抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則精品課件

1、2021/4/26精品 PPT 歡迎下載 可修改12021/4/26精品 PPT 歡迎下載 可修改2目 錄 一、概述 二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮 三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮 四、腫瘤測量數(shù)據(jù)采集 五、PFS分析示范表 2021/4/263一一 、概述、概述 臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（End Point）服務(wù)于不同的研究目的。在傳統(tǒng)的腫瘤藥物的研發(fā)中，早期的臨床試驗(yàn)?zāi)康氖窃u價(jià)安全性以及藥物的生物活性，如腫瘤縮小。后期的有效性研究通常評價(jià)藥物是否能提供臨床獲益，例如生存期延長或癥狀改善等。 本指導(dǎo)原則的目的是為申請人開展抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的選擇提供參考，以使其符合某種藥物上市申請的有效性評價(jià)要求。本指

2、導(dǎo)原則主要適用于國內(nèi)、外均未上市的抗腫瘤新化合物的臨床試驗(yàn)研究，新生物制品也可參考部分內(nèi)容。本指導(dǎo)原則中僅討論用于治療腫瘤患者的藥物的終點(diǎn),未討論用于預(yù)防或降低腫瘤發(fā)生率的藥物的終點(diǎn)。2021/4/264二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮 臨床試驗(yàn)終點(diǎn)包括總生存期(Overall Survival ,OS)、基于腫瘤測量的終點(diǎn)如無病生存期（DiseaseFree Survival ,DFS）、ORR、完全緩解(Complete Response, CR)、疾病進(jìn)展時(shí)間(Time to Progression ,TTP)、無進(jìn)展生存期(Progression-Fre

3、e Survival ,PFS)和基于癥狀評價(jià)的終點(diǎn)?？鼓[瘤藥物審批所用的重要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)比較見下表。2021/4/265二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮 表：抗腫瘤藥物審批所用重要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的比較終點(diǎn)終點(diǎn)研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)缺點(diǎn)OS需隨機(jī)研究盲法不是必須的廣為接受的臨床獲益直接衡量方法易于測量可精確測量可能需要大型研究易受交叉治療和后續(xù)治療的影響包括非癌癥死亡癥狀終點(diǎn)隨機(jī)盲法研究患者臨床獲益的直接感受盲法通常難以進(jìn)行數(shù)據(jù)缺失和不完整情況較普遍小變化的臨床意義不清楚多元分析缺乏經(jīng)過驗(yàn)證的測量工具DFS 需隨機(jī)研究首選盲法研究推薦進(jìn)行盲態(tài)審查 與生存研究

4、相比所需病例少并且所需的隨訪時(shí)間短并非所有情況下在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都是有效的生存期替代指標(biāo) 非精確測量，存在評價(jià)偏倚，特別是在開放性研究中不同研究存在不同定義2021/4/266二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮 表：抗腫瘤藥物審批所用重要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的比較終點(diǎn)終點(diǎn)研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)缺點(diǎn)ORR可用單臂或隨機(jī)研究 比較性研究中首選盲法推薦進(jìn)行盲態(tài)審查 可在單臂研究中評價(jià)與生存研究相比，可較早并且在研究規(guī)模較小的研究中評價(jià)有效性歸因于藥物，而非疾病的自然進(jìn)程不是臨床獲益的直接測量不是對藥物活性的綜合測量受益僅局限于患者亞組CR 可用于單臂或隨機(jī)研究 比較性研究中首選

5、盲法推薦進(jìn)行盲態(tài)審查 可在單臂研究中評價(jià)持續(xù)完全緩解可表明臨床獲益與生存研究相比，可較早并且在研究規(guī)模較小的研究中評價(jià)并非全部病例獲益的直接測量不是對藥物活性的綜合測量受益僅局限于患者亞組PFS（包括全部死亡病例），或TTP（進(jìn)展之前發(fā)生死亡病例被“刪失（censor- ed）”）隨機(jī)研究 首選盲法推薦進(jìn)行盲態(tài)審查 與生存研究相比所需病例少并且所需的隨訪時(shí)間短包括對穩(wěn)定疾病的測定不受交叉治療和后續(xù)治療的影響通?；诳陀^、定量評估不是所有情況下在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都是有效的生存替代指標(biāo) 非精確測量，受試者的評價(jià)存在偏倚，特別是在開放性研究中在不同研究中存在不同定義需頻繁進(jìn)行影像學(xué)和其他評估包括各治療組之間

6、評估的時(shí)間平衡。2021/4/267二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮（一）總生存期（一）總生存期 總生存期定義為從隨機(jī)化開始到因各種原因?qū)е虏∪怂劳鲋g的時(shí)間，且是按意向治療人群(ITT)計(jì)算。這個(gè)終點(diǎn)精確可測，并有死亡日期提供依據(jù)。在終點(diǎn)評估時(shí)不會(huì)出現(xiàn)偏倚。生存期是迄今為止評價(jià)抗腫瘤藥物最可靠的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，當(dāng)研究能充分評價(jià)生存期時(shí)，它通常是首選終點(diǎn)。 生存期研究實(shí)施和分析中存在的困難包括大型試驗(yàn)隨訪期較長，以及隨后的抗腫瘤治療可能會(huì)混淆生存期的分析。2021/4/268二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮（二）基于腫瘤測量的臨床試

7、驗(yàn)終點(diǎn)（二）基于腫瘤測量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn) 包括無病生存期（DFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）、無進(jìn)展生存期（PFS)和治療失敗時(shí)間（TTF）。 一般需要設(shè)置盲態(tài)的獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會(huì)審查該終點(diǎn)指標(biāo)。如果試驗(yàn)本身未設(shè)盲時(shí)，這種由獨(dú)立的第三方進(jìn)行的盲態(tài)下的測量特別重要。2021/4/269（二）基于腫瘤測量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（二）基于腫瘤測量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)1.1.無病生存期無病生存期 無病生存期(DFS)通常定義為患者從隨機(jī)分組開始到出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或由任何原因引起死亡之間的時(shí)間。該終點(diǎn)最常用于根治性手術(shù)或放療后的輔助治療的研究。目前DFS已經(jīng)成為乳腺癌輔助性激素治療、結(jié)腸癌輔助治療、以及

8、乳腺癌的輔助性細(xì)胞毒治療的主要審批基礎(chǔ)。 無病生存期的定義可能比較復(fù)雜，尤其是當(dāng)死亡發(fā)生而沒有預(yù)先對腫瘤進(jìn)展情況進(jìn)行記錄時(shí)。這些事件可記錄為疾病復(fù)發(fā)，或作為刪失的事件。盡管所有關(guān)于死亡的統(tǒng)計(jì)分析方法均有一定的局限性，但將所有原因?qū)е碌乃劳鼍J(rèn)為是由疾病復(fù)發(fā)所致可以將偏倚降至最低。這種定義的局限性在于高估了DFS，尤其是對于長期失訪后死亡的患者。2021/4/2610（二）基于腫瘤測量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（二）基于腫瘤測量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)2.2.疾病進(jìn)展時(shí)間和無進(jìn)展生存期疾病進(jìn)展時(shí)間和無進(jìn)展生存期 疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和無進(jìn)展生存期（PFS）,TTP定義為從隨機(jī)分組開始至出現(xiàn)腫瘤客觀進(jìn)展之間的時(shí)間；T

9、TP不包括死亡。PFS定義為從隨機(jī)分組開始至出現(xiàn)腫瘤客觀進(jìn)展或死亡之間的時(shí)間。關(guān)于腫瘤進(jìn)展的明確定義非常重要，應(yīng)在方案中進(jìn)行詳細(xì)描述。 與TTP相比，PFS是更常選用的替代終點(diǎn)。因?yàn)镻FS包括死亡，更好地反映了受試藥物的毒副作用，因此與總生存期有更好的相關(guān)性。同時(shí)PFS反映了腫瘤的生長，又可以在證實(shí)生存期獲益之前進(jìn)行評價(jià)。不會(huì)受到后續(xù)治療的混淆。9、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2022-2-72022-2-7Monday, February 07, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022-2-72022-2-72022-2-72/7/2022 7:49:37 AM11、人

10、總是珍惜為得到。2022-2-72022-2-72022-2-7Feb-227-Feb-2212、人亂于心，不寬余請。2022-2-72022-2-72022-2-7Monday, February 07, 202213、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2022-2-72022-2-72022-2-72022-2-72/7/202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年2月7日星期一2022-2-72022-2-72022-2-715、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。2022年2月2022-2-72022-2-72022-2-72/7/202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。202

11、2-2-72022-2-7February 7, 202217、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2022-2-72022-2-72022-2-72022-2-72021/4/2612（二）基于腫瘤測量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（二）基于腫瘤測量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)2.2.疾病進(jìn)展時(shí)間和無進(jìn)展生存期疾病進(jìn)展時(shí)間和無進(jìn)展生存期 PFS試驗(yàn)設(shè)計(jì)問題 在試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（SAP）中應(yīng)詳細(xì)描述評價(jià)、測量和分析PFS的方法學(xué)。研究應(yīng)盡量采用盲法。如果將患者或研究者評價(jià)作為進(jìn)展終點(diǎn)的一個(gè)因素，則設(shè)盲顯得尤其重要。至少，應(yīng)由處于盲態(tài)的獨(dú)立終點(diǎn)審核委員會(huì)（IRC）（一般包括影像學(xué)家和臨床醫(yī)師）進(jìn)行評價(jià)。SFDA和申請

12、人應(yīng)在以下方面提前達(dá)成一致意見： 研究設(shè)計(jì)； 疾病進(jìn)展的定義； 記錄在CRF表上的數(shù)據(jù)； 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（SAP）； 缺失數(shù)據(jù)的處理辦法和數(shù)據(jù)刪失辦法； 如適用，獨(dú)立終點(diǎn)審核委員會(huì)（IRC）的操作規(guī)程2021/4/2613（二）基于腫瘤測量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（二）基于腫瘤測量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)3.3.客觀緩解率客觀緩解率 客觀緩解率(ORR)是指腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時(shí)限要求的患者比例。一般定義客觀緩解率為完全緩解加上部分緩解之和?？陀^緩解率是一種直接衡量藥物抗腫瘤活性的指標(biāo)，可以在單臂試驗(yàn)中進(jìn)行評價(jià)。疾病穩(wěn)定不應(yīng)該是客觀緩解率的組成部分。疾病穩(wěn)定可以反映疾病的自然進(jìn)程，而腫瘤縮小則是直

13、接療效。應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化的指標(biāo)以確定療效，如RECIST標(biāo)準(zhǔn)。2021/4/2614（二）基于腫瘤測量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（二）基于腫瘤測量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)4.4.治療失敗時(shí)間治療失敗時(shí)間 治療失敗時(shí)間（TTF）是一個(gè)復(fù)合的終點(diǎn)指標(biāo)，即從隨機(jī)化開始到無論何種原因（包括疾病進(jìn)展、治療毒性和死亡）導(dǎo)致治療終止之間的時(shí)間。一個(gè)合理的支持審批的終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)能清楚地將有效性和藥物毒性、患者或醫(yī)師退出、或患者不耐受區(qū)分開，TTF不能將有效性與其他變量進(jìn)行充分區(qū)分。因此，不建議將TTF作為支持藥物批準(zhǔn)的終點(diǎn)。2021/4/2615二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮（三）基于癥狀評估的臨床試

14、驗(yàn)終點(diǎn)（三）基于癥狀評估的臨床試驗(yàn)終點(diǎn) 癥狀和體征的改善通常被認(rèn)為是臨床受益，如體重的增加、疼痛的減輕或止痛藥用量減少等。主要可用于盲法、多數(shù)患者有癥狀、無有效治療藥物和較少做影像評估的試驗(yàn)的療效評價(jià)指標(biāo)。在非盲法試驗(yàn)中則容易受到主觀因素的影響，導(dǎo)致結(jié)果偏倚。 患者自評結(jié)果（Patient Reported Outcome ,PRO）是直接來自患者的關(guān)于其健康狀況的報(bào)告，而非來自臨床醫(yī)生或其他任何人，可作為反映癥狀獲益的恰當(dāng)評價(jià)方法。但有一定局限性，研究者和受試患者報(bào)告中可能存在很大差別，問卷信息收集的時(shí)間點(diǎn)也會(huì)有影響。生活質(zhì)量評分（Quality of Life, QOL）也可以用來評估與健

15、康相關(guān)的生活質(zhì)量。但應(yīng)當(dāng)注意，以QOL來衡量藥物的結(jié)果可能只能說明某種藥物相對其他藥物來說毒性較小，但并非其有效性更好。2021/4/2616二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮（三）基于癥狀評估的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（三）基于癥狀評估的臨床試驗(yàn)終點(diǎn) 2.癥狀數(shù)據(jù)面臨的問題 數(shù)據(jù)缺失以及評價(jià)不充分可能使癥狀數(shù)據(jù)的評價(jià)更復(fù)雜，特別是對于開放性研究而言。因藥物毒性或腫瘤進(jìn)展而退出研究是癥狀數(shù)據(jù)丟失的一個(gè)原因。理想的情況是，當(dāng)患者停止治療時(shí)應(yīng)該繼續(xù)收集可供分析的信息?；诙鄻有钥紤]，應(yīng)進(jìn)行多種癥狀的前瞻性數(shù)據(jù)收集，并且需要在SAP中詳細(xì)說明必要的統(tǒng)計(jì)學(xué)修正。2021/4/2617

16、二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮（四）生物標(biāo)志物（四）生物標(biāo)志物 (Biomarker)(Biomarker) 盡管目前許多生物標(biāo)志物已經(jīng)作為臨床觀察腫瘤反應(yīng)和進(jìn)展的監(jiān)測指標(biāo)，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的觀察，血液和尿液中異常蛋白水平用于骨髓瘤緩解評價(jià)。但尚需要做進(jìn)一步的研究證實(shí)現(xiàn)有測試方法的可靠性，并確定生物標(biāo)志物改善是否能預(yù)測臨床獲益。因此，目前生物標(biāo)志物不能單獨(dú)作為上市批準(zhǔn)的依據(jù)，SFDA可以接受腫瘤標(biāo)志物作為復(fù)合終點(diǎn)的一個(gè)指標(biāo)。例如在卵巢癌患者中，伴隨CA-125上升的某些特定臨床事件（如體力狀況明顯下降或腸梗阻）可反映患者病情進(jìn)展。

17、2021/4/2618三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮 新藥上市必須基于“充分且良好對照的研究”的有效性證據(jù)支持。研究必須與一個(gè)對照組進(jìn)行比較，必須就藥物的療效提供足夠充分的評價(jià)。用于證明有效性的最可靠的方法是，在盲法隨機(jī)對照試驗(yàn)中，顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義終點(diǎn)指標(biāo)的改善。下面我們將討論幾個(gè)關(guān)于支持藥物上市的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的問題。（一）單臂試驗(yàn)（二）非劣效性研究（三）放療保護(hù)劑和化療保護(hù)劑的試驗(yàn)設(shè)計(jì)2021/4/2619三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮（一）單臂試驗(yàn)（一）單臂試驗(yàn) 在當(dāng)前沒有其他治療方法的情況下，并且據(jù)推測腫瘤的明顯縮小可歸因于試驗(yàn)藥物，SFDA有時(shí)

18、會(huì)接受在單臂研究中所觀察到的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間作為支持審批的證據(jù)。例如在急性白血病等疾病中，可以使用緩解率作為支持審批的終點(diǎn)指標(biāo)，因?yàn)樵谶@些疾病中，完全緩解與輸血需求量減少、感染降低和生存期增加相關(guān)。 因?yàn)楦鞣N類型腫瘤的自然進(jìn)程變異性很大，單臂試驗(yàn)不能充分體現(xiàn)時(shí)間-事件終點(diǎn)，如生存期、TTP和PFS。因此如采用時(shí)間-事件終點(diǎn)指標(biāo)時(shí),需要進(jìn)行隨機(jī)對照研究。2021/4/2620三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮（二）非劣效性研究（二）非劣效性研究 非劣效性（Non-inferiority）試驗(yàn)的目的是通過一個(gè)預(yù)先規(guī)定值（非劣效性界值）論證一個(gè)新藥的療效不低于標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。非劣效性界值

19、是指療效的降低必須在臨床可接受的范圍內(nèi)。標(biāo)準(zhǔn)治療藥物必須有明確的臨床獲益（生存獲益）。如果一個(gè)新藥的療效低于陽性對照藥療效的程度超出了非劣效界值，則可推斷該新藥是無效的。 與優(yōu)效性試驗(yàn)相比，非劣效性試驗(yàn)通常需要更多的病例，并且涉及到臨床試驗(yàn)結(jié)果的重現(xiàn)性。2021/4/2621三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮（三）放療保護(hù)劑和化療保護(hù)劑的試驗(yàn)設(shè)計(jì)（三）放療保護(hù)劑和化療保護(hù)劑的試驗(yàn)設(shè)計(jì) 放療保護(hù)劑和化療保護(hù)劑是專門用于減輕放療或化療毒性的藥物。這些藥物的試驗(yàn)評價(jià)通常有兩個(gè)目標(biāo)。一是評價(jià)保護(hù)劑是否達(dá)到預(yù)期減輕放療或化療毒性的目的。二是確定保護(hù)劑是否危及抗腫瘤療效?？刹捎锰娲K點(diǎn)檢驗(yàn)第二個(gè)目的

20、，如客觀緩解率(ORR)或者至腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)，而非總生存期。2021/4/2622四、四、腫瘤測量數(shù)據(jù)采集腫瘤測量數(shù)據(jù)采集 CRF表和電子數(shù)據(jù)記錄治療前基線隨訪時(shí)鑒定的靶病灶。 腫瘤病灶可用指定的字母或數(shù)字標(biāo)識(shí)。這樣的標(biāo)識(shí)可區(qū)分同一解剖位置發(fā)生的多個(gè)腫瘤，并可對基線和隨訪期觀測的腫瘤作配對比較。 要有一套機(jī)制確保隨訪期間關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)的全部數(shù)據(jù)收集。CRF表應(yīng)保證每次隨訪時(shí)對受試者所有靶病灶進(jìn)行評估，并且在基線和隨訪期間采用同樣的影像學(xué)或測量方法完成所要求的全部檢測。 2021/4/2623五、五、PFSPFS分析示范表分析示范表 敏感性分析是探索性的，支持主要分析的結(jié)果，并且有效性不可能

21、僅僅基于敏感性分析來確定。下表描述了不同的敏感性分析方法以說明如何指定進(jìn)展日期以及進(jìn)展數(shù)據(jù)的刪失日期。下列3個(gè)表分別描述了3種不同的敏感性分析方法： 表A給出了對于僅僅包括有充分記錄的，并能夠被證實(shí)的進(jìn)展事件的敏感分析。其他數(shù)據(jù)被刪失。表A進(jìn)展日期為僅基于由獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會(huì)（IRC）核實(shí)的放射性評價(jià)。臨床進(jìn)展不能作為進(jìn)展終點(diǎn)。2021/4/2624六、六、PFSPFS分析示范表分析示范表表表A A、PFS1PFS1（僅包括有記錄的進(jìn)展）（僅包括有記錄的進(jìn)展）情況情況進(jìn)展或刪失日期進(jìn)展或刪失日期結(jié)果結(jié)果無基線腫瘤評估隨機(jī)化刪失預(yù)定隨訪的過程中證實(shí)有進(jìn)展最初的發(fā)現(xiàn)：影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新的病灶 (如果

22、進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)是新的病灶)日期；或多個(gè)可測量病灶的末次的影像學(xué)檢查日期(如果進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)是可測量的多個(gè)病灶面積之和)進(jìn)展無進(jìn)展可測量病灶的末次影像學(xué)檢查日期刪失無證據(jù)表明進(jìn)展而停止治療可測量病灶的末次影像學(xué)檢查日期刪失因毒性或其他原因停止治療可測量病灶的末次影像學(xué)檢查日期刪失開始采用新的抗癌治療可測量病灶的末次影像學(xué)檢查日期刪失首次疾病進(jìn)展評估之前死亡死亡日期進(jìn)展充分的評估過程中死亡死亡日期進(jìn)展遺漏一次以上隨訪后死亡或進(jìn)展可測量病灶的末次影像學(xué)檢查日期刪失2021/4/2625六、六、PFSPFS分析示范表分析示范表表表B B、PFS2PFS2（進(jìn)展和評估日期一致）（進(jìn)展和評估日期一致）情況情況進(jìn)展

23、或刪失日期進(jìn)展或刪失日期結(jié)果結(jié)果無基線腫瘤評估隨機(jī)化刪失預(yù)定隨訪的過程中證實(shí)有進(jìn)展下次預(yù)定隨訪日期進(jìn)展無進(jìn)展有適當(dāng)評估的末次隨訪日期刪失無證據(jù)表明進(jìn)展而停止治療有適當(dāng)評估的末次隨訪日期刪失因毒性或其他原因停止治療有適當(dāng)評估的末次隨訪日期刪失開始采用新的抗癌治療有適當(dāng)評估的末次隨訪日期刪失首次疾病進(jìn)展評估之前死亡死亡日期進(jìn)展充分的評估過程中死亡死亡日期進(jìn)展遺漏一次以上隨訪后死亡或進(jìn)展有適當(dāng)評估的末次隨訪日期刪失表B中的敏感性分析通過指定刪失日期以及預(yù)定隨訪日期的事件以糾正腫瘤評價(jià)隨訪進(jìn)度中的潛在偏倚。但是，如果在鄰近的最后一次隨訪時(shí)發(fā)生進(jìn)展，這一方法可能引入偏倚，這一方法最好應(yīng)用于隨機(jī)盲法的研究

24、中。2021/4/2626六、六、PFSPFS分析示范表分析示范表表表CC、PFS3 PFS3 （包含研究者要求）（包含研究者要求）情況情況進(jìn)展或刪失日期進(jìn)展或刪失日期結(jié)果結(jié)果無基線腫瘤評估隨機(jī)化刪失預(yù)定隨訪的過程中證實(shí)有進(jìn)展下一次預(yù)定隨訪日期進(jìn)展無進(jìn)展有適當(dāng)評估的末次隨訪日期刪失研究者聲稱有臨床進(jìn)展預(yù)定隨訪（如在隨訪之間則為下次預(yù)定隨訪）進(jìn)展因毒性或其他原因停止治療有適當(dāng)評估的末次隨訪日期刪失新的抗癌治療開始并且無臨床進(jìn)展有適當(dāng)評估的末次隨訪日期刪失首次疾病進(jìn)展評估之前死亡死亡日期進(jìn)展充分的評估隨訪或者患者缺失一次評估隨訪后死亡死亡日期進(jìn)展長期失訪（二次或以上錯(cuò)過評估）后死亡有適當(dāng)評估的末次

25、隨訪日期刪失表C中的敏感性分析則根據(jù)研究者的評價(jià)來評價(jià)PFS。但是，如果在鄰近的最后一次隨訪時(shí)發(fā)生進(jìn)展，這一方法可能引入偏倚。這一方法最好應(yīng)用于隨機(jī)盲法的研究中。2021/4/2627 謝謝 謝！謝！2021/4/26289、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。22.2.722.2.7Monday, February 07, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。*2/7/2022 7:49:38 AM11、人總是珍惜為得到。22.2.7*Feb-227-Feb-2212、人亂于心，不寬余請。*Monday, February 07, 202213、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。22.2.722.2.7*February 7, 202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年2月7日星期一*22.2.715、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。2022年2月*22.2.7*February 7, 202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。*2/7/202217、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。*22.2.7謝謝大家謝謝大家9、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。22.2.722.2.7Mond