新藥_期臨床試驗(yàn)中不良事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)存在的問(wèn)題與對(duì)策

1、 中國(guó)新藥雜志作者簡(jiǎn)介 李濤,男,主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師,主要從事神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床醫(yī)療和研究。聯(lián)系電話:(01062835331,E m ai:l lt0016263.n et 。新藥研發(fā)論壇新藥 期臨床試驗(yàn)中不良事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)存在的問(wèn)題與對(duì)策李 濤,魯 喦(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院神經(jīng)科,北京100091摘要 不良事件/反應(yīng)的相關(guān)性分析和評(píng)價(jià)是新藥 期臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié),其結(jié)果直接影響到試驗(yàn)的科學(xué)性和可靠性。目前我國(guó)和其他國(guó)家在臨床試驗(yàn)中使用的不良事件關(guān)聯(lián)性判斷方法主要針對(duì)上市后藥物,尚無(wú)為新藥 期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)聯(lián)性判斷方法。文中分析了目前我國(guó)新藥 期臨床試驗(yàn)中不良事件/反應(yīng)關(guān)聯(lián)性判斷中存在

2、的問(wèn)題,提出了應(yīng)對(duì)策略和具體操作方法。關(guān)鍵詞 期臨床試驗(yàn);藥品不良反應(yīng)/事件;關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)中圖分類(lèi)號(hào)R969.4 文獻(xiàn)標(biāo)志碼C 文章編號(hào)1003-3734(201102-0101-05Proble m s and strategies of the causality assess m ent ofadverse events i n the phase I clinical tri alsLI Tao ,L U Y an(X iyuanH os p ital ,China Acade m y o f ChineseM ed ical Science,B eijing 100091,China

3、AbstractThe causa lity assess m ent o f adverse events (AE/adverse drug reactions (ADR is a key po i n t i n phase I clinical trials .The results i m pact on sc ientific and reliability o f clinical tria ls .A t presen,t the m ethod of the causa lity assess m ent ofAE /ADR i n Ch i n a o r other cou

4、ntr i e s is desi g ned for post m arket dr ugs but not for phase I c linical trials .I n th i s artic le ,w e ana l y zed t h e pr oble m s and proposed the strateg ies of the causality assess m ent of AE /ADR i n phase I cli n ica l tr i a ls .K ey w ordsphase I c li n ical tria ls ;adverse events

5、/adverse dr ug reactions ;causality assess m ent新藥 期臨床安全性與耐受性試驗(yàn)是新藥進(jìn)入人體試驗(yàn)的起始期,目的是初步評(píng)價(jià)藥物安全性與耐受性,為!期臨床試驗(yàn)確定安全劑量范圍,設(shè)計(jì)合理的用藥方案1。新藥 期臨床試驗(yàn)中,不良事件/反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性分析和評(píng)價(jià)是關(guān)鍵環(huán)節(jié),其結(jié)果直接影響到試驗(yàn)的科學(xué)性和可靠性。作者針對(duì)參加新藥 期臨床試驗(yàn)過(guò)程中藥物關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)所遇到的問(wèn)題,提出了不良事件判斷的具體操作方法,以期客觀準(zhǔn)確地反映新藥 期臨床試驗(yàn)的安全性和耐受性。1 不良事件的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)不良事件(adverse even,t AE 指的是患者或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥物

6、后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件,但并不一定與治療有因果關(guān)系。不良反應(yīng)(ad verse drug reacti o n ,ADR指的是在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過(guò)程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)2。在新藥 期臨床試驗(yàn)中的不良事件既包括與試驗(yàn)藥物有關(guān)的不良反應(yīng),也包括非預(yù)期的、與試驗(yàn)藥物無(wú)相關(guān)性的不良事件。判斷不良事件與試驗(yàn)藥物的因果關(guān)系(或關(guān)聯(lián)性是新藥 期臨床試驗(yàn)的主要內(nèi)容。1.1 藥物與不良事件的因果關(guān)系不良事件發(fā)生的環(huán)境比較復(fù)雜,除藥物的影響外,同時(shí)存在著其他可能的影響因素,如飲食、合用的藥物、患者身患的疾病和并發(fā)癥等。進(jìn)一步的因果關(guān)系評(píng)價(jià)(causality assess m

7、 en,t 簡(jiǎn)稱(chēng)因果評(píng)價(jià)被各國(guó)規(guī)定為新藥臨床試驗(yàn)不良事件與試驗(yàn)藥物關(guān)系 中國(guó)新藥雜志2011年第20卷第2期的基本方法3-5。在新藥 期臨床試驗(yàn)中如受試者納入條件未得到嚴(yán)格控制,可增加不良事件與藥物之間關(guān)系判斷的不確定性。1.2 目前國(guó)外常用的不良事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法單個(gè)不良反應(yīng)/事件病例報(bào)告的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)是不良反應(yīng)報(bào)告可靠程度評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容。為獲得標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)價(jià)結(jié)果,許多國(guó)家應(yīng)用了各種標(biāo)準(zhǔn)化的因果評(píng)價(jià)方法。如世界衛(wèi)生組織烏普沙拉監(jiān)測(cè)中心(WHO UM C、人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(I C H 均建立了因果關(guān)系評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和方法,被各國(guó)借鑒和采用。1.2.1 WHO UMC 藥品 事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法

8、 位于瑞典烏普沙拉的世界衛(wèi)生組織國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心#,簡(jiǎn)稱(chēng)烏普沙拉中心(UMC ,建議使用K arch 和Lasagna 的評(píng)價(jià)方法。該方法所采用的6個(gè)因果關(guān)系術(shù)語(yǔ)目前被廣泛應(yīng)用:肯定、很可能、可能、可疑(不太可能、條件/未分類(lèi)、無(wú)法評(píng)估6。此類(lèi)因果關(guān)系評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分解為5個(gè)問(wèn)題:用藥與不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間順序是否合理。%以往是否有該藥不良反應(yīng)的報(bào)道。&發(fā)生不良反應(yīng)后撤藥的結(jié)果。不良反應(yīng)癥狀消除后再次用藥出現(xiàn)的情況。(有無(wú)其他原因或混雜因素。這一方法被各種評(píng)價(jià)方法引為基本準(zhǔn)則。1.2.2 I C H 藥品與事件相關(guān)性評(píng)價(jià)方法 I C H 是由歐共體于1990年首先發(fā)起,6個(gè)主要成員分別是歐

9、共體(E MEA、歐洲藥業(yè)協(xié)會(huì)(EPPI A 、日本衛(wèi)生部(MHW 、日本制藥廠協(xié)會(huì)(J P MA 、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA 以及美國(guó)藥業(yè)研究和藥廠協(xié)會(huì)(P HRMA 。在所頒布的E2B 文件中,對(duì)于藥品與事件相關(guān)性評(píng)價(jià)涉及的方法主要有全面評(píng)估法(g lobal i n trospecti o n、演算法(algorith m 和貝葉斯法(Bardi。全面評(píng)估法主要憑借評(píng)價(jià)者的醫(yī)學(xué)知識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn)。當(dāng)發(fā)生臨床不良事件,懷疑與現(xiàn)用的藥物有關(guān)時(shí),評(píng)價(jià)者首先嘗試排列出每種可能的因素;根據(jù)個(gè)人的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn),按照每個(gè)因素的相對(duì)重要性,給每個(gè)因素賦予一定的權(quán)重,排除可能性比較小的因素;形成追訴形式的

10、材料,進(jìn)行分析推論。演算法以分?jǐn)?shù)作為評(píng)價(jià)藥物與事件因果相關(guān)的程度。對(duì)一系列問(wèn)題進(jìn)行回答,并予以不同分值,再根據(jù)所得總分向概率范疇的定量估計(jì)轉(zhuǎn)換,評(píng)出不良反應(yīng)/事件與藥品的相關(guān)程度,進(jìn)而劃分因果等級(jí),如N aranjo 法,見(jiàn)表17。表1 Naran j o 不良反應(yīng)評(píng)分表請(qǐng)回答以下問(wèn)題,并給予適當(dāng)評(píng)分是否不知道1.以前有類(lèi)似的報(bào)道嗎?+1002.不良事件是在應(yīng)用可疑藥物之后出現(xiàn)的?+2-103.當(dāng)撤藥后或應(yīng)用特定的對(duì)抗藥后不良反應(yīng)有所好轉(zhuǎn)嗎?+1004.當(dāng)再次用藥后不良反應(yīng)又出現(xiàn)嗎?+2-105.有其他非藥物因素可引起該不良反應(yīng)嗎?-1+206.使用安慰劑后不良反應(yīng)再次出現(xiàn)了嗎?-1+107.

11、藥物血(或其他體液濃度達(dá)到中毒濃度了嗎?+1008.增加(或減少藥物劑量不良反應(yīng)增加(或減輕了嗎?+1009.患者以前暴露于該藥或同類(lèi)藥有類(lèi)似的反應(yīng)嗎?+10010.該不良事件可被其他客觀證據(jù)證明嗎?+1貝葉斯法是評(píng)價(jià)可疑不良事件因果關(guān)系的概率方法,該方法是基于計(jì)算機(jī)運(yùn)算的基礎(chǔ)之上,受條件限制,在國(guó)內(nèi),前2種方法應(yīng)用較普遍。1.3 我國(guó)目前采用的藥品 事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法2005年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)中規(guī)定8:關(guān)聯(lián)性分析方法主要遵循以下5條原則:用藥與不良反應(yīng)/事件的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系?%反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類(lèi)型?&

12、停藥或減量后,反應(yīng)是否消失或減輕?再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)/事件?(反應(yīng)/事件是否可用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來(lái)解釋?將關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)分為肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)中國(guó)新藥雜志價(jià)6級(jí),具體見(jiàn)表2。表2 藥品關(guān)聯(lián)性分析表12345肯定 +-很可能 +?-可能 +?+?可能無(wú)關(guān)-+?+?待評(píng)價(jià) 需要補(bǔ)充材料才能評(píng)價(jià)無(wú)法評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)的必需資料無(wú)法獲得+表示肯定;-表示否定;+表示難以肯定或否定;?表示不明我國(guó)目前應(yīng)用的上述6級(jí)評(píng)價(jià)方法與WHO UMC 推薦的方法相似。但上述評(píng)價(jià)方法主要是針對(duì)藥物重復(fù)使用的情況下或上市后藥物的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)而建立的,因此對(duì)于新藥

13、臨床試驗(yàn)的因果關(guān)系判斷,尤其是 期臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)評(píng)價(jià),在實(shí)際應(yīng)用中存在一定困難。2 造成不良事件關(guān)聯(lián)性判斷困難的原因推斷臨床不良事件與試驗(yàn)藥物的關(guān)聯(lián)性對(duì)于觀察者、試驗(yàn)者甚至醫(yī)學(xué)專(zhuān)家都是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。即使面對(duì)同一患者同一不良事件的相關(guān)臨床資料,不同的專(zhuān)家也常常會(huì)意見(jiàn)相左,難以形成一致的結(jié)論。在 期臨床試驗(yàn)中,對(duì)于不良事件判斷困難主要是由以下幾個(gè)原因引起的。2.1 期臨床試驗(yàn)藥物的特殊性與!、,期新藥試驗(yàn)和已上市藥品不同, 期臨床新藥是該試驗(yàn)藥品首次應(yīng)用于人體的臨床試驗(yàn),關(guān)于其安全性方面的了解僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的毒理研究。由于動(dòng)物與人類(lèi)的差異,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)存在明顯的局限性,因此 期臨床試驗(yàn)的研究者對(duì)于該

14、新藥應(yīng)用于人體可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)很少有可借鑒的資料, 期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的AE 基本上均屬于未知的不良反應(yīng)/事件,難以判斷是否由該藥品引發(fā)。2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查的特點(diǎn)在 期新藥試驗(yàn)中,實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果是判斷藥物安全性的重要指標(biāo)。檢驗(yàn)結(jié)果常受標(biāo)本采取方法、所選檢驗(yàn)方法、化驗(yàn)操作方法及操作者是否接受定期技術(shù)考核以及檢查項(xiàng)目質(zhì)量控制等因素影響。實(shí)際上,任何檢測(cè)指標(biāo)都很難在重復(fù)檢測(cè)中做到絕對(duì)一致。對(duì)于實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)的正常值范圍與異常的判定標(biāo)準(zhǔn),不但各試驗(yàn)中心之間常常不一致,而且所確定的正常值標(biāo)準(zhǔn)也不一定合理。因此,不加區(qū)別地將測(cè)定結(jié)果超出正常值范圍即定為異常是不恰當(dāng)?shù)?。 期臨床試驗(yàn)需要反復(fù)檢測(cè)某些實(shí)驗(yàn)室

15、項(xiàng)目,而實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的穩(wěn)定性可造成對(duì)于不良事件判斷困難。對(duì)此,日本化療學(xué)會(huì)曾在1991年在化療雜志上發(fā)表了有關(guān)抗菌藥物不良反應(yīng)及化驗(yàn)指標(biāo)異常的判斷基準(zhǔn)方案,其中規(guī)定:對(duì)于變異系數(shù)較大的檢查項(xiàng)目,如GGT,ALP ,TB I L ,B UN,WBC ,HGB ,DBC 等從正常值到異常值的變動(dòng)超過(guò)正常范圍120%以上視為異常變動(dòng)。盡管如此,仍不能將所有超過(guò)正常范圍120%的異常變動(dòng)均歸咎于藥物10。2.3 受試者的假性不良反應(yīng)在試驗(yàn)過(guò)程中,由于受試者的心理作用或非藥物因素(如環(huán)境或生理性波動(dòng)所引起的不良反應(yīng)#稱(chēng)為假性不良反應(yīng)。在 期臨床試驗(yàn)時(shí)說(shuō)明該新藥尚無(wú)在人體應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的情況下,受試者的心理暗

16、示所導(dǎo)致的假性不良反應(yīng)可能得到強(qiáng)化。假性不良反應(yīng)#表現(xiàn)形式多種多樣,增加了判斷不良事件關(guān)聯(lián)性的難度。例如,某些胃部不適#、口干#、自覺(jué)身熱#等模糊的主觀不適癥狀,盡管從給藥時(shí)間與癥狀出現(xiàn)時(shí)間存在邏輯關(guān)系,但是不能草率地認(rèn)為該癥狀與藥品有關(guān),需結(jié)合對(duì)受試者全面觀察的信息,尤其是詢(xún)問(wèn)受試者平時(shí)的心理特點(diǎn),進(jìn)行綜合分析和鑒別是否存在假性不良反應(yīng)的可能。2.4 不良事件關(guān)聯(lián)性判斷標(biāo)準(zhǔn)不完全適合 期臨床試驗(yàn)在 期臨床試驗(yàn)不良事件的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)中對(duì)于再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)/事件和反應(yīng)/事件是否可用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來(lái)解釋#等類(lèi)似問(wèn)題不完全適合對(duì)單次給藥試驗(yàn)不良事件因果

17、關(guān)系判斷。此外,在新藥 期臨床試驗(yàn)中,已知的不良反應(yīng)僅僅可參考臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn),和/或已知藥物成分的不良反應(yīng)。前者存在種屬差異;而對(duì)于中藥新藥,中藥成分是否在復(fù)方中依舊保持中藥成分的作用尚無(wú)明確結(jié)論,因此,對(duì)于關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)的參考價(jià)值也受到局限。3 應(yīng)對(duì)策略為了更加科學(xué)的判斷不良事件與藥品的關(guān)聯(lián)性,在 期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)。3.1 加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)指標(biāo)的質(zhì)量控制對(duì)異常實(shí)驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果與試驗(yàn)藥物的關(guān)聯(lián)性的解釋是以實(shí)驗(yàn)檢測(cè)指標(biāo)可靠為前提的。然而實(shí)際上,不同的實(shí)驗(yàn)檢測(cè)方法不僅其指標(biāo)正常值范圍不同, 中國(guó)新藥雜志2011年第20卷第2期而且還可能影響到實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的靈敏度和穩(wěn)定性。因此,對(duì)實(shí)驗(yàn)方法、試劑質(zhì)量、

18、操作人員和操作規(guī)程的質(zhì)量控制,是準(zhǔn)確判斷藥物與不良反應(yīng)/事件關(guān)聯(lián)性的前提。在藥品不良事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)中,首先應(yīng)當(dāng)確定實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。某 期臨床試驗(yàn)單次服藥試驗(yàn)中,一項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)在服藥后多數(shù)受試者出現(xiàn)異常,但無(wú)量效關(guān)系,患者亦無(wú)癥狀,在后期的連續(xù)給藥試驗(yàn)中增加了對(duì)血樣標(biāo)本送檢時(shí)間的限制和操作程序的控制,并固定了操作人員,以后這一現(xiàn)象明顯改善,結(jié)合其他措施,判斷與藥品無(wú)關(guān)。3.2 確定恰當(dāng)?shù)臋z測(cè)指標(biāo)范圍期臨床試驗(yàn)的受試者通常要求為健康志愿者,但在實(shí)際操作中很難篩選出各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)完全正常的受試者,因此應(yīng)針對(duì)具體實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目的檢測(cè)指標(biāo)制定合理的納入標(biāo)準(zhǔn),在確定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)考慮到該指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)室穩(wěn)定性。如血小板的

19、正常值變化范圍較大,在新藥臨床試驗(yàn)中則可以考慮在超出正常值20%的范圍內(nèi)納入。對(duì)于某些實(shí)驗(yàn)室穩(wěn)定性較差的指標(biāo)則可以選擇更寬的納入范圍。3.3 增加試驗(yàn)觀察時(shí)點(diǎn),延長(zhǎng)觀察時(shí)間對(duì)于單次給藥試驗(yàn),給藥后僅在單一時(shí)點(diǎn)指標(biāo)檢測(cè)難以排除因化驗(yàn)室指標(biāo)波動(dòng)所造成的不良事件。增加給藥后觀察時(shí)點(diǎn)有助于區(qū)分受試者的病理狀態(tài)與化驗(yàn)室指標(biāo)的誤差,此方法對(duì)于判斷某些不穩(wěn)定的檢測(cè)指標(biāo)具有一定幫助。如在某新藥 期臨床試驗(yàn)中,單次給藥后1d ,1例受試者出現(xiàn)纖維蛋白原(FB G 明顯下降,給藥2d 后該指標(biāo)恢復(fù)至正常,而給藥3d 后再次出現(xiàn)明顯下降,此后對(duì)于該指標(biāo)進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè),發(fā)現(xiàn)其波動(dòng)幅度較大。通過(guò)增加試驗(yàn)觀察時(shí)點(diǎn)、延長(zhǎng)觀察

20、時(shí)間可以揭示出此例受試者檢測(cè)指標(biāo)自身的變化規(guī)律,由此判斷該指標(biāo)變化并非試驗(yàn)藥物所致,而可能與化驗(yàn)室指標(biāo)不穩(wěn)定有關(guān)。3.4 設(shè)立安慰劑對(duì)照組期臨床試驗(yàn)中要不要設(shè)安慰劑對(duì)照組我國(guó)未做強(qiáng)制規(guī)定,實(shí)際工作中通常要根據(jù)具體情況而定。有學(xué)者認(rèn)為由于 期試驗(yàn)受試者人數(shù)較少,有時(shí)即使設(shè)置安慰劑對(duì)照組也不一定都能說(shuō)明問(wèn)題,反而增加了受試者數(shù)量和經(jīng)費(fèi)開(kāi)支11,但筆者認(rèn)為在期臨床試驗(yàn)中設(shè)立安慰劑對(duì)照組是確有必要的,其主要優(yōu)點(diǎn)如下。3.4.1 排除其他因素造成的化驗(yàn)指標(biāo)異常 設(shè)立安慰劑對(duì)照組,將試驗(yàn)組與對(duì)照組中檢測(cè)指標(biāo)異常出現(xiàn)的比例,包括指標(biāo)升高與下降的比例,以及指標(biāo)在2組內(nèi)的變化規(guī)律和臨床表現(xiàn)形式進(jìn)行比較,觀察其是

21、否存在一致性,對(duì)于判斷不良事件的因果關(guān)系評(píng)價(jià)具有一定參考價(jià)值。某一指標(biāo)對(duì)照組的變化與試驗(yàn)組相同,則該化驗(yàn)指標(biāo)的變化與藥品可能無(wú)關(guān),而更可能是實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)波動(dòng)或由于飲食、環(huán)境等因素所引起的非病理性改變。如某化驗(yàn)指標(biāo)在對(duì)照組的變化規(guī)律與試驗(yàn)組不同,提示該化驗(yàn)指標(biāo)的變化與試驗(yàn)藥品可能存在關(guān)聯(lián),有可能是該藥品的不良反應(yīng)。例如某新藥 期臨床試驗(yàn)在單次給藥試驗(yàn)時(shí),服藥后多數(shù)受試者FBG 出現(xiàn)下降趨勢(shì),雖無(wú)量效關(guān)系,但此時(shí)仍高度懷疑與藥品有關(guān)。為進(jìn)一步確定該不良反應(yīng),在連續(xù)給藥試驗(yàn)中設(shè)立了安慰劑對(duì)照組,結(jié)果發(fā)現(xiàn)安慰劑對(duì)照組FBG 也有下降趨勢(shì),并且個(gè)別受試者下降幅度較試驗(yàn)組更加明顯。因此判斷FB G 降低與試

22、驗(yàn)藥品無(wú)關(guān)。3.4.2 對(duì)受試者由于心理因素所造成的偏倚問(wèn)題的控制 在藥品安全性的試驗(yàn)觀察過(guò)程中,受試者對(duì)所服用藥物的擔(dān)心,以及環(huán)境、飲食等情況的改變會(huì)對(duì)受試者產(chǎn)生不同程度的心理影響,導(dǎo)致軀體產(chǎn)生不適癥狀,造成試驗(yàn)結(jié)果的偏倚。此時(shí)設(shè)立安慰劑對(duì)照組,形成均衡的觀察背景,排除由于心理因素所造成的偏倚。4 期臨床試驗(yàn)中不良事件因果關(guān)系判定的幾點(diǎn)體會(huì)4.1 關(guān)注檢測(cè)指標(biāo)隨時(shí)間的變化規(guī)律一般而言,每個(gè)實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)指標(biāo)均具有一定的波動(dòng)范圍,與藥物有關(guān)的檢測(cè)指標(biāo)變化隨服藥時(shí)間的延長(zhǎng)多表現(xiàn)為在一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)的升高或降低,并逐漸回歸正常。如檢測(cè)指標(biāo)在跟蹤過(guò)程中在異常/正常值中反復(fù)波動(dòng),提示為檢測(cè)誤差所致,可排除

23、與藥物有關(guān)。4.2 同一劑量組中不良事件是否具有一致性在試驗(yàn)過(guò)程中,應(yīng)注意監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在同一劑量組中每個(gè)個(gè)例的變化規(guī)律,比較組內(nèi)個(gè)例的上升與降低比例,當(dāng)每個(gè)個(gè)體均出現(xiàn)一致性變化時(shí)與藥物有關(guān)的可能性較大。如單次給藥試驗(yàn)中,同一劑量組中一部分受試者出現(xiàn)FBG 下降,不能除外與藥物的關(guān)系。但對(duì)該劑量組所有受試者該指標(biāo)的變化規(guī)律進(jìn)行監(jiān)測(cè)后發(fā)現(xiàn)并無(wú)一致性的下降,因此尚不能肯定與藥物有關(guān),尚需進(jìn)一步觀察以確定不良事件藥物的關(guān)系。中國(guó)新藥雜志4.3 不同劑量組間不良事件是否具有一致性藥物不良事件的嚴(yán)重程度與試驗(yàn)藥物多具有一定的量效關(guān)系,不同劑量組間不良事件具有一定規(guī)律。通常在低劑量組中所出現(xiàn)的不良事件在高

24、劑量組中應(yīng)出現(xiàn)相同的情況,并且具有一定的量效關(guān)系。如某檢測(cè)指標(biāo)在小劑量組中服藥后出現(xiàn)下降,增加給藥劑量后,該指標(biāo)未出現(xiàn)下降趨勢(shì),組間未出現(xiàn)一致性變化,不支持不良事件與藥物有關(guān)。4.4 結(jié)合多項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)判別許多實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間存在內(nèi)在聯(lián)系,對(duì)于一些實(shí)驗(yàn)室不良事件的判斷可以結(jié)合多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行判別。如血紅蛋白、紅細(xì)胞、紅細(xì)胞壓積與白細(xì)胞變化是否一致。某試驗(yàn)中受試者在服藥后出現(xiàn)白細(xì)胞總數(shù)升高,但紅細(xì)胞壓積和血紅蛋白也同時(shí)升高,考慮受試者存在血液濃縮的情況,此情況可能由于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)條件控制不良或與受試者飲水或飲食攝入及生活環(huán)境有關(guān),因此不能肯定與藥物有關(guān)。4.5 關(guān)注檢測(cè)指標(biāo)的臨床意義多數(shù)藥物所致的不良反應(yīng)

25、很難在短時(shí)間內(nèi)完全恢復(fù)。因此,觀察檢測(cè)項(xiàng)目的連續(xù)變化是判斷不良事件是否為藥物所致的重要依據(jù)。如尿液檢測(cè)出現(xiàn)1次白細(xì)胞輕度增加,如為尿路感染通常很難在12d 內(nèi)自行消失,如果給予密集的連續(xù)復(fù)查,如該指標(biāo)很快恢復(fù)正常,則可認(rèn)為檢測(cè)指標(biāo)為實(shí)驗(yàn)誤差。再如血常規(guī)檢測(cè)出現(xiàn)1次血紅蛋白降低,在無(wú)藥物或外在干預(yù)的情況下,下降的血紅蛋白很難在幾天內(nèi)自行恢復(fù),如在其后的連續(xù)復(fù)查中全部正常,則考慮為實(shí)驗(yàn)誤差,不能認(rèn)定其與藥物有關(guān)。4.6 結(jié)合連續(xù)給藥試驗(yàn)進(jìn)行判定由于單次給藥試驗(yàn)僅服藥1次,相對(duì)于單次給藥試驗(yàn),連續(xù)給藥試驗(yàn)由于多時(shí)點(diǎn)檢測(cè),易于排除檢測(cè)指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)室誤差,對(duì)于判斷藥物與不良事件的相關(guān)性具有更高的科學(xué)價(jià)值。

26、對(duì)于單次給藥過(guò)程中出現(xiàn)的不良事件不應(yīng)急于下結(jié)論,可以結(jié)合連續(xù)給藥試驗(yàn)進(jìn)行判定。4.7 在單次給藥試驗(yàn)中嘗試重復(fù)給藥對(duì)于單次給藥試驗(yàn)中出現(xiàn)的個(gè)別具有重要意義的不良事件,無(wú)法判定與試驗(yàn)藥物的關(guān)系時(shí),如不良事件僅存在于低劑量組中,且為可逆性或無(wú)嚴(yán)重傷害可能的不良事件,在排除B 型不良反應(yīng)后,采取充分保護(hù)措施,不至于對(duì)受試者造成更嚴(yán)重傷害的前提下,經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),可以考慮再次給藥觀察患者反應(yīng),即所謂再激發(fā)試驗(yàn)(recha l leng e6,或給予安慰劑7以確認(rèn)與藥物的關(guān)系,這對(duì)于保護(hù)后期更多的試驗(yàn)受試者和患者具有較大的意義。不良事件的因果關(guān)系評(píng)估是新藥 期臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié),目前尚缺乏明確的操作規(guī)范,相信對(duì)此的進(jìn)一步討論形成共識(shí),對(duì)于提高新藥 期臨床試驗(yàn)的質(zhì)量具有積極意義。參 考 文 獻(xiàn)1 袁伯俊.新藥評(píng)價(jià)基礎(chǔ)與臨床M .北京:人民軍醫(yī)出版社,1998:118-119.2 國(guó)家食品藥物監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范EB /OL .(2003-08-01.h tt p:/www.sfda .gov .cn /W S01/CL0001/search .ht m.l3 魏水易,王世民.藥物安全性的評(píng)價(jià)方法藥物不良事件的因果評(píng)價(jià)J.藥物不良反應(yīng)雜志,2001,3(4:244-248.4 STEP H ENS M DB .The d i agnos i s of adverse