正常細(xì)胞和 多種癌細(xì)胞表面的 EGFR 特異性結(jié)合，并競爭 性阻斷 EGFR 和其他配體的結(jié)合，通過對與酪 氨酸激酶（ TPK ）的抑制作用，阻斷細(xì)胞內(nèi)信 號傳導(dǎo)途徑，干擾腫瘤的生長。侵襲和轉(zhuǎn)移， 抑制細(xì)胞修復(fù)和血管發(fā)生，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。 單劑量應(yīng)用西妥昔單抗即可抑制腫瘤細(xì)胞的生 長，如果和其他化療藥物應(yīng)用，則有協(xié)同作用。 展望 本世紀(jì)以來，結(jié)直腸癌的診