7.第七章 合成抗菌藥及抗病毒藥

1、第七章 合成抗菌藥及抗病毒藥 抗菌藥是一類能抑制或殺滅病原微生物的藥物。自從發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物和青霉素以來，抗菌藥得到迅速發(fā)展。本章將討論喹諾酮類、磺胺類、抗結(jié)核病藥、抗真菌類、其他抗菌藥及抗病毒類藥物。學(xué)習(xí)要求 掌握諾氟沙星、磺胺嘧啶、甲硝唑、異煙肼的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途。熟練應(yīng)用該類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性質(zhì)，解決藥物的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、運(yùn)輸、貯存的相關(guān)問題。 熟悉鹽酸環(huán)丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲 唑、甲氧芐啶、替硝唑、對(duì)氨基水楊酸、乙胺丁醇、兩性霉素B、硝酸益康唑、氟康唑、利巴韋林、阿昔洛韋的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)及臨床用途。學(xué)會(huì)認(rèn)識(shí)這類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性質(zhì)，解決藥物的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、運(yùn)輸、貯存的相關(guān)問題

2、。 熟悉喹諾酮類藥物的發(fā)展、分類、作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系；熟悉磺胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系；學(xué)會(huì)認(rèn)識(shí)藥物的結(jié)構(gòu)及療效之間的關(guān)系。 重點(diǎn)難點(diǎn)重點(diǎn)：掌握典型藥物：諾氟沙星、磺胺嘧啶、甲硝唑、異煙肼、鹽酸環(huán)丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲 唑、甲氧芐啶、替硝唑、對(duì)氨基水楊酸、乙胺丁醇、兩性霉素B、硝酸益康唑、氟康唑、利巴韋林、阿昔洛韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)及臨床用途。難點(diǎn)：典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。喹諾酮類藥物和磺胺類藥物的作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系。授課內(nèi)容第一節(jié) 喹諾酮類藥物第二節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑第三節(jié) 抗結(jié)核藥物第四節(jié) 抗真菌藥物第五節(jié) 其他類抗菌藥物第六節(jié) 抗病毒藥物第一節(jié) 喹諾酮類藥物一

3、、喹諾酮類藥物的發(fā)展和分類 自1962年發(fā)現(xiàn)萘啶酸至今，已開發(fā)的本類藥物約有50多種。其中最常用的有吡哌酸、諾氟沙星、環(huán)丙沙星和氧氟沙星等。其抗菌譜廣、活性強(qiáng)、毒性低、療效可與第三代、第四代頭孢菌素媲美，與多數(shù)抗菌藥物無交叉耐藥性，給藥間隔時(shí)間較長(zhǎng)，是抗感染藥物研究中最活躍的領(lǐng)域之一。第四代第一代第二代第三代一、喹諾酮類藥物的發(fā)展和分類二、二、作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系 本類藥物能穿透細(xì)菌的細(xì)胞壁，深入到細(xì)菌內(nèi)部，抑制DNA螺旋酶的活動(dòng)，造成細(xì)菌遺傳物質(zhì)不可逆損傷，故有很強(qiáng)的殺菌作用。 據(jù)研究，細(xì)菌要存活，其DNA必需保持高度卷緊狀態(tài)，才能容納在其細(xì)胞壁內(nèi)。當(dāng)其螺旋酶被藥物抑制后，其DNA不能卷緊被容

4、納在細(xì)胞壁內(nèi)，于是無法復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，從而引起死亡。本類藥物為吡酮酸類衍生物，本類藥物為吡酮酸類衍生物，具有具有4-4-吡啶酮吡啶酮-3-3-羧酸基本結(jié)羧酸基本結(jié)構(gòu)。構(gòu)。v 1-1-位為乙基或乙基的生物電子等位為乙基或乙基的生物電子等排體。排體。v 3-3-位羧基和位羧基和4-4-位氧是必須基團(tuán)。位氧是必須基團(tuán)。v 5-5-位被氨基取代可使抗菌活性顯位被氨基取代可使抗菌活性顯著增強(qiáng)。著增強(qiáng)。v 6-6-位引入位引入F F原子可增效。原子可增效。v 7-7-位引入哌嗪環(huán)可擴(kuò)大抗菌譜，位引入哌嗪環(huán)可擴(kuò)大抗菌譜，增效。增效。NOCOOHR1R2R312345678二、二、作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系諾氟沙星，又名

5、氟哌酸NOCOOHC2H5NNHF三、典型藥物 性質(zhì)：v(1)具吸濕性，遇光色變深。結(jié)構(gòu)中既含有羧基和堿性的哌嗪基，既可溶于酸，又可溶于堿，具有酸堿兩性。v(2)分子中的叔胺基團(tuán)可與丙二酸和醋酐在8090反應(yīng)，顯紅棕色。(吡哌酸呈深棕色)v(3)本品經(jīng)氧瓶燃燒破壞后，吸收液與茜素氟藍(lán)和硝酸亞鈰試液作用生成藍(lán)紫色配合物。諾氟沙星諾氟沙星貯存和臨床用途：v本品為第三代吡酮酸類抗菌藥。廣譜，對(duì)G+菌和G-菌的作用明顯優(yōu)于萘啶酸和吡哌酸，尤其對(duì)G-菌的殺菌作用，強(qiáng)于慶大霉素等氨基糖苷類抗生素。v臨床主要用于治療泌尿道、呼吸系統(tǒng)、腸道、婦科、耳鼻喉科、外科和皮膚科的感染性疾病。避光，密封，干燥保存。諾氟

6、沙星諾氟沙星環(huán)丙沙星， 又名環(huán)丙氟哌酸NOCOOHNNHF三、典型藥物氧氟沙星，又名氟嗪酸 NOCOOHNNFOCH3CH3三、典型藥物第二節(jié)第二節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑磺胺類藥物及抗菌增效劑一、磺胺類藥物一、磺胺類藥物（一）磺胺類藥物的發(fā)展、分類（一）磺胺類藥物的發(fā)展、分類 1932年發(fā)現(xiàn)百浪多息(prontosil)，可使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌感染之后，其后發(fā)現(xiàn)百浪多息在體外無效，只有在動(dòng)物體內(nèi)顯效，又從服藥病人尿中分離得到對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺，因此推斷百浪多息在體內(nèi)代謝成對(duì)氨基苯磺酰胺，而產(chǎn)生抗菌作用，并確證它在體內(nèi)外均有抑菌作用，由此確認(rèn)了磺胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)。從此之后磺胺類藥物的

7、研究工作發(fā)展極為迅速，篩選出20余種有效的藥物。 磺胺類藥物按其作用時(shí)間長(zhǎng)短可分為三類：短效磺胺，如磺胺異 唑；中效磺胺，如磺胺嘧啶；長(zhǎng)效磺胺，如磺胺地索辛。一、磺胺類藥物一、磺胺類藥物（二）磺胺類藥物的作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系（二）磺胺類藥物的作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系 磺胺類藥物能與細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖必需的對(duì)氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，取代PABA與二氫葉酸合成酶結(jié)合，抑制二氫葉酸的合成，導(dǎo)致細(xì)菌生長(zhǎng)受阻而產(chǎn)生抑菌作用。一、磺胺類藥物一、磺胺類藥物R1多為H，R2多為雜環(huán)，如嘧啶、異 唑等，環(huán)上取代甲基或甲氧基。（1）對(duì)氨基苯磺酰胺為必需結(jié)構(gòu)，即苯環(huán)上兩取代基彼此處在對(duì)位，在鄰位或間位均無抑菌作用。

8、 （2）苯環(huán)若被其他芳環(huán)取代或在苯環(huán)上引入其他基團(tuán)，抑菌作用降低或喪失。 （3）磺酰胺基上N1單取代化合物使抑菌作用增強(qiáng)，以雜環(huán)取代作用較強(qiáng)；而N，N雙取代物則活性喪失。 （4）芳香第一胺為抑菌作用必要基團(tuán)，若N4上有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效。SO2NHNHRR12 41一、磺胺類藥物一、磺胺類藥物 甲氧芐啶（TMP）為廣譜抗菌藥，其主要作抗菌增效劑使用。其作用機(jī)制是可逆性地抑制二氫葉酸還原酶，阻礙二氫葉酸還原為四氫葉酸，影響細(xì)菌DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。二、抗菌增效劑二、抗菌增效劑二氫葉酸還原酶 TMP二氫葉酸DNA和蛋白質(zhì)二氫葉酸合成酶磺

9、胺類藥物二氫喋啶焦磷酸酯+谷氨酸+PABA 四氫葉酸二、抗菌增效劑二、抗菌增效劑磺胺嘧啶，簡(jiǎn)稱磺胺嘧啶，簡(jiǎn)稱SD H2NSOONNNH三、典型藥物性質(zhì)： 本品含有芳香第一胺，可發(fā)生重氮化偶合反應(yīng)。 本品的芳香第一胺易被空氣氧化，在日光及重金屬催化下，氧化反應(yīng)加速。特別是其鈉鹽在堿性條件下更易氧化。 磺胺類藥物均具有酸堿兩性，本品的鈉鹽水溶液能吸收空氣中的二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀；能與硫酸銅反應(yīng)生成草綠色沉淀；能與硝酸銀反應(yīng)生成白色銀鹽沉淀?；前粪奏せ前粪奏?chǔ)存及臨床用途： 本品的芳香第一胺易被空氣氧化，在日光及重金屬催化下，氧化反應(yīng)加速。本品應(yīng)遮光、密封保存。 本品抗菌作用和療效均好，優(yōu)點(diǎn)為

10、血中有效濃度高，血清蛋白結(jié)合率低，藥物易透過血腦屏障，為預(yù)防和治療流行性腦炎的首選藥物?；前粪奏せ前粪奏せ前芳谆前芳?唑，簡(jiǎn)稱唑，簡(jiǎn)稱SMZ H2NSOONN OCH3H三、典型藥物甲氧芐啶，又名甲氧芐氨嘧啶、甲氧芐啶，又名甲氧芐氨嘧啶、磺胺增效劑、磺胺增效劑、TMP 三、典型藥物H3COH3COOCH3NNH2NH2第三節(jié)第三節(jié) 抗結(jié)核藥物抗結(jié)核藥物 抗結(jié)核病藥分類：1.抗結(jié)核抗生素 鏈霉素、卡那霉素、利福平等。 2.合成抗結(jié)核藥 異煙肼、對(duì)氨基水楊酸鈉、乙胺丁醇。 異煙肼，又名雷米封 NN NH2OH典型藥物性質(zhì)： 本品水溶液加香草醛的乙醇溶液，可析出黃色結(jié)晶。 本品含有肼的結(jié)構(gòu)，具有較強(qiáng)

11、的還原性，可被多種弱氧化劑氧化，如溴、碘、硝酸銀、溴酸鉀反應(yīng)。與氨制硝酸銀作用，即放出氮?dú)獠⒂秀y鏡生成。 本品可與金屬離子發(fā)生配位反應(yīng)，形成有色的配合物。 本品含酰肼結(jié)構(gòu)，在酸或堿存在下，水解生成異煙酸和游離的肼，故變質(zhì)后的異煙肼不可供藥用。異煙肼異煙肼儲(chǔ)存及臨床用途： 本品堿性水溶液接觸空氣及金屬離子易發(fā)生氧化反應(yīng)而變質(zhì)，注意遮光，密閉貯存。 光、重金屬離子、溫度、pH等因素均可加速本品水解，故常制成片劑或粉劑。 本品適用于各型肺結(jié)核和肺外結(jié)核，本品對(duì)結(jié)核桿菌有強(qiáng)大抑制和殺滅作用，對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均有效。異煙肼異煙肼對(duì)氨基水楊酸鈉，簡(jiǎn)稱對(duì)氨基水楊酸鈉，簡(jiǎn)稱PAS-Na 典型藥物N H2O

12、 HO N aO2H2O,鹽酸乙胺丁醇鹽酸乙胺丁醇 典型藥物NNCH3OHOHHHH3CHH, 2HCl第四節(jié)第四節(jié) 抗真菌藥物抗真菌藥物 真菌感染一般分為兩大類：淺表真菌感染和深部真菌感染?？拐婢幬锓诸悾海ㄒ唬┛股仡惪拐婢帲簝尚悦顾谺、制霉菌素、曲古霉素、灰黃霉素和西卡寧等。（二）唑類抗真菌藥物：益康唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、噻康唑和伊曲康唑等。（三）其他抗真菌藥物：萘替芬、特比萘芬和布替萘芬等。 兩性霉素兩性霉素B OOOH3CH3CHOCH3OHOHOHOHOHOHHOOHOOHOOHNH2OHCH3典型藥物性質(zhì)： 本品含有氨基和羧基，故具有酸堿兩性。 本品遇光、熱、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿均

13、不穩(wěn)定，在日光下易被破壞失效，在pH410時(shí)穩(wěn)定。兩性霉素兩性霉素B B儲(chǔ)存及臨床用途： 在日光下易被破壞失效，在pH410時(shí)穩(wěn)定，應(yīng)避光、密閉保存。 本品主要用于深部真菌感染，也用于治療皮膚和黏膜真菌感染。兩性霉素兩性霉素B B硝酸益康唑硝酸益康唑 典型藥物ClONNClCl, HNO3氟康唑氟康唑 NNNHONNNFF典型藥物第五節(jié)第五節(jié) 其他類抗菌藥物其他類抗菌藥物 主要包括 異喹啉類：鹽酸小檗堿 硝基呋喃類：呋喃妥因 硝基咪唑類：甲硝唑、替硝唑 甲硝唑，又名滅滴靈甲硝唑，又名滅滴靈 NNO2NOHCH3典型藥物性質(zhì)： 本品加入氫氧化鈉試液，溫?zé)?，即顯紫紅色；滴加稀鹽酸使成酸性，即變成黃

14、色；再加過量的氫氧化鈉試液則變成橙紅色。 本品分子中的硝基，經(jīng)還原成氨基后，可發(fā)生重氮化偶合反應(yīng)。 本品為含氮雜環(huán)化合物，具堿性，可與苦味酸生成黃色沉淀。 甲硝唑甲硝唑臨床用途： 用于抗滴蟲病、抗阿米巴蟲病及抗厭氧菌引起的感染。甲硝唑甲硝唑呋喃妥因，又名呋喃坦啶呋喃妥因，又名呋喃坦啶 OO2NCNNNHOOH典型藥物替硝唑替硝唑 NNO2NSCH3OOCH3典型藥物第六節(jié)第六節(jié) 抗病毒藥物抗病毒藥物抗病毒藥物分為三類：1.三環(huán)胺類 金剛烷胺 2.核苷類 利巴韋林、齊多夫定、阿昔洛韋、更昔洛韋等 3.其他類 膦甲酸鈉 利巴韋林，又名三氮唑核苷，病毒唑。利巴韋林，又名三氮唑核苷，病毒唑。 NNNH2NOOHOOHOH典型藥物性質(zhì)： 本品水溶液加氫氧化鈉試液，加熱至沸，即產(chǎn)生氨氣，使?jié)駶?rùn)的紅石蕊試紙變藍(lán)。 本品在體內(nèi)經(jīng)磷酸化，能抑制病毒的聚合酶和mRNA，破壞病毒RNA和蛋白合成，使病毒復(fù)制與傳播受到限制。利巴韋林利巴韋林儲(chǔ)存及臨床用途： 本品常溫下穩(wěn)定，但光照下易變質(zhì)，宜避光、密封保存。 本品可口服或注射給藥，吸收迅速而完全，是一種效果良好的廣譜抗病毒藥物，不良反應(yīng)少。 利巴韋林利巴韋林阿昔洛韋，又名無環(huán)鳥苷，阿昔洛韋，又名無環(huán)鳥苷，ACV NNHNNOH2NOOH典型藥物齊多夫定齊多夫定，又名疊氮胸苷，縮寫AZT典型藥物學(xué)習(xí)小結(jié)喹諾酮類藥物磺胺類藥物 抗結(jié)