谷氨酰胺對(duì)氟尿嘧啶誘導(dǎo)的大鼠小腸結(jié)構(gòu)及其飲食量變化的影響

1、    谷氨酰胺對(duì)氟尿嘧啶誘導(dǎo)的大鼠小腸結(jié)構(gòu) 及其飲食量變化的影響        腸道尤其小腸是放療和化療藥物的敏感組織，常造成患者出現(xiàn)消化道結(jié)構(gòu)和功能的嚴(yán)重?fù)p傷，成為放、化療療程的一個(gè)限制因素。為尋找一種能減輕腸道化療損傷的營(yíng)養(yǎng)物，本實(shí)驗(yàn)觀察了谷氨酰胺對(duì)氟尿嘧啶化療大鼠小腸結(jié)構(gòu)和飲食量等的影響。 材料和方法健康雌性SD大鼠24只，體重150200 g，隨機(jī)分為3組，每組8只：（1）氟尿嘧啶(fluorouracil)組：連續(xù)2d經(jīng)胃管給予氟尿嘧啶125 mg/kg

2、.d-1；（2）氟尿嘧啶加谷氨酰胺(fluorouracil and glutamine) 組：給氟尿嘧啶當(dāng)天在飲用水中同時(shí)加入3% 的谷氨酰胺，連續(xù)7d；（3）對(duì)照(control)組：除用生理鹽水代替氟尿嘧啶灌胃外，其它條件與氟尿嘧啶組相同。觀察各組給藥后第8 d體重的變化；比較氟尿嘧啶組和氟尿嘧啶加谷氨酰胺組給藥后17d與給藥前每日飲食量的變化；給藥后第8 d，用RM-6000多道生理記錄儀測(cè)定各組門靜脈壓和門靜脈血流量，每組8只大鼠；給藥后第8 d，在Treiz韌帶下約2 cm處取一2 cm腸段，縱向剪開腸段，粘膜面朝下垂直固定，經(jīng)包埋、切片、HE染色，制成組織切片。用Email 10

3、0型象分析儀測(cè)定各組小腸壁厚度、粘膜厚度、絨毛高度和隱窩深度。每組取6個(gè)標(biāo)本，每個(gè)標(biāo)本非連續(xù)切片2張，每張讀取10個(gè)數(shù)據(jù)。結(jié)果(一)給氟尿嘧啶后第8d大鼠體重的變化:見表1，A組大鼠體重明顯增加，B組大鼠體重下降，而C組大鼠體重略升。表1 給藥后第8d大鼠體重的變化Tab 1 The change of rat body-weight on the 8 th day afteradministration of fluorouracil (<"g393 (162 bytes)" src="/med/cano/201003/20100310190737555&

4、quot; 33 15>,n=8)Group Body-weight（g）Pre-Fu8d Post-FuControl 174.17±20.60 218.33±17.35 Fu171.88±19.35162.25±14.14 Fu+Gln 176.33±16.71 180.52±22.36*     * P0.01,vs Fu； P0.01,vs control; Fu=fluorouracil;Gln=glutamine(二)給藥后大鼠每日飲食量的變化：1顯示，F(xiàn)u組大鼠給藥后第17d

5、每日飲水量均明顯低于給藥前（P0.05）。Fu+Gln組大鼠給藥后第14 d，其飲水量均明顯低于給藥前（P0.05）；從第5 d起，飲水量與給藥前差異無(wú)顯著性。大鼠給藥前后每日攝食量的變化與飲水量的變化基本一致。    (三)給藥后第8 d，大鼠門靜脈壓和門靜脈血流量的變化：表2顯示，F(xiàn)u組和Fu+Gln組大鼠門靜脈壓和門靜脈血流量均明顯低于對(duì)照組(P0.01)，雖然后者有增加趨勢(shì)，但與前者無(wú)顯著差異。表2 給藥后第8d大鼠門靜脈壓、門靜脈血流量和小腸形態(tài)學(xué)變化Tab 2 The changes of rat PPV,BVPV and small int

6、estinal structure on the 8th day after administration of fluorouracil(<"g393 (162 bytes)" src="/med/cano/201003/20100310190737555" 33 15>,n=8)GroupPVP（kPa）PVBV(mL/100g.min-1）IWT(m）MWT(m）VH(m）CD(m）Control1.17±0.3354.67±5.38752.17±35.23 644.90±35.24 453.69

7、±25.82192.19±12.96 Fu0.78±0.29* 43.78±3.89* 663.56±29.34* 567.05±10.21* 359.85±35.86* 154.91±11.27*Fu+Gln 0.84±0.21* 44.10±6.28* 697.38±23.54 612.11±28.43 391.78±25.57 177.87±9.08      *P0.01,vs control; P0.05,

8、 vs control and Fu; PVP=portal vein pressure; PVBV= portal vein blood volume; IWT=intestinal wall thickness;MWT=mucosal wall thickness;VH=villous height;CD=crypt depth(四)給藥后第8d小腸形態(tài)學(xué)變化：表2顯示，F(xiàn)u組小腸壁厚度、粘膜厚度、絨毛高度和隱窩深度均低于對(duì)照組（P0.01）；Fu+Gln組的以上指標(biāo)與對(duì)照組和Fu組相比均有顯著差異（P0.05）。討論氟尿嘧啶進(jìn)入機(jī)體后轉(zhuǎn)變成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制DNA的生物合成，其

9、副反應(yīng)主要表現(xiàn)在對(duì)骨髓的抑制和造成消化道以及口腔粘膜的損傷。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，F(xiàn)u組大鼠給藥后17d飲食量均明顯低于給藥前，再加上大鼠體重明顯下降、小腸壁變薄等，均說(shuō)明大鼠存在著一定程度的營(yíng)養(yǎng)不良和脫水，從而導(dǎo)致門靜脈壓和門靜脈血流量的下降，它們反過(guò)來(lái)又加重了腸道結(jié)構(gòu)的損傷，形成惡性循環(huán)，這是由于氟尿嘧啶對(duì)消化道的損傷導(dǎo)致了大鼠食納減少所至。Fu組大鼠腸道結(jié)構(gòu)的損傷表現(xiàn)在其小腸粘膜厚度下降、隱窩變淺、絨毛高度下降，從而導(dǎo)致吸收面積減少，這是由于氟尿嘧啶抑制隱窩細(xì)胞的分裂所至。谷氨酰胺是腸粘膜上皮細(xì)胞增殖和分化的主要能源，嚴(yán)重創(chuàng)傷情況下，會(huì)出現(xiàn)血中谷氨酰胺濃度的下降，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，給化療大鼠補(bǔ)充

10、谷氨酰胺可減輕小腸粘膜的結(jié)構(gòu)損傷，提高其飲食量，從而減輕化療大鼠體重的下降。但Fu+Gln組大鼠給藥后第14d內(nèi)大鼠飲食量還是比較低的，這在一定程度上影響了谷氨酰胺對(duì)小腸保護(hù)作用的發(fā)揮。谷氨酰胺對(duì)小腸粘膜的營(yíng)養(yǎng)保護(hù)作用，其機(jī)理尚不完全明了，有學(xué)者提出與以下因素有關(guān)：谷氨酰胺是腸粘膜的主要能源物質(zhì)及嘌呤和蛋白質(zhì)合成的氮源供體，這就為實(shí)驗(yàn)中觀察到的腸粘膜高度和隱窩深度的增加提供了物質(zhì)基礎(chǔ)，因此，谷氨酰胺由于提供了DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂所需的能量和核苷酸堿基而有助于腸道細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的維持。谷氨酰胺可作為一種促分泌素，刺激肽類營(yíng)養(yǎng)激素如韓蛙皮素、神經(jīng)緊張素、腸胰高血糖素等的釋放，發(fā)揮其對(duì)腸道粘膜的營(yíng)養(yǎng)促生作用。谷氨酰胺可引起門脈血中胰高血糖素的濃度增加，而高濃度胰高血糖