糖代謝研究與糖新生物學(xué)研究進(jìn)展

1、糖代謝的研究與糖新生物學(xué)的研究進(jìn)展0902012010摘要：糖是一類化學(xué)本質(zhì)為多羥醛或多羥酮及其衍生物的有機(jī)化合物.在人體內(nèi)糖的主要形式是葡萄糖(glucose，Glc)及糖原(glycogen，Gn).葡萄糖是糖在血液中的運(yùn)輸形式,在機(jī)體糖代謝中占據(jù)主要地位；糖原是葡萄糖的多聚體,包括肝糖原、肌糖原和腎糖原等，是糖在體內(nèi)的儲存形式.葡萄糖與糖原都能在體內(nèi)氧化提供能量.食物中的糖是機(jī)體中糖的主要來源，被人體攝入經(jīng)消化成單糖吸收后，經(jīng)血液運(yùn)輸?shù)礁鹘M織細(xì)胞進(jìn)行合成代謝和分解代謝.機(jī)體內(nèi)糖的代謝途徑主要有葡萄糖的無氧酵解、有氧氧化、磷酸戊糖途徑、糖原合成與糖原分解、糖異生以及其他己糖代謝等.關(guān)鍵字：

2、糖代謝，研究進(jìn)展，糖原組學(xué)，食物中的糖代謝的基本概念機(jī)體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)是在酶的催化下完成的。在細(xì)胞內(nèi)這些反應(yīng)不是相互獨(dú)立的，而是相互聯(lián)系的，一個反應(yīng)的產(chǎn)物可能就是下一個反應(yīng)的底物，這樣構(gòu)成一連串的反應(yīng)，稱之為代謝途徑(pathway)，由不同的代謝途徑相互交叉構(gòu)成一個有組織有目的的化學(xué)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)(network)，稱為代謝(metabolism)。體內(nèi)的代謝途徑主要分為兩類：一類是由大分子（多糖、蛋白、脂類等）不斷降解為小分子（如CO2，NH3，H2O）的過程稱之為分解代謝（catabolism）；另一類是由小分子（如氨基酸等）生成大分子（如蛋白質(zhì)）的過程稱之為合成代謝糖的消化和吸收食物中的糖主要

3、是淀粉，另外包括一些雙糖及單糖。多糖及雙糖都必須經(jīng)過酶的催化水解成單糖才能被吸收。 食物中的淀粉經(jīng)唾液中的淀粉酶作用，催化淀粉中-1，4-糖苷鍵的水解，產(chǎn)物是葡萄糖、麥芽糖、麥芽寡糖及糊精。由于食物在口腔中停留時間短，淀粉的主要消化部位在小腸。小腸中含有胰腺分泌的淀粉酶，催化淀粉水解成麥芽糖、麥芽三糖、糊精和少量葡萄糖。在小腸黏膜刷狀緣上，含有糊精酶，此酶催化極限糊精的-1，4-糖苷鍵及-1，6-糖苷鍵水解，使-糊精水解成葡萄糖；刷狀緣上還有麥芽糖酶可將麥芽三糖及麥芽糖水解為葡萄糖。小腸黏膜還有蔗糖酶和乳糖酶，前者將蔗糖分解成葡萄糖和果糖，后者將乳糖分解成葡萄糖和半乳糖。 糖被消化成單糖后的主

4、要吸收部位是小腸上段，己糖尤其是葡萄糖被小腸上皮細(xì)胞攝取是一個依賴Na+的 糖代謝耗能的主動攝取過程，有特定的載體參與：在小腸上皮細(xì)胞刷狀緣上，存在著與細(xì)胞膜結(jié)合的Na+-葡萄糖聯(lián)合轉(zhuǎn)運(yùn)體，當(dāng)Na+經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)體順濃度梯度進(jìn)入小腸上皮細(xì)胞時，葡萄糖隨Na+一起被移入細(xì)胞內(nèi)，這時對葡萄糖而言是逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)。這個過程的能量是由Na+的濃度梯度（化學(xué)勢能）提供的，它足以將葡萄糖從低濃度轉(zhuǎn)運(yùn)到高濃度。當(dāng)小腸上皮細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖濃度增高到一定程度，葡萄糖經(jīng)小腸上皮細(xì)胞基底面單向葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（unidirectional glucose transporter）順濃度梯度被動擴(kuò)散到血液中。小腸上皮細(xì)胞內(nèi)增多的N

5、a+通過鈉鉀泵(Na+-K+ ATP酶)，利用ATP提供的能量，從基底面被泵出小腸上皮細(xì)胞外,進(jìn)入血液，從而降低小腸上皮細(xì)胞內(nèi)Na+濃度，維持刷狀緣兩側(cè)Na+的濃度梯度,使葡萄糖能不斷地被轉(zhuǎn)運(yùn)。糖代謝的途徑1） 糖的無氧酵解途徑（糖酵解途徑）：是在無氧情況下，葡萄糖分解生成乳酸的過程。它是體內(nèi)糖代謝最主要的途徑。糖酵解途徑包括三個階段：第一階段：引發(fā)階段。葡萄糖的磷酸化、異構(gòu)化：葡萄糖磷酸化成為葡萄糖-6-磷酸，由己糖激酶催化。為不可逆的磷酸化反應(yīng)，酵解過程關(guān)鍵步驟之一，是葡萄糖進(jìn)入任何代謝途徑的起始反應(yīng)，消耗1分子ATP.葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)化為果糖-6-磷酸，磷酸己糖異構(gòu)酶催化；果糖-6-磷

6、酸磷酸化，轉(zhuǎn)變?yōu)?，6-果糖二磷酸，由6磷酸果糖激酶催化，消耗1分子ATP，是第二個不可逆的磷酸化反應(yīng)，酵解過程關(guān)鍵步驟之二，是葡萄糖氧化過程中最重要的調(diào)節(jié)點(diǎn)。第二階段：裂解階段。1，6-果糖二磷酸折半分解成2分子磷酸丙糖（磷酸二羥丙酮和3-磷酸甘油醛），醛縮酶催化，二者可互變，最終1分子葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)?分子3-磷酸甘油醛。第三階段：氧化還原階段。能量的釋放和保留：3-磷酸甘油醛的氧化和NAD+的還原，由3-磷酸甘油醛脫氫酶催化，生成1，3-二磷酸甘油酸，產(chǎn)生一個高能磷酸鍵，同時生成NADH用于第七步丙酮酸的還原。1，3-二磷酸甘油酸的氧化和ADP的磷酸化，生成3-磷酸甘油酸和ATP.磷酸甘油酸

7、激酶催化。3-磷酸甘油酸轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸甘油酸。2-磷酸甘油酸經(jīng)烯醇化酶催化脫水，通過分子重排，生成具有一個高能磷酸鍵的磷酸烯醇式丙酮酸。磷酸烯醇式丙酮酸經(jīng)丙酮酸激酶催化將高能磷酸鍵轉(zhuǎn)移給ADP，生成烯醇式丙酮酸和ATP，為不可逆反應(yīng)，酵解過程關(guān)鍵步驟之三。烯醇式丙酮酸與酮式丙酮酸的互變。丙酮酸還原生成乳酸。一分子的葡萄糖通過無氧酵解可凈生成2個分子三磷酸腺苷（ATP），這一過程全部在胞漿中完成。生理意義：是機(jī)體在缺氧或無氧狀態(tài)獲得能量的有效措施；機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生能量，滿足機(jī)體生理需要的重要途徑；糖酵解的某些中間產(chǎn)物是脂類、氨基酸等的合成前體，并與其他代謝途徑相聯(lián)系。2） 糖的有氧氧化途徑：

8、葡萄糖在有氧條件下徹底氧化成水和二氧化碳稱為有氧氧化，有氧氧化是糖氧化的主要方式。絕大多數(shù)細(xì)胞都通過有氧氧化獲得能量。肌肉進(jìn)行糖酵解生成的乳酸，最終仍需在有氧時徹底氧化為水及二氧化碳。有氧氧化可分為兩個階段：第一階段，胞液反應(yīng)階段：糖酵解產(chǎn)物NADH不用于還原丙酮酸生成乳酸，二者進(jìn)入線粒體氧化。第二階段：線粒體中的反應(yīng)階段：丙酮酸經(jīng)丙酮酸脫氫酶復(fù)合體氧化脫羧生成乙酰CoA，是關(guān)鍵性的不可逆反應(yīng)。其特征是丙酮酸氧化釋放的能量以高能硫酯鍵的形式儲存于乙酰CoA中，這是進(jìn)入三羧酸循環(huán)的開端。三羧酸循環(huán)及氧化磷酸化。三羧酸循環(huán)是在線粒體內(nèi)進(jìn)行的一系列酶促連續(xù)反應(yīng)，從乙酰CoA和草酰乙酸縮合成檸檬酸到草

9、酰乙酸的再生，構(gòu)成一次循環(huán)過程，其間共進(jìn)行四次脫氫氧化產(chǎn)生2分子CO2，脫下的4對氫，經(jīng)氧化磷酸化生成H20和ATP.三羧酸循環(huán)的特點(diǎn)是：從檸檬酸的合成到-酮戊二酸的氧化階段為不可逆反應(yīng)，故整個循環(huán)是不可逆的；在循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)時，其中每一成分既無凈分解，也無凈合成。但如移去或增加某一成分，則將影響循環(huán)速度；三羧酸循環(huán)氧化乙酰CoA的效率取決于草酰乙酸的濃度；每次循環(huán)所產(chǎn)生的NADH和FADH2都可通過與之密切聯(lián)系的呼吸鏈進(jìn)行氧化磷酸化以產(chǎn)生ATP；該循環(huán)的限速步驟是異檸檬酸脫氫酶催化的反應(yīng)，該酶是變構(gòu)酶，ADP是其激活劑，ATP和NADH是其抑制劑。線粒體內(nèi)膜上分布有緊密相連的兩種呼吸鏈，即NADH

10、呼吸鏈和琥珀酸呼吸鏈。呼吸鏈的功能是把代謝物脫下的氫氧化成水，同時產(chǎn)生大量能量以驅(qū)動ATP合成。1個分子的葡萄糖徹底氧化為CO2和H2O，可生成36或38個分子的ATP. 3）糖原的合成途徑：糖原是動物體內(nèi)糖的儲存形式，是葡萄糖通過-1，4和-1，6糖苷鍵相連而成的具有高度分枝的聚合物。機(jī)體攝入的糖大部分轉(zhuǎn)變成脂肪（甘油三酯）后儲存于脂肪組織內(nèi)，只有一小部分以糖原形式儲存。糖原是可以迅速動用的葡萄糖儲備。肌糖原可供肌肉收縮的需要，肝糖原則是血糖的重要來源。糖原合成酶是糖原合成中的關(guān)鍵酶，受G-6-P等多種因素調(diào)控。葡萄糖合成糖原是耗能的過程，合成1分子糖原需要消耗2個ATP. 4）糖異生：由非

11、糖物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟堑倪^程稱為糖異生，是體內(nèi)單糖生物合成的唯一途徑。肝臟是糖異生的主要器官，長期饑餓、酸中毒時腎臟的異生作用增強(qiáng)。3）糖異生反應(yīng)過程基本上是糖酵解反應(yīng)的逆過程。由于糖酵解過程中由己糖激 酶、6-磷酸果糖激酶1及丙酮酸激酶催化的三個反應(yīng)釋放了大量的能量，構(gòu)成難以逆行的能障， 因此這三個反應(yīng)是不可逆的。這三個反應(yīng)可以分別通過相應(yīng)的、特殊的酶催化，使反應(yīng)逆行(圖6-19)，完成糖異生反應(yīng)過程。 (一)丙酮酸轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿嵯┐际奖?丙酮酸生成磷酸烯醇式丙酮酸的反應(yīng)包括丙酮酸羧化酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶催化的兩步反應(yīng)，構(gòu)成一條所謂“丙酮酸羧化支路”使反應(yīng)進(jìn)行。這個反應(yīng)是糖酵解過程中丙酮酸

12、激酶催化的磷酸烯醇式丙酮酸生成丙酮酸的逆過程。 1. 丙酮酸羧化生成草酰乙酸 此反應(yīng)由丙酮酸羧化酶催化，輔酶是生物素， ATP、Mg2+（Mn2+）參與羧化反應(yīng)， CO2通過生物素使丙酮酸羧化生成草酰乙酸。此酶存在于線粒體中，故丙酮酸必須進(jìn)入線粒體才能被羧化為草酰乙酸，這也是體內(nèi)草酰乙酸的重要來源之一。 2草酰乙酸脫羧生成磷酸烯醇式丙酮酸（PEP） 此反應(yīng)由磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶催化，由GTP提供能量，釋放CO2。 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶在人體的線粒體及胞液中均有存在。存在于線粒體中的磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，可直接催化草酰乙酸脫羧生成PEP，PEP從線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)，通過糖酵解逆行過程生成1

13、，6-二磷酸果糖。存在于細(xì)胞質(zhì)中的磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，首先要使草酰乙酸從線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中：由于草酰乙酸不能自由進(jìn)出線粒體內(nèi)膜，因此草酰乙酸先要在線粒體內(nèi)還原生成蘋果酸或經(jīng)轉(zhuǎn)氨基作用生成天冬氨酸；蘋果酸、天冬氨酸都能自由進(jìn)出線粒體內(nèi)膜，可從線粒體到達(dá)細(xì)胞質(zhì)；在細(xì)胞質(zhì)中蘋果酸可脫氫氧化、天冬氨酸可再經(jīng)轉(zhuǎn)氨基作用生成草酰乙酸，完成了將草酰乙酸從線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)的過程。然后，轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中的草酰乙酸可在磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶催化下脫羧生成PEP。 (二)1，6-二磷酸果糖轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸果糖 此反應(yīng)由1，6-二磷酸果糖酶1催化進(jìn)行。這個反應(yīng)是糖酵解過程中1，6-二磷酸果糖酶1催化6-磷酸果糖生

14、成1，6-二磷酸果糖的逆過程。 (三)6-磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟?此反應(yīng)由葡萄糖-6-磷酸酶催化進(jìn)行。這個反應(yīng)是糖酵解過程中己糖激酶催 化葡萄糖生成6-磷酸葡萄糖的逆過程。4）磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway）是葡萄糖氧化分解的另一條重要途徑，它的功能不是產(chǎn)生ATP，而是產(chǎn)生細(xì)胞所需的具有重要生理作用的特殊物質(zhì)，如NADPH和5-磷酸核糖。這條途徑存在于肝臟、脂肪組織、甲狀腺、腎上腺皮質(zhì)、性腺、紅細(xì)胞等組織中。代謝相關(guān)的酶存在于細(xì)胞質(zhì)中。磷酸戊糖途徑是一個比較復(fù)雜的代謝途徑： 6分子葡萄糖經(jīng)磷酸戊糖途徑可以使1分子葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)?分子CO2。磷酸戊糖途徑的過程 反

15、應(yīng)可分為兩個階段：第一階段是氧化反應(yīng)，產(chǎn)生NADPH及5-磷酸核糖；第二階段是非氧化反應(yīng)，是一系列基團(tuán)的轉(zhuǎn)移過程。 第一階段：氧化反應(yīng) 6-磷酸葡萄糖由6-磷酸葡萄糖脫氫酶（glucose 6-phosphate dehydrogenase,G-6-PD）及6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶的催化作用，NADP+是它們的輔酶，G-6-P在第一位碳原子上脫氫脫羧而轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸核酮糖，同時生成2分子NADPH+H+及1分子CO2。5-磷酸核酮糖在異構(gòu)酶的作用下成為5-磷酸核糖。 在這一階段中產(chǎn)生了NADPH+H+和5-磷酸核糖這兩個重要的代謝產(chǎn)物。 第二階段：非氧化反應(yīng)-一系列基團(tuán)的轉(zhuǎn)移 在這一階段中磷酸戊

16、糖繼續(xù)代謝，通過一系列的反應(yīng)，循環(huán)再生成G-6-P。5-磷酸核酮糖經(jīng)異構(gòu)反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸核糖或5-磷酸木酮糖，三種形式的磷酸戊糖經(jīng)轉(zhuǎn)酮醇酶催化轉(zhuǎn)移酮醇基(CO-CH20H)及轉(zhuǎn)醛醇酶催化轉(zhuǎn)移醛醇基(-CHOH-CO-CH20H)，進(jìn)行基團(tuán)轉(zhuǎn)移，中間生成三碳、七碳、四碳和六碳等的單糖磷酸酯，最后轉(zhuǎn)變成6-磷酸果糖和3-磷酸甘油醛，進(jìn)一步代謝成為G-6-P。5） 糖醛酸途徑：其生理意義在于生成有活性的葡萄糖醛酸（UDP葡萄糖醛酸），它是生物轉(zhuǎn)化中重要的結(jié)合劑，可與多種代謝產(chǎn)物（膽紅素、類固醇等）、藥物和毒物等結(jié)合；還是葡萄糖醛酸的供體，葡萄糖醛酸是蛋白聚糖的重要組成成分，如硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、

17、肝素等。糖生物學(xué)研究的現(xiàn)狀和特點(diǎn) 1對糖結(jié)構(gòu)的研究 糖鏈結(jié)構(gòu)與功能的闡明將是后基因組時代生命科學(xué)研究的核心內(nèi)容之一，對人類健康的維護(hù)和疾病的防治將產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。糖鏈的結(jié)構(gòu)具有驚人的多樣性、復(fù)雜性和微觀不均一性，其一級結(jié)構(gòu)的內(nèi)容不僅包括糖基的排列順序，還包括各糖基的環(huán)化形式、各糖基本身異頭體的構(gòu)型、各糖基間的連接方式以及分支結(jié)構(gòu)的位點(diǎn)和分支糖鏈的結(jié)構(gòu)。因此天然糖鏈結(jié)構(gòu)的研究重點(diǎn)目前主要放在了對催化糖鏈形成的酶的研究上； 2 對糖鏈功能的研究 糖鏈結(jié)構(gòu)與功能的闡明將是后基因組時代生命科學(xué)研究的核心內(nèi)容之一，對人類健康的維護(hù)和疾病的防治將產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。病毒、細(xì)菌、真菌、寄生蟲等病原體，為了能進(jìn)入細(xì)胞

18、內(nèi)，首先必須和細(xì)胞表面的糖類結(jié)合。最常見的流感病毒的感染就是它先和宿主細(xì)胞表面的帶有唾液酸的糖鏈結(jié)合。糖特別是糖復(fù)合物中糖鏈的功能多種多樣，如從空間上調(diào)節(jié)糖復(fù)合物的空間結(jié)構(gòu)、保護(hù)多肽鏈不被蛋白酶水解、防止與抗體識別等。近年來的研究表明：糖鏈作為信息分子涉及多細(xì)胞生命的全部空間和時間過程，如精卵識別、組織器官形態(tài)形成、老化、癌變等，在血液和淋巴循環(huán)中起著動態(tài)的更為靈敏的信號識別和調(diào)控作用，涉及到多種嚴(yán)重疾病的發(fā)生過程，研究人員正積極開發(fā)如炎癥和自身免疫病、能殺滅癌細(xì)胞的疫苗以及長效胰島素等藥物等。由于糖鏈功能研究中構(gòu)效關(guān)系的形成目前還非常渺茫，只能逐個地分別研究，下一個要攻克的對象，很可能就是被

19、稱為“后后基因組”的“糖鏈”。 3 對糖鏈在生物信息傳達(dá)和傳達(dá)方式的研究 目前人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多糖鏈特別是糖綴合物在生物信息傳達(dá)中發(fā)揮著重要的作用，如在糖蛋白（目前研究的重點(diǎn)）中，糖鏈對蛋白質(zhì)的功能起修飾作用，通過影響蛋白質(zhì)的整體構(gòu)象從而影響由構(gòu)象決定的所用功能，如正確折疊、細(xì)胞內(nèi)定位、抗原性、細(xì)胞-細(xì)胞黏附和結(jié)合病原體等；在糖脂中人們已經(jīng)證明了血型的決定物質(zhì)是糖鏈，在神經(jīng)組織及大腦中更是存在大量的糖脂，但其生理意義仍了解不多。蛋白聚糖主要有維持或抑制細(xì)胞生長以及在正常發(fā)育和病理?xiàng)l件下結(jié)合、貯存及向靶細(xì)胞釋放生長因子和參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等作用。細(xì)胞表面糖復(fù)合物上的糖鏈?zhǔn)切畔⒐δ艿某袚?dān)者，發(fā)揮著細(xì)胞-細(xì)

20、胞和細(xì)胞-胞外基質(zhì)信息傳遞的作用。細(xì)胞表面糖復(fù)合物上的糖鏈?zhǔn)切畔⒐δ艿某袚?dān)者。發(fā)揮著細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-細(xì)胞基質(zhì)之間信息傳遞的功能。 4 糖原組學(xué)將成為生物學(xué)研究熱點(diǎn) 美國新出版的技術(shù)評論刊文稱，在基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)相繼成為生物學(xué)中的重點(diǎn)研究領(lǐng)域后，生物學(xué)的另一分支糖原組學(xué)（GLYCOMICS）有望取得突破性進(jìn)展。 正在興起的糖原組學(xué)是研究糖和碳水化合物的。長期以來，碳水化合物是生物化學(xué)研究中最缺少魅力的學(xué)科。一些科學(xué)家認(rèn)為，糖只是存儲能量，形成諸如植物細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)等，但現(xiàn)在人們對糖逐漸另眼相看。生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)，糖結(jié)構(gòu)的微小差異可能對生物功能有重大影響。 糖生物學(xué)或稱糖原生物學(xué)，之所以落后于基因和

21、蛋白質(zhì)的研究，在于以前研究人員缺乏研究碳水化合物分子的有效工具，以及糖分子本身的復(fù)雜性。 DNA和蛋白質(zhì)實(shí)際上是直線序列，而糖有分叉序列。DNA僅有4種基本單元，蛋白質(zhì)有20種，而糖有30種以上。 麻省理工學(xué)院糖原生物學(xué)家薩西賽克哈蘭說：“目前我們尚未破譯其密碼，我們僅處于揭示糖奧秘的初始階段”。他所屬的實(shí)驗(yàn)室2年前才開發(fā)出第一個糖排序方法。麻省理工學(xué)院化學(xué)家西伯格于今年2月演示了第一個自動化的“糖合成儀”。就像20世紀(jì)80年代中期發(fā)明自動化 DNA排序和合成儀，從而開辟出基因組學(xué)領(lǐng)域一樣，自動化“糖合成儀”也使糖原組學(xué)成為熱門學(xué)科。 了解糖的功能對醫(yī)學(xué)的影響，可能遠(yuǎn)超過改進(jìn)藥的劑量及戰(zhàn)勝癌癥。研究人員正研究糖是如何影響帕金森氏病、早