溶酶體與癌癥

1、溶溶酶酶體體與與癌癌癥癥Contents基本定義基本定義 分類概述分類概述 功能簡介功能簡介 溶酶體與癌癥溶酶體與癌癥 4123溶酶體的介紹溶酶體的介紹顯微鏡下的溶酶體顯微鏡下的溶酶體溶酶體的概述溶酶體的概述v已發(fā)現(xiàn)溶酶體內(nèi)有50余種酸性水解酶（至2006年），包括蛋白酶、核酸酶、磷酸酶、糖苷酶、脂肪酶、磷酸酯酶及硫酸脂酶等。這些酶控制多種內(nèi)源性和外源性大分子物質(zhì)的消化。因此，溶酶體具有溶解或消化的功能，為細(xì)胞內(nèi)的消化器官。 溶酶體中的酶溶酶體中的酶是酸性磷酸酶、核糖核酸酶、脫氧核糖核酸酶、組織蛋白酶、芳基硫酸醋酶、B-葡糖苷酸酶、乙酰基轉(zhuǎn)移酶等，是在酸性區(qū)域具有最適pH的水解酶組。據(jù)電子顯微

2、鏡觀察，溶酶體是由68微米厚的單層膜所圍著的直徑為0.4微米至數(shù)微米的顆?；蛐∨?。由于其形態(tài)極其多樣化，所以把對(duì)酸性磷酸酶活性為陽性的物質(zhì)鑒定為溶酶體 功能分類功能分類根據(jù)完成其生理功能的不同階段可分為:1)初級(jí)溶酶體初級(jí)溶酶體（primary lysosome），2)次級(jí)溶酶體次級(jí)溶酶體（secondary lysosome）,3殘?bào)w殘?bào)w（residual body）。 v初級(jí)溶酶體初級(jí)溶酶體v直徑約0.20.5um膜厚7.5nm，內(nèi)含物均一，無明顯顆粒，是高爾基體分泌形成的。含有多種水解酶，但沒有活性，只有當(dāng)溶酶體破裂，或其它物質(zhì)進(jìn)入，才有酶活性。v次級(jí)溶酶體次級(jí)溶酶體v這些都是消化泡，正

3、在進(jìn)行或完成消化作用的溶酶體，內(nèi)含水解酶和相應(yīng)的底物，可分為異噬溶酶體（phagolysosome）和自噬溶酶體（autophagolysosome），前者消化的物質(zhì)來自外源，后者消化的物質(zhì)來自細(xì)胞本身的各種組分。v（1）異生性溶酶體異生性溶酶體（het- erolysosome）v系指不能透過質(zhì)膜的大分子溶液或病毒、細(xì)菌等，前者通過胞飲作用（其中也包括受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用）形成的胞飲泡（或胞內(nèi)體），后者通過吞噬作用形成的吞噬泡，分別與初級(jí)溶酶體（或內(nèi)溶酶體）融合后形成次級(jí)溶酶體（或溶酶體）。（2）自生性溶酶體（）自生性溶酶體（autolysosomeautolysosome）或）或自噬溶酶體自

4、噬溶酶體系指包圍了部分被損傷或衰老細(xì)胞器（線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)碎片等）的自體吞噬體（autophagosome）與初級(jí)溶酶體（或內(nèi)溶酶體）融合后形成的次級(jí)溶酶體。其消化的物質(zhì)是內(nèi)源性的。內(nèi)含不能被消化的殘留物質(zhì)的次級(jí)溶酶體被稱為殘留小體。殘留物質(zhì)有的可排出，有的長期貯留在細(xì)胞內(nèi)不被排出。v殘?bào)w殘?bào)wv殘?bào)w又稱后溶酶體（post-lysosome）已失去酶活性，僅留未消化的殘?jiān)拭?，殘?bào)w可通過外排作用排出細(xì)胞，也可能留在細(xì)胞內(nèi)逐年增多，如肝細(xì)胞中的脂褐質(zhì)。功能作用功能作用v溶酶體的功能有二：一是與食物泡融合，將細(xì)胞吞噬進(jìn)的食物或致病菌等大顆粒物質(zhì)消化成生物大分子，殘?jiān)ㄟ^外排作用排出細(xì)胞；二是在細(xì)胞分化

5、過程中，某些衰老細(xì)胞器和生物大分子等陷入溶酶體內(nèi)并被消化掉，這是機(jī)體自身重新組織的需要。v溶酶體的主要作用是消化作用溶酶體的主要作用是消化作用，是細(xì)胞內(nèi)的消化器官，細(xì)胞自溶，防御以及對(duì)某些物質(zhì)的利用均與溶酶體的消化作用有關(guān)。v細(xì)胞內(nèi)消化細(xì)胞內(nèi)消化： 對(duì)高等動(dòng)物而言細(xì)胞的營養(yǎng)物質(zhì)主要來源于血液中的水分子物質(zhì)，而一些大分子物質(zhì)通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，如內(nèi)吞低密脂蛋白獲得膽固醇，對(duì)一些單細(xì)胞真核生物，溶酶體的消化作用就更為重要了。v細(xì)胞凋亡： 個(gè)體發(fā)生過程中往往涉及組織或器官的改造或重建，如昆蟲和蛙類的變態(tài)發(fā)育等等。這一過程是在基因控制下實(shí)現(xiàn)的，稱為程序性細(xì)胞死亡，注定要消除的細(xì)胞以出芽的形式形成凋亡

6、小體，被巨噬細(xì)胞吞噬并消化。功能介紹功能介紹v自體吞噬自體吞噬：清除細(xì)胞中無用的生物大分子，衰老的細(xì)胞器等，如許多生物大分子的半衰期只有幾小時(shí)至幾天，肝細(xì)胞中線粒體的平均壽命約10天左右。v防御作用防御作用：如巨噬細(xì)胞可吞入病原體，在溶酶體中將病原體殺死和降解。v參與分泌過程的調(diào)節(jié)參與分泌過程的調(diào)節(jié)，如將甲狀腺球蛋白降解成有活性的甲狀腺素。v形成精子的頂體形成精子的頂體：頂體相當(dāng)于一個(gè)化學(xué)鉆，可溶穿卵子的皮層，使精子進(jìn)入卵子。 形成過程形成過程v初級(jí)溶酶體是在高爾基體的trans面以出芽的形式形成的，其形成過程如下。v內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上核糖體合成溶酶體蛋白進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔進(jìn)行N-連接的糖基化修飾進(jìn)入高爾基體

7、Cis面膜囊N-乙酰葡糖胺磷酸轉(zhuǎn)移酶識(shí)別溶酶體水解酶的信號(hào)斑將N-乙酰葡糖胺磷酸轉(zhuǎn)移在12個(gè)甘露糖殘基上在中間膜囊切去N-乙酰葡糖胺形成M6P配體與trans膜囊上的受體結(jié)合選擇性地包裝成初級(jí)溶酶體。 溶酶體與癌癥溶酶體與癌癥v腫瘤腫瘤v溶酶體與腫瘤的關(guān)系日益引起人們的關(guān)注，一般有以下幾種觀點(diǎn)：v(1)致癌物質(zhì)引起細(xì)胞分裂調(diào)節(jié)機(jī)能的障阻及染色體畸變，可能與溶酶體釋放水解酶的作用有關(guān)；v(2)某些影響溶酶體膜通透性的物質(zhì)，如巴豆油，某些去垢劑、高壓氧等，是促進(jìn)致癌作用的輔助因子，也能引發(fā)細(xì)胞的異常分裂；vv (3)在核膜殘缺的情況下，核膜對(duì)核的保護(hù)喪失，溶酶體可以溶解染色質(zhì)，而引起細(xì)胞突變；v

8、(4)溶酶體代謝過程中的某些產(chǎn)物是腫瘤細(xì)胞增殖的物質(zhì)基礎(chǔ)；v (5)致癌物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞，在與染色體整合之前，總是先貯存在溶酶體中，這已為放射自顯影所證實(shí)。v 早在30年前 ,Allis on就提出溶酶體與癌癥的v 發(fā)生有關(guān)。近年來 ,溶酶體與癌癥發(fā)生之間的關(guān)v 系日益引起人們的注意 ,有些致癌、 促癌物質(zhì)造成v 溶酶體膜傷害 ,使其內(nèi)部的酶游離出來 ,造成v DNA分子的損傷 ,可以引起細(xì)胞癌變。那么溶酶體和癌癥到底有什么聯(lián)系呢？那么溶酶體和癌癥到底有什么聯(lián)系呢？v更具最近的研究表明：癌癥和溶媒體的自噬有著更具最近的研究表明：癌癥和溶媒體的自噬有著緊密的聯(lián)系，自噬和癌細(xì)胞存在著雙層關(guān)系。緊密的聯(lián)

9、系，自噬和癌細(xì)胞存在著雙層關(guān)系。 在治療過程中，自噬的作用也非常復(fù)雜，一方面，由于腫瘤細(xì)胞能夠依賴自噬功能來緩解由藥物和射線誘導(dǎo)的壓力而利于自身存活，所以，在化療和放療的同時(shí)應(yīng)用自噬的抑制劑被視為當(dāng)今癌癥治療的一個(gè)新手段，另一方面，誘導(dǎo)自噬可以維持細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的更新、 抑制 閱暈粵 的損傷和染色體的突變并且能限制由壞死引起的炎癥而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的適應(yīng)性，因而，誘導(dǎo)自噬可能在癌癥的預(yù)防中扮演著重要的角色。溶酶體的自噬與癌癥溶酶體的自噬與癌癥v自噬是溶酶體降解途徑之一，細(xì)胞利用自噬維持著細(xì)胞利用自噬維持著胞內(nèi)大分子和細(xì)胞器的循環(huán)利用。胞內(nèi)大分子和細(xì)胞器的循環(huán)利用。自噬的功能主要是在營養(yǎng)缺乏狀態(tài)下

10、維持著細(xì)胞代謝的平衡以及在環(huán)境壓力下清除損傷的細(xì)胞器以利于細(xì)胞的存活。如今，自噬又顯示出其抑制腫瘤的作用。v自噬的缺失經(jīng)常伴隨著腫瘤的發(fā)生自噬的缺失經(jīng)常伴隨著腫瘤的發(fā)生，比如在乳腺癌、 卵巢癌和前列腺癌中出現(xiàn)自噬調(diào)節(jié)基因 遭藻糟造蚤灶 員 的缺失，而 遭藻糟造蚤灶員 基因敲除的小鼠更表現(xiàn)出癌變傾向。自噬是怎樣抑制腫瘤發(fā)生的是當(dāng)前生命科學(xué)界最感興趣的課題之一，到目前為止，人們已發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自發(fā)機(jī)制（涉及染色體完整性和穩(wěn)定性的保護(hù)）和非細(xì)胞自發(fā)機(jī)制（涉及壞死和炎癥的抑制）參與其中。v在治療過程中，自噬的作用也非常復(fù)雜，一方面，一方面，由于腫瘤細(xì)胞能夠依賴自噬功能來緩解由藥物和由于腫瘤細(xì)胞能夠依賴自噬功

11、能來緩解由藥物和射線誘導(dǎo)的壓力而利于自身存活，射線誘導(dǎo)的壓力而利于自身存活，所以，在化療和放療的同時(shí)應(yīng)用自噬的抑制劑被視為當(dāng)今癌癥治療的一個(gè)新手段.v另一方面，另一方面，誘導(dǎo)自噬可以維持細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的更新、 抑制 閱暈粵 的損傷和染色體的突變并且能限制由壞死引起的炎癥而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的適應(yīng)性，因而，誘導(dǎo)自噬可能在癌癥的預(yù)防中扮演著重要因而，誘導(dǎo)自噬可能在癌癥的預(yù)防中扮演著重要的角色。的角色。自噬圖片自噬圖片v自噬是真核細(xì)胞中一種普遍而又重要的生命現(xiàn)象， 廣泛參與多種生理和病理過程 雖然近年來在自噬的分子機(jī)制和調(diào)控機(jī)制等方面取得了一些進(jìn)展， 但目前自噬與凋亡 壞死等死亡模式之間的相互依存及轉(zhuǎn)化

12、關(guān)系 自噬的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以及自噬的起源等許多問題仍然不清楚， 特別是自噬與腫瘤關(guān)系的研究剛剛開始。自噬究竟是抑制腫瘤還是促進(jìn)腫瘤自噬究竟是抑制腫瘤還是促進(jìn)腫瘤 自噬究竟是抑制腫瘤還是促進(jìn)腫瘤，還未有明確定論， 許多學(xué)者都暫認(rèn)為自噬具有 雙雙刃劍效應(yīng)刃劍效應(yīng) 腫瘤復(fù)發(fā)是臨床上的一個(gè)極其常見而又棘手的問題其根源是原發(fā)腫瘤被根除原發(fā)腫瘤被根除后的少量殘余細(xì)胞后的少量殘余細(xì)胞( ( 或稱腫瘤干細(xì)胞或稱腫瘤干細(xì)胞) ) 經(jīng)歷經(jīng)歷長時(shí)間的代謝壓力后長時(shí)間的代謝壓力后 重獲新生重獲新生 這些殘余的這些殘余的腫瘤細(xì)胞是如何恢復(fù)活性的腫瘤細(xì)胞是如何恢復(fù)活性的? ? 腫瘤干細(xì)胞與自噬作用有何關(guān)系腫瘤干細(xì)胞與自噬作

13、用有何關(guān)系v腫瘤干細(xì)胞與自噬作用有何關(guān)系究竟是自噬作用的自噬作用的活化幫助腫瘤細(xì)胞度過能量缺乏期，活化幫助腫瘤細(xì)胞度過能量缺乏期， 賦予其強(qiáng)大賦予其強(qiáng)大的適應(yīng)性和再生能力，的適應(yīng)性和再生能力， 還是自噬作用的抑制增加自噬作用的抑制增加了腫瘤細(xì)胞的有害突變了腫瘤細(xì)胞的有害突變， 增強(qiáng)了其侵蝕性等等 相信隨著基因技術(shù) 自噬檢測技術(shù)等的不斷改進(jìn)， 在分子水平對(duì)自噬認(rèn)識(shí)的不斷積累， 人們對(duì)自噬的了解將會(huì)更為全面和深入， 有助于更好地解釋自噬在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的 雙刃劍 作用， 充分利用自噬的有利方面消除不利方面， 使得自噬成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。面臨的問題面臨的問題 就像之前討論的那樣，在過去的 員園 年里，我們對(duì)于自噬的分子調(diào)控機(jī)制的了解有了極大的進(jìn)步。但是，關(guān)于體內(nèi)自噬調(diào)控的結(jié)果的一些主要問題仍未回答，另外自噬到底是否是一個(gè)癌癥治療中合適的靶點(diǎn)仍需考慮。解決辦法解決辦法v為了解決這些問題，更好的檢測自噬的方法，更適合體內(nèi)使用的專一性的自噬調(diào)節(jié)劑急需開發(fā)。特別需要注意的是，目前所有的自噬調(diào)節(jié)劑都會(huì)控制細(xì)胞其他重要活動(dòng)。所以，主要任務(wù)就是找到可以特異性的針對(duì)自噬核心機(jī)制的調(diào)節(jié)劑。這種藥物的靶點(diǎn)包括：激酶（糟造葬澤澤 孕隕猿運(yùn)），蛋白酶（粵栽鄖源月， 悅）， 耘