注射制劑無菌保證工藝研究與驗(yàn)證技術(shù)要求

1、注射制劑無菌保證工藝研究與驗(yàn)證技術(shù)要求專 題 研 討 會(huì) 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2007年11月16日 北京注射劑無菌保證工藝研究與驗(yàn)證的原則性要求一、前言 1、“欣佛”事件的啟示。2、在審注射劑品種的妥善處理。3、前期的工作：中心各層面對(duì)注射劑滅菌檢查學(xué)術(shù)活動(dòng)對(duì)國外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的學(xué)習(xí)、參考組織展開對(duì)滅菌工藝的實(shí)地調(diào)研。 4、起草經(jīng)過：2006年11月起先后組織三次實(shí)地調(diào)研，根據(jù)調(diào)研報(bào)告提出初步的原則要求，經(jīng)部間協(xié)調(diào)會(huì)討論形成修改稿。經(jīng)主任辦公會(huì)先后三次審核，提出了更細(xì)致全面的要求，相關(guān)人員對(duì)此反復(fù)進(jìn)行討論與修改，使之更趨完善。2007年8月14日中心正式印發(fā)并上網(wǎng)公布。5、該

2、過程充分反映了問題的復(fù)雜性與重要性，體現(xiàn)了藥品審評(píng)中心對(duì)此的高度重視。 二、整體考慮1、 面臨主要問題：注射劑滅菌工藝不合理 注射劑劑型選擇不合理 滅菌工藝研究不全面滅菌工藝缺乏必要的驗(yàn)證GMP 與發(fā)達(dá)國家要求還存在差距，理念與認(rèn)知不到位。 2、 現(xiàn)階段擬著重解決的問題提升理念與認(rèn)知：無菌檢查的局限性、驗(yàn)證的重要性等注射劑劑型改變的合理性：無菌保證水平的高低、穩(wěn)定性的考慮。 不合理的滅菌工藝:將F 0、SAL 引入工藝評(píng)價(jià)中 3、 實(shí)施中的關(guān)注點(diǎn)涉及的品種廣、時(shí)間緊技術(shù)難度大、缺少理論與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn) 對(duì)臨床安全有效性可能產(chǎn)生的影響 與藥監(jiān)系統(tǒng)相關(guān)部門的共同實(shí)施 充分認(rèn)識(shí)其現(xiàn)實(shí)性、以實(shí)踐促進(jìn)完善 三

3、、具體原則及要求 （一）基本概念：A ）與產(chǎn)品無菌保證相關(guān)的所有工藝體系 環(huán)境 設(shè)備 原材料 滅菌工藝 生產(chǎn)過程控制 人員衛(wèi)生B ）注射劑無菌保證工藝主要為：終端滅菌工藝：在控制微生物污染量的基礎(chǔ)上，灌封后濕熱滅菌。無菌生產(chǎn)工藝：無菌系統(tǒng)環(huán)境下，通過除菌過濾或無菌操作，消除導(dǎo)致污染的可能性而保證。 無菌保證水平：（SAL ，Sterility Assurance level） SAL = F0 / D121 lgN0 F 0：標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間 N0：滅菌前染菌量D 121：121下滅殺微生物90%或殘存率為10%時(shí)所需的時(shí)間SAL ：為產(chǎn)品經(jīng)滅菌后微生物殘存概率的負(fù)對(duì)數(shù)0值既標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間，相當(dāng)于產(chǎn)

4、品在121下的滅菌時(shí)間 0 = D 121×（lgN 0lgN t ） 0和SAL 的關(guān)系 0 = 80 （濕熱滅菌） 121 = 1時(shí) SAL 除了和F 0有關(guān)，尚且同染菌量及所染菌的耐熱 參數(shù)有關(guān)。注意：污染菌在不同的產(chǎn)品中可能耐熱性不同。：嗜熱脂肪芽孢桿菌（常規(guī)D 值在1.53.0分 鐘）在復(fù)方氨基酸注射液中的D 值為0.8分鐘左右， 在30%的葡萄糖溶液中的D 值為2.2分鐘。溶液劑型產(chǎn)品滅菌方法選擇的決策樹 無菌生產(chǎn)工藝品種，其SAL 一般為3，低于終端滅菌工藝SAL 要求，故僅限于臨床必須注射給藥而確實(shí)無法耐受終端滅菌的產(chǎn)品。（二）注射劑劑型懸著的原則首先要考慮被選劑型可

5、采用的滅菌工藝無菌保證水平的高低。原則上首選劑型應(yīng)能采用終端滅菌工藝（F 08）, 以使SAL 小于10-6。對(duì)于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝（F 08）且臨床必需的品種。可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型，通常采用無菌生產(chǎn)工藝僅限于小容量注射劑或粉針劑注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改。如無充分依據(jù)，所改劑型的無菌保證水平不得低于原劑型。（三）不同劑型無菌保證工藝的要求 1、大容量注射劑（1）應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（F 012），如產(chǎn)品不能耐受，可考慮采用殘存概率法（F 0值為812），但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL 不大于10-6。（2）如藥物不能耐

6、受終端滅菌，應(yīng)盡量?jī)?yōu)化處方工藝以改善藥物的耐熱性，如確實(shí)無法耐受，則應(yīng)考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。 （3）工藝驗(yàn)證滅菌前微生物污染水平測(cè)定，包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性的測(cè)定。 熱穿透試驗(yàn)微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)：所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應(yīng)對(duì)滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)：生物指示劑的耐熱性應(yīng)大于產(chǎn)品中常見污染菌的耐熱性。 2、粉針劑-凍干粉針劑 常規(guī)的工藝驗(yàn)證試驗(yàn)包括：培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)：最少在線灌裝3批。除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證試驗(yàn)：包括過濾系統(tǒng)相容性測(cè)試、過濾前后濾膜完整性測(cè)試、濾膜的微生物截留量測(cè)試。（濾器的有效使用時(shí)間）其他：過濾前的微生物負(fù)荷以及過濾前后濾膜的完整性應(yīng)作為生產(chǎn)中的

7、中控指標(biāo)。 嚴(yán)格執(zhí)行GMP 的有關(guān)要求，是無菌分裝粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證。 工藝驗(yàn)證工作主要為：培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)。同時(shí)申報(bào)無菌分裝用原料藥的產(chǎn)品，需關(guān)注原料藥精、烘包需在百級(jí)環(huán)境下進(jìn)行。 無菌分裝用輔料的技術(shù)要求與此一致。 3、小容量注射劑（1）應(yīng)首選終端滅菌工藝，計(jì)數(shù)要求和工藝驗(yàn)證要求同大容量注射劑。（2）如確實(shí)無法耐受熱壓滅菌的產(chǎn)品，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，技術(shù)要求和工藝驗(yàn)證要求同凍干粉針劑。（3）對(duì)于過濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸汽輔助滅菌的產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性明確為終端滅菌工藝或無菌生產(chǎn)工藝。附注說明：鑒于目前國內(nèi)GMP 對(duì)于小針灌裝壓塞環(huán)境并未要求百級(jí)環(huán)境，如采用無菌生產(chǎn)工藝，

8、生產(chǎn)單位需對(duì)灌裝、壓塞區(qū)域進(jìn)行改造，以符合百級(jí)環(huán)境要求。 四、終端滅菌、無菌生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證 （一）終端滅菌工藝及驗(yàn)證 滅菌工藝要求首選過度滅菌法（F 012）其次殘存概率法（F 0值為812）-6 過度殺滅法和殘存概率法都應(yīng)進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證。 滅菌前微生物污染水平-過程控制空載熱分布、滿載熱分布、熱穿透試驗(yàn)-熱效應(yīng)的物理學(xué)測(cè)量 微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)空載熱分布試驗(yàn)-找出冷點(diǎn)和熱點(diǎn)多個(gè)溫度測(cè)量探頭均勻/重點(diǎn)分布在腔室中，重復(fù)運(yùn)行代表性滅菌程序，記錄各點(diǎn)溫度程序，記錄各點(diǎn)溫度變化曲線，計(jì)算各點(diǎn)溫差。通過比較各點(diǎn)溫度與平均溫度的差異確定冷點(diǎn)和熱點(diǎn)。 滿載熱分布試驗(yàn)-找出裝載方式的冷點(diǎn)和熱點(diǎn)以空載試驗(yàn)結(jié)果為基

9、礎(chǔ) 更接近實(shí)際情況根據(jù)國際慣例，以上試驗(yàn)通常要求進(jìn)行三次。放臵位臵熱穿透試驗(yàn)-測(cè)定產(chǎn)品內(nèi)實(shí)際溫度和F 0值。以熱分布（空載、滿載）試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)，進(jìn)一步確定哪個(gè)部位的產(chǎn)品存在冷點(diǎn)和熱點(diǎn)（各點(diǎn)溫度與平均溫度之差超過1.5度為冷點(diǎn)或熱點(diǎn)）重要標(biāo)準(zhǔn)：產(chǎn)品中F 0MEAN ±3SD 符合注冊(cè)F 0值標(biāo)準(zhǔn) 不同情況下的具體考慮：同一產(chǎn)品不同濃度：不同藥液濃度對(duì)熱穿透的影響 不同包裝規(guī)格：可考慮進(jìn)行兩頭試驗(yàn) 不同裝載方式：最小裝載量、最大裝載量不同滅菌溫度：較高溫度下滅菌釜內(nèi)溫差可能較大微生物調(diào)賬試驗(yàn)：證明該工藝能殺滅一定污染量和D 值的微生物，并使無菌保證值不小于6.生物指示劑：確定D 值的耐

10、熱芽孢（嗜熱脂肪芽孢桿菌） 根據(jù)芽孢的D 值，可計(jì)算每瓶產(chǎn)品中需要接種的芽孢數(shù)量。 植入芽孢的產(chǎn)品放臵在冷點(diǎn)部位。運(yùn)行滅菌程序后，含芽孢的產(chǎn)品應(yīng)同無菌檢查。芽孢接種量的計(jì)算：Ni=10Do （lgNo 6）/Di其中Ni 為生物指示劑耐熱孢子接種數(shù)量 No 為預(yù)定產(chǎn)品中滅菌前污染微生物的限度 Do 為污染微生物允許的最大D 值Di 為生物指示劑耐熱孢子在產(chǎn)品中的D 值 總結(jié)：空載和滿載熱分布主要考察滅菌設(shè)備的特性和狀況熱分布和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)同時(shí)考察了滅菌設(shè)備在執(zhí)行特定滅菌工藝是賦予產(chǎn)品的F 0值。乃至直觀地反映了對(duì)微生物孢子的實(shí)際殺滅效果。 （二）無菌生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證 過濾除菌工藝 無菌分裝工藝

11、 正在修訂的GMP 擬修訂為無菌工藝灌封在靜態(tài)百級(jí)下的動(dòng)態(tài)百級(jí)，終端滅菌工藝灌封在靜態(tài)萬級(jí)下的靜/動(dòng)態(tài)百級(jí)。 終端滅菌及無菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量保證的差異終端滅菌生產(chǎn)過程-以控制微生物污染量為目的嚴(yán)格的原料微生物標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格控制微生物污染、制定滅菌前微生物污染水平限度標(biāo)準(zhǔn) 控制藥液存放溫度和時(shí)間 藥液取樣、污染菌的鑒別無菌生產(chǎn)過程-以防止污染為目的，消除后續(xù)導(dǎo)致污染的各種可能性對(duì)進(jìn)入無菌區(qū)的物料充分滅菌，消除污染源。所有接觸經(jīng)除菌過濾的藥液的設(shè)備都經(jīng)過清潔和滅菌驗(yàn)證 避免人員直接接觸除菌后的藥液、容器 防止人員活動(dòng)干擾層流 1、過濾除菌工藝 凍干粉針劑分料無菌凍干軋蓋 燈 包 入 灌裝壓塞 外洗檢裝庫 涉

12、及除菌的工藝步驟-0.22 um（或更少） 小容量注射劑 工藝驗(yàn)證要求培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證，屬于對(duì)生產(chǎn)系統(tǒng)的驗(yàn)證。除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證，包括過濾系統(tǒng)相容性測(cè)試、過濾前后濾膜完整性測(cè)試、濾膜的微生物截留量測(cè)試。培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證選擇適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基（通過藥典規(guī)定的促生長營養(yǎng)性試驗(yàn)；易除菌過濾；良好的透明度，方便結(jié)果的判斷）模擬生產(chǎn)過程：模擬最差生產(chǎn)條件（最長生產(chǎn)時(shí)間：最多人員；可能的生產(chǎn)設(shè)備現(xiàn)場(chǎng)調(diào)整） 足夠的灌裝批量（連續(xù)3批，灌裝量見下表） 常規(guī)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：批量大于5000瓶；灌裝和培養(yǎng)的數(shù)量不小于5000瓶 批量小于5000瓶；滿批量灌裝除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證：過濾系統(tǒng)相容性測(cè)試：包括過濾溶出物的測(cè)定

13、、濾液同過濾系統(tǒng)是否可能發(fā)生相互作用（如濾液的pH 、色澤、濁度等是否發(fā)生改變）。（此項(xiàng)工作一般可由濾器生產(chǎn)廠來協(xié)助完成）濾膜的完整性測(cè)試：采用起泡點(diǎn)試驗(yàn)或擴(kuò)散流量試驗(yàn)進(jìn)行濾膜過濾前后的完整性測(cè)試。 濾膜的微生物截流量測(cè)試：進(jìn)行除菌的過濾挑戰(zhàn)試驗(yàn)，因?yàn)闉V膜的過濾能力可能同藥液的性質(zhì)有關(guān)（比如粘度等），故推薦采用藥液進(jìn)行。小水針和凍干粉針劑GMP 認(rèn)證的差異 無菌生產(chǎn)工藝。小水針和凍干粉針劑驗(yàn)證項(xiàng)目的差異 2、無菌分裝工藝嚴(yán)格執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP ），是無菌粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證。生產(chǎn)工藝的控制和驗(yàn)證要求對(duì)不同的無菌分裝產(chǎn)品是一致的。 工藝驗(yàn)證：培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證，即系統(tǒng)驗(yàn)證。無菌工藝

14、和終端滅菌工藝驗(yàn)證的區(qū)別無菌工藝：培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證-對(duì)設(shè)備、環(huán)境、人員操作的系統(tǒng)驗(yàn)證（半年驗(yàn)證一次）、過濾系統(tǒng)驗(yàn)證。終端滅菌工藝：熱分布、熱穿透、微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。 （三）容器密封性測(cè)試用物理或微生物挑戰(zhàn)的方法測(cè)試容器密封性，來證明無菌藥品在有效期內(nèi)的無菌性。 物理方法：染料染色試驗(yàn)、鹽水侵浸試驗(yàn)、高壓微孔檢漏機(jī). 微生物挑戰(zhàn)方法：微生物侵入試驗(yàn) 驗(yàn)證要求：生產(chǎn)過程中、有效期內(nèi)。微生物侵入試驗(yàn) 待確認(rèn)的密封口108個(gè)菌/ml 銅綠假單胞菌或粘質(zhì)沙雷氏菌常規(guī)做法：用三個(gè)不同批號(hào)的容器進(jìn)行無菌培養(yǎng)基灌裝，在已確定的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行測(cè)試，使用的容器已經(jīng)過正常生產(chǎn)過程中最大次數(shù)的清洗和滅菌，成功通過

15、微生物侵入實(shí)驗(yàn)。 五、關(guān)于后續(xù)處理1、為判斷滅菌工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，應(yīng)在確認(rèn)產(chǎn)品熱穩(wěn)定性的基礎(chǔ)上，初步確定滅菌工藝，并進(jìn)行滅菌前后的質(zhì)量對(duì)比研究，研究用樣品應(yīng)具有代表性，考察項(xiàng)目需全面，相關(guān)方法需驗(yàn)證。 2、可能需要要啟動(dòng)資料真實(shí)性核查和或第三方驗(yàn)證程序的情況。 3、目標(biāo)：共同努力，確保注射劑產(chǎn)品均采用達(dá)到無菌保證水平的滅菌工藝。 合理控制注射劑的互換，有效規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。從現(xiàn)實(shí)性出發(fā)，分階段逐步推動(dòng)工藝驗(yàn)證工作。注射制劑GMP 有關(guān)內(nèi)容的介紹一、中國GMP 及其驗(yàn)證 （一） GMP 的定義：GMP 是藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥品質(zhì)量和生產(chǎn)進(jìn)行控制和管理的基本要求。 （二） 實(shí)施GMP 的目的確保持續(xù)穩(wěn)定地

16、生產(chǎn)出合格的藥品適用于預(yù)定用途符合注冊(cè)批準(zhǔn)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)污染 交叉污染 混淆和差錯(cuò)（三） 中國GMP 的歷史1982年 中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了我國第一部行業(yè)性GMP 。1984年 國家醫(yī)藥管理局制定了我國第一部有政府部門頒發(fā)的GMP0 1988年 衛(wèi)生部頒布了我國第一部法定的GMP 。 1992年 衛(wèi)生部修訂了GMP 。1998年 國家藥品監(jiān)督管理局再次修訂了GMP 。 （四） 98版GMP 介紹 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂） 局令第9號(hào)1999年3月18日經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局務(wù)會(huì)審議通過 1999年6月18日發(fā)布 1999年8月1日起施行 GMP

17、框架 注射劑適用的GMP注射劑 通則 附錄總則 無菌藥品附錄 注射用生物制品 生物制品附錄 98版GMP 通則的主要內(nèi)容總則機(jī)構(gòu)與人員 廠房與設(shè)施 設(shè)備 物料衛(wèi)生 驗(yàn)證 文件 生產(chǎn)管理 質(zhì)量管理產(chǎn)品銷售與收回 投訴與不良反應(yīng)報(bào)告 自檢 附則附錄總則的GMP 要求潔凈度級(jí)別及其標(biāo)準(zhǔn) 潔凈區(qū)的管理要求藥品生產(chǎn)過程驗(yàn)證的內(nèi)容無菌藥品生產(chǎn)過程驗(yàn)證的內(nèi)容 水處理系統(tǒng)的而要求 藥品包裝的要求 標(biāo)簽 拼箱 放行前審核（五） 無菌藥品GMP 的要求 廠房設(shè)施 設(shè)備批次劃分的規(guī)定 防止污染的措施 原輔料和成品的檢驗(yàn) （六） GMP 認(rèn)證的歷史1994年04月 衛(wèi)生部牽頭組建了中國藥品認(rèn)證委員會(huì)，由國家醫(yī)藥管理局

18、、國家中醫(yī)藥管理局等部門組成。1994年11月 衛(wèi)生部成立藥品認(rèn)證管理中心，作為中國藥品認(rèn)證委員會(huì)秘書處的辦事機(jī)構(gòu)，承擔(dān)藥品GMP 認(rèn)證的工作。1995年10月 衛(wèi)生部從1995年10月1日開始受理藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）和藥品品種的GMP 認(rèn)證申請(qǐng)。1999年01月 國家藥品監(jiān)督管理局受理審批藥品GMP 認(rèn)證工作，衛(wèi)生部藥品認(rèn)證管理中心劃歸國家藥品監(jiān)督管理局，承擔(dān)藥品GMP 認(rèn)證檢查工作。 1999年04月 SDA頒布藥品GMP 認(rèn)證管理辦法 2002年12月 SDA修訂藥品GMP 認(rèn)證管理辦法 2003年01月 開始兩級(jí)認(rèn)證2005年09月 SFDA再次修訂藥品GMP 認(rèn)證管理辦法 中國GMP

19、 的限期認(rèn)證1998年12月 血液制品1999年12月 粉針劑、凍干粉針劑、大容量注射劑和基因工程產(chǎn)品 2002年12月 小容量注射劑 2004年06月 所有制劑和原料藥 2005年12月 診斷試劑 2006年12月 醫(yī)用氧 2007年12月 中藥飲片 （七） GMP 認(rèn)證概況截至2004年6月30日，全國5071家企業(yè)中，3200多家企業(yè)通過GMP 認(rèn)證，1800多家未通過認(rèn)證而停產(chǎn)。全國注射劑生產(chǎn)企業(yè)GMP 認(rèn)證情況產(chǎn)品分類/劑型 通過認(rèn)證的生產(chǎn)企業(yè)數(shù)血液制品 033家凍干粉針劑 436家粉針劑 543家大容量注射劑 389家小容量注射劑 764家（八） GMP 認(rèn)證程序介紹藥品生產(chǎn)質(zhì)量管

20、理規(guī)范認(rèn)證管理辦法（國食藥監(jiān)安2005437號(hào)）2005年9月7日發(fā)布2005年10月1日起實(shí)施兩級(jí)驗(yàn)證國家食品藥品監(jiān)督管理局主管全國藥品GMP 認(rèn)證工作負(fù)責(zé)藥品GMP 認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的制定、修訂工作負(fù)責(zé)設(shè)立國家藥品GMP 認(rèn)證檢查員庫及其管理工作負(fù)責(zé)注射劑、放射性藥品、國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的生物制品生產(chǎn)企業(yè)的藥品GMP 認(rèn)證。負(fù)責(zé)進(jìn)口藥品GMP 認(rèn)證和國際藥品GMP 認(rèn)證的互認(rèn)工作。省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本轄區(qū)內(nèi)除注射劑、放射性藥品、國家監(jiān)督管理部門監(jiān)督管理局規(guī)定的生物制品意外藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品GMP 認(rèn)證工作。GMP 認(rèn)證工作流程申請(qǐng)人 認(rèn)證中心 認(rèn)證中心

21、認(rèn)證中心 SFDA/PFDA提出申請(qǐng)審查申報(bào)材料制定檢查計(jì)劃現(xiàn)場(chǎng)檢查審批發(fā)證 20工作日 20工作日 20工作日 40工作日（九） GMP 檢查指南GMP 認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)檢查項(xiàng)目：共計(jì)259項(xiàng)檢查項(xiàng)目，其中92項(xiàng)關(guān)鍵項(xiàng)目，167項(xiàng)是一般項(xiàng)目。在檢查過程中，發(fā)現(xiàn)企業(yè)隱瞞有關(guān)情況或提供虛假材料的，按嚴(yán)重缺陷處理。檢查組應(yīng)調(diào)查取證，詳細(xì)記錄。結(jié)果評(píng)定：未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷，且一般缺陷20%的, 通過藥品GMP 認(rèn)證。嚴(yán)重缺陷或一般缺陷20%的, 不予通過藥品GMP 認(rèn)證。GMP 跟蹤檢查職責(zé)省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)對(duì)本轄區(qū)內(nèi)取得藥品GMP 證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行跟蹤檢查。應(yīng)制定年度

22、跟蹤檢查計(jì)劃，并報(bào)國家食品藥品監(jiān)督管理局。檢查結(jié)束后，向被檢查企業(yè)發(fā)放藥品GMP 認(rèn)證跟蹤檢查意見跟蹤檢查情況應(yīng)及時(shí)報(bào)國家食品藥品監(jiān)督管理局。不符合藥品GMP 認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)處理按藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理辦法的規(guī)定，收回相應(yīng)劑型的藥品GMP 證書，并予以公告。 有企業(yè)所在地省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門按照藥品管理法及有關(guān)規(guī)定處理。GMP 跟蹤檢查重點(diǎn)上次認(rèn)證不合格項(xiàng)目的整改情況。生產(chǎn)和質(zhì)量負(fù)責(zé)人是否有變動(dòng)，有關(guān)變更的備案情況，變更后人員是否符合要求；技術(shù)人員隊(duì)伍是否符合要求，是否穩(wěn)定；員工的培訓(xùn)情況；生產(chǎn)車間和生產(chǎn)設(shè)備的使用維護(hù)情況空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)的維護(hù)情況認(rèn)證以來所生

23、產(chǎn)藥品的批次、批量情況。認(rèn)證以來所生產(chǎn)藥品批次的檢查情況，特別是委托檢驗(yàn)的每個(gè)批次的檢驗(yàn)情況；藥品生產(chǎn)質(zhì)量問題的整改情況；是否有委托生產(chǎn)或接收委托生產(chǎn)情況再驗(yàn)證情況省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門對(duì)企業(yè)違反藥品管理法、藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法及其他法律法規(guī)事項(xiàng)的處理意見或結(jié)果。（十） GMP 檢查員的管理廠房設(shè)施、設(shè)備變更的GMP 認(rèn)證最終滅菌產(chǎn)品改為非最終滅菌產(chǎn)品的GMP 認(rèn)證。如企業(yè)已有經(jīng)過GMP 認(rèn)證的非最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)線或車間，無需再認(rèn)證。如企業(yè)沒有經(jīng)過GMP 認(rèn)證的非最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)線或車間，則需再認(rèn)證。二、注射劑的無菌保證（一） 人員人是最大的污染源操作技能培訓(xùn)工作態(tài)度（二）

24、 廠房設(shè)施、設(shè)備管理潔凈區(qū)級(jí)別：ABCD 級(jí)及其相應(yīng)的操作工序潔凈區(qū)得分控制：無菌操作區(qū)與有菌操作區(qū)應(yīng)分開水池、潔具間及地漏單獨(dú)的廢物區(qū)關(guān)鍵操作區(qū)的懸浮粒子、微生物、氣流方向和壓差空氣凈化系統(tǒng)的運(yùn)行和維護(hù)更衣室設(shè)備的要求設(shè)計(jì)、安裝、操作、保養(yǎng)和維修宜采用密閉系統(tǒng)宜采用聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線、不宜采用單機(jī)灌封非最終滅菌產(chǎn)品灌裝宜采用隔離器如需滅菌，應(yīng)盡可能在完全裝配后進(jìn)行與藥品直接接觸的壓縮空氣、惰性氣體關(guān)鍵設(shè)備的管理內(nèi)包材滅菌/除熱原、灌裝（封）、滅菌、凍干設(shè)備和過濾器工藝用水的管理水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水系統(tǒng)的運(yùn)行不應(yīng)超越其設(shè)計(jì)能力。注射用水的生產(chǎn)、貯存

25、和分配方式應(yīng)能防止微生物生長，例如，在70以上保持循環(huán)。水源、水處理設(shè)施及水的化學(xué)和生物學(xué)污染狀況應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，必要時(shí)還應(yīng)監(jiān)測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素。監(jiān)測(cè)結(jié)果以及所采取糾偏措施的記錄應(yīng)予歸檔。（三） 物料管理根據(jù)產(chǎn)品特性、用途、工藝設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采用法定標(biāo)準(zhǔn)能保證產(chǎn)品質(zhì)量嗎？物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括鑒別和安全性指標(biāo)安全性指標(biāo)微生物限度細(xì)菌內(nèi)毒素砷鹽重金屬雜質(zhì)內(nèi)包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無菌藥品應(yīng)特別注意監(jiān)控中間產(chǎn)品微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素污染情況。（四） 生產(chǎn)管理生產(chǎn)加工的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）都必須采取預(yù)防措施，以盡可能降低污染。1、生產(chǎn)前準(zhǔn)備所有進(jìn)入無菌操作潔凈區(qū)的內(nèi)包材、器具等必須進(jìn)過滅菌處理。內(nèi)包材、器具最終一次精洗

26、到滅菌、滅菌到使用的間隔時(shí)間應(yīng)盡可能短。應(yīng)采取措施防止已滅菌處理的內(nèi)包材、器具被再次污染。2、稱量和配制應(yīng)單獨(dú)設(shè)臵，注意稱量區(qū)的空氣流向，防止粉塵擴(kuò)散。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性設(shè)定相應(yīng)的潔凈度級(jí)別。歐盟無菌藥品的GMP 附錄規(guī)定（最終滅菌產(chǎn)品用）原輔料和大多數(shù)產(chǎn)品的準(zhǔn)備/配制應(yīng)至少在D 級(jí)區(qū)進(jìn)行，以降低塵粒和微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，適于過濾及滅菌操作。微生物污染封信比較高時(shí)，如容易長菌的產(chǎn)品、配制后要的呢個(gè)相當(dāng)長的額時(shí)間方可滅菌的產(chǎn)品或因故主要不在密閉容器內(nèi)進(jìn)行配制操作的產(chǎn)品，配制必須在C 級(jí)環(huán)境中進(jìn)行。必須按照注冊(cè)批準(zhǔn)娥處方配料稱量應(yīng)有防止交叉污染的措施宜采用密閉系統(tǒng)應(yīng)盡可能縮短已配制的藥液等待除菌過濾或

27、灌裝、滅菌的間隔時(shí)間。3、過濾過濾器的安裝位臵過濾器的相關(guān)信息過濾器完整性試驗(yàn)的方法過濾器前后的完整性試驗(yàn)和記錄測(cè)定過濾參數(shù)過濾器的更換、消毒或滅菌發(fā)現(xiàn)過濾器出問題后的處理4、 過濾器的安裝除菌過濾用過濾器通常使用2只串聯(lián)方式確保過濾的可靠性可能情況下，應(yīng)在緊挨灌裝點(diǎn)的位臵，用除菌過濾器將所有的藥液，特別是大容量注射劑進(jìn)行除菌過濾。采用無菌制造工藝時(shí)，除菌過濾操作區(qū)域不得設(shè)在無菌操作區(qū)，可通過管道傳送濾液。5、 過濾器的完整性試驗(yàn)過濾器的相關(guān)信息應(yīng)具有可追溯性完整性試驗(yàn)的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照供應(yīng)商的說明書設(shè)定應(yīng)在過濾前、過濾后分別測(cè)試測(cè)試方法：起泡點(diǎn)試驗(yàn)擴(kuò)散流試驗(yàn)微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)由供應(yīng)商做，以避免污

28、染的產(chǎn)品6、 測(cè)定過濾參數(shù)過濾已知體積藥液所需的時(shí)間（過濾速度）過濾器兩側(cè)的壓差常規(guī)生產(chǎn)中過濾參數(shù)如有偏差應(yīng)調(diào)查原因。（五） 滅菌工藝及其驗(yàn)證1、滅菌工藝的選擇濕熱滅菌法干熱滅菌法除菌過濾法環(huán)氧乙烷滅菌法輻射滅菌法濕熱滅菌是首選的滅菌方法按產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性分為二種過度殺滅法殘存概率法2、無菌藥品常用滅菌工藝的比較 3、影響濕熱滅菌效果的因素帶滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量待滅菌產(chǎn)品的包裝形式待滅菌產(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量濕熱滅菌工藝條件濕熱滅菌設(shè)備（六） 無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)環(huán)境和帶滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量研究和監(jiān)控待滅菌產(chǎn)品的包裝形式、裝載方式和裝載數(shù)量滅菌工藝條件滅菌設(shè)備關(guān)鍵控制參數(shù)的

29、控制和記錄儀表的校準(zhǔn)設(shè)備維護(hù)和維修滅菌工藝的驗(yàn)證選用的生物指示劑熱分布試驗(yàn)，找出最冷點(diǎn)位臵。無菌檢驗(yàn)樣品的取樣滅菌所有的滅菌工藝都應(yīng)驗(yàn)證可能條件下，應(yīng)盡量采用熱力滅菌法滅菌產(chǎn)品的無菌保證不能依賴與最終產(chǎn)品的無菌檢驗(yàn)，而是取決于生產(chǎn)過程中采用合格的餓滅菌工藝、嚴(yán)格的GMP 管理和良好的無菌保證體系滅菌工藝的驗(yàn)證是無菌保證的必要條件滅菌工藝進(jìn)過驗(yàn)證后，方可正式用于生產(chǎn)任何滅菌工藝再投入使用前，都必須通過物理檢測(cè)手段和必要時(shí)的生物指示劑試驗(yàn)，來驗(yàn)證其對(duì)產(chǎn)品的適用性和滅菌效果，既每種被滅菌品的所有部位都達(dá)到了設(shè)定滅菌要求應(yīng)對(duì)工藝的有效性定期進(jìn)行再驗(yàn)證（一年至少一次）設(shè)備有重要的變更后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證再驗(yàn)

30、證的結(jié)果和記錄應(yīng)予保存所有的被滅菌品均須按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌程序的設(shè)計(jì)應(yīng)確保滅菌完全。應(yīng)通過驗(yàn)證確定所有滅菌程序的裝載方式應(yīng)將生物指示劑作為滅菌監(jiān)控的補(bǔ)充手段應(yīng)按生產(chǎn)廠家的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對(duì)照試驗(yàn)來檢驗(yàn)其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品的方法，每一車（盤或其他裝載設(shè)備）產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號(hào)并有一能指示其是否已經(jīng)滅菌的標(biāo)記。必要時(shí)，可用濕熱滅菌指示帶來指示一批或一個(gè)次批是否已滅過菌，但事實(shí)上，滅菌指示帶并不能確保該批的無菌特性。每一個(gè)滅菌批次都應(yīng)有滅菌記錄，他們應(yīng)作為判斷該批產(chǎn)品合格與否的依據(jù)之一。滅菌合格標(biāo)準(zhǔn)滅菌保證水平（

31、SAL ）至少應(yīng)達(dá)到10-6。歐洲藥典提供的參考滅菌條件121、15分鐘。熱力滅菌每次熱力滅菌均應(yīng)用適當(dāng)大小的記錄紙記錄滅菌過程的時(shí)間、溫度曲線，也可用具有適當(dāng)精確度和準(zhǔn)確度的其他設(shè)備記錄。用于監(jiān)控和/或記錄滅菌溫度的探頭位臵應(yīng)通過驗(yàn)證來確定。驗(yàn)證過程中，在可能條件下，應(yīng)在同一部位安放另一支獨(dú)立的測(cè)溫探頭作對(duì)照。也可使用化學(xué)或生物指示劑，但他們不得替代物理測(cè)試。應(yīng)有足夠時(shí)間保證所有被滅菌品都達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度后，方可開始測(cè)定滅菌時(shí)間，每種裝載方式所需升溫時(shí)間均須測(cè)定。在滅菌高溫階段后，應(yīng)采取措施防止冷卻過程中已滅菌品遭受污染，任何與產(chǎn)品相接觸的冷卻用液體后氣體都應(yīng)當(dāng)是滅過菌的，除非能證明任何滲

32、漏的容器不可能被批準(zhǔn)投放市場(chǎng)。濕熱滅菌濕熱滅菌程序監(jiān)控的參數(shù)應(yīng)包括滅菌溫度和壓力。程序控制儀表通常應(yīng)獨(dú)立于監(jiān)控及記錄儀表。如采用自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，改系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，以確保符合關(guān)鍵工藝的要求。該系統(tǒng)應(yīng)能記錄系統(tǒng)本身以及工藝運(yùn)行過程中出現(xiàn)的故障，操作人員應(yīng)監(jiān)控這類故障的發(fā)生。應(yīng)經(jīng)常將獨(dú)立的溫度顯示器的讀數(shù)定期與滅菌過程中記錄獲得的圖表作對(duì)照。對(duì)腔室底部裝有排水口的滅菌柜而言，也許有必要測(cè)定并記錄該點(diǎn)在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。 如滅菌程序中包括抽真空操作，則應(yīng)經(jīng)常對(duì)腔室作檢漏試驗(yàn)。在規(guī)定的溫度和時(shí)間內(nèi)，被滅菌物品所在部位均應(yīng)與滅菌劑充分接觸。應(yīng)注意，滅菌用蒸汽應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。蒸汽中含添加劑的量不

33、應(yīng)給產(chǎn)品或設(shè)備照成污染。無菌生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)在無菌工藝中，產(chǎn)品、容器和密閉件分別經(jīng)過滅菌后再進(jìn)行灌封。 產(chǎn)品裝入最終容器后不再作進(jìn)一步滅菌處理。 無菌工藝比最終滅菌工藝存在更多的可變因素。最終產(chǎn)品的各個(gè)組成部分已采用不同手段滅菌，這些工藝過程均須驗(yàn)證并予以監(jiān)控。 容器在極高潔凈環(huán)境下進(jìn)行灌封至關(guān)重要。 培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證為什么要做：藥廠不良的GMP 條件最終將給病人帶來危及生命安全的風(fēng)險(xiǎn)。目的：確定實(shí)際生產(chǎn)中（如開機(jī)前的調(diào)試、加入無菌原輔料、無菌連接、灌裝和密封）產(chǎn)品污染的概率。培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證的前提條件其他各個(gè)系統(tǒng)成功完成驗(yàn)證 滅菌系統(tǒng)公用系統(tǒng)無菌環(huán)境保持系統(tǒng) 計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng) 清洗等培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證設(shè)

34、計(jì)基本思路應(yīng)綜合考慮生產(chǎn)線可能造成污染的各種因素，并能對(duì)工藝受控的狀態(tài)做出準(zhǔn)確的評(píng)估。應(yīng)盡可能模擬實(shí)際生產(chǎn)的無菌操作，可能時(shí)，應(yīng)包括最差條件的相關(guān)活動(dòng)，已挑戰(zhàn)無菌操作。 培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)無菌灌裝藥品的無菌保證水平（SAL ）不得低于10-3。 灌裝數(shù)量3000瓶，臵信限為95%時(shí)污染率為0.1%。一次培養(yǎng)基灌裝數(shù)量與合格標(biāo)準(zhǔn)污染數(shù)量關(guān)系表 培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證要點(diǎn)運(yùn)行試驗(yàn)次數(shù)及頻率首次驗(yàn)證：至少要連續(xù)成功第灌裝3個(gè)批次。 首次驗(yàn)證后，每條生產(chǎn)線每年不得少于兩次。 培養(yǎng)基灌裝運(yùn)行時(shí)間 培養(yǎng)基灌裝批量一般可接受的灌裝批量為500010000瓶如正常生產(chǎn)的批次量低于5000瓶，灌裝批量至少等同于實(shí)

35、際生產(chǎn)的最大批量。 如工藝設(shè)計(jì)所致的污染概率較高時(shí)（如手工灌裝）：一般為全批量或接近全批量。 如工藝設(shè)計(jì)所致的污染概率較低時(shí)（如采用隔離器）：灌裝批量可較少。 環(huán)境條件 培養(yǎng)基培養(yǎng)基灌裝瓶的培養(yǎng) 培養(yǎng)基灌裝瓶的餓檢查 驗(yàn)證結(jié)果的解釋 原因調(diào)查凍干凍干產(chǎn)品的包裝形式、裝量 凍干產(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量 凍干工藝和曲線 凍干工藝的驗(yàn)證凍干產(chǎn)品進(jìn)出冷凍干燥室的操作 凍干機(jī)的滅菌 凍干機(jī)的管理關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn) 管路的連接 凍干機(jī)的滅菌乙醇只能起到消毒的作用，不能做到滅菌 普遍認(rèn)可的方法為濕熱滅菌法氮?dú)狻⒖諝膺^濾器和進(jìn)氣口管道應(yīng)滅菌完全 冷凍干燥室的滅菌應(yīng)使蒸汽在擱板間自由流通 滅菌程序的驗(yàn)

36、證應(yīng)采用生物指示劑 冷凝器應(yīng)滅菌滅菌應(yīng)有完整的記錄 質(zhì)量控制成品的無菌檢查只能作為確保無菌一系列控制措施的最后一項(xiàng)措施來看待。產(chǎn)品無菌檢查所采用的方法應(yīng)通過驗(yàn)證應(yīng)從批產(chǎn)品中抽取具有代表性的樣品作無菌檢查，尤其應(yīng)從該批中污染風(fēng)險(xiǎn)最大的那部分產(chǎn)品抽取樣品，例如：對(duì)在最終容器中滅菌的產(chǎn)品而言，應(yīng)考慮從可能的冷點(diǎn)處取樣。 （七） 無菌檢查1、 無菌檢查的局限性 無菌的定義理論上：無菌=沒有任何活的微生物實(shí)際上：我們無法證明產(chǎn)品中沒有活微生物存在 無法對(duì)整批產(chǎn)品進(jìn)行100%檢驗(yàn)無菌檢驗(yàn)的結(jié)果只是一個(gè)基于“可能性”的判斷 無菌檢驗(yàn)用培養(yǎng)基有其局限性只進(jìn)行細(xì)菌和真菌的檢驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的餓判定是基于“是否在培養(yǎng)

37、基中生長” 培養(yǎng)條件（如溫度和時(shí)間）是有限的 我們的工作環(huán)境及操作是在相對(duì)無菌的狀態(tài)美國非腸道藥物學(xué)會(huì)注射劑無菌測(cè)試結(jié)果試驗(yàn)?zāi)康模翰缓细竦目赡苄裕?） 試驗(yàn)批量：60.000支 上訴無菌測(cè)試結(jié)果的啟示：含有少量微生物污染產(chǎn)品的批次也有可能“通過”無菌檢驗(yàn)一批產(chǎn)品的染菌率越低，根據(jù)無菌檢驗(yàn)的結(jié)果來判定整批產(chǎn)品的無菌，其風(fēng)險(xiǎn)就越大。2、 如果用無菌檢查來證明整批產(chǎn)品無菌 要求有一個(gè)取樣計(jì)劃來涵蓋整個(gè)批號(hào) 有足夠的取樣量和檢驗(yàn)量 選擇適用的培養(yǎng)基采用經(jīng)驗(yàn)證的無菌檢驗(yàn)方法 良好的環(huán)境監(jiān)控3、 無菌檢驗(yàn)的取樣計(jì)劃何時(shí)??？如何取？何處??？無菌灌裝產(chǎn)品批開始、結(jié)束及重大故障和調(diào)整后 最多24小時(shí)為1批USP

38、 1211 每天灌裝的產(chǎn)品應(yīng)分別做無菌檢驗(yàn) 最終滅菌產(chǎn)品從滅菌柜中最冷點(diǎn)取樣對(duì)經(jīng)不同滅菌柜滅菌的產(chǎn)品應(yīng)分別進(jìn)行無菌檢驗(yàn) 取多少樣品（檢驗(yàn)數(shù)量）？參照中國藥典2005年版要求取決于產(chǎn)品的批量大于500：取2%或20支（取少），用于每個(gè)培養(yǎng)基檢驗(yàn) 小于等于100：取10%或4個(gè)（取多），用于每個(gè)培養(yǎng)基檢驗(yàn) 劑量小于1毫升，就要取40支取決于產(chǎn)品的數(shù)量：劑量小于1毫升，就要取40支 同時(shí)要考慮檢驗(yàn)損耗和復(fù)試的需要 每個(gè)樣品測(cè)試多少數(shù)量（檢驗(yàn)量）？藥典上規(guī)定了每次檢驗(yàn)的供試品總量裝量小于1ml:CP2005年版 每支樣接入每個(gè)培養(yǎng)基為全量 裝量大于等于1ml:Ph.Eur 半量，但不超過20ml 中國

39、藥典2005年版 半量,2500ml 4、 物件檢驗(yàn)用培養(yǎng)基 培養(yǎng)基的種類用于真菌培養(yǎng)的改良馬丁培養(yǎng)基，培養(yǎng)溫度2328用于厭氧和需氧細(xì)菌培養(yǎng)的硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基，培養(yǎng)溫度3035 培養(yǎng)基的適用性檢查：要只有足夠的靈敏度；能夠支持代表性菌種的生長 培養(yǎng)基的儲(chǔ)存和控制：儲(chǔ)存條件和有效期 5、 無菌檢驗(yàn)方法 主要有兩種方法直接接種法 薄膜過濾法注意事項(xiàng)：采用直接接種法時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品是否有仰菌性 6、 無菌檢驗(yàn)的環(huán)境控制 應(yīng)在無菌環(huán)境下進(jìn)行潔凈度（塵粒和微生物）應(yīng)與無菌生產(chǎn)廠房一致控制要求與生產(chǎn)區(qū)域一致，如：空調(diào)、更衣、清潔、緩沖、定期驗(yàn)證 應(yīng)有環(huán)境監(jiān)控程序并根據(jù)實(shí)際情況設(shè)定糾偏限度 7、 樣品表面

40、的消毒處理在樣品進(jìn)入無菌區(qū)前應(yīng)進(jìn)行消毒處理在進(jìn)行樣品外表面消毒時(shí)，應(yīng)確保樣品的完整性考慮所有消毒液滲透過樣品容器的可能性，如：透過塑料容器 消毒液應(yīng)無菌8、 陽性檢驗(yàn)結(jié)果的調(diào)查和處理無菌檢驗(yàn)所用的設(shè)備及環(huán)境的微生物監(jiān)控結(jié)果不符合無菌檢查法要求 回顧無菌檢驗(yàn)過程，發(fā)現(xiàn)有可能引起微生物污染的因素 陰性對(duì)照有菌生長供試品中生長的微生物經(jīng)鑒定后，確證是因無菌試驗(yàn)中所用的物品和（或）無菌操作技術(shù)不當(dāng)引起。 要求調(diào)查程序和記錄三、中國無菌藥品GMP 與國外的差距 （二） 篇幅數(shù)據(jù)比較凸顯的問題中國GMP 在管理要求上的落后是全方位的GMP 通則闡述的要求就不具體、不全面無菌藥品附錄闡述的要求也不具體、不全

41、面 在目前的GMP 標(biāo)準(zhǔn)下，參數(shù)放行的實(shí)施缺乏基礎(chǔ) 缺乏足夠的支持性指南和標(biāo)準(zhǔn)（三） FDA 的CGMP 法規(guī)和指南的關(guān)系法規(guī) 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)/現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn) 具體文件Guidance documents Guide to inspections優(yōu)良指南規(guī)范 Compliance Program Guidance 框架文件 有方法手段、體現(xiàn)規(guī)范 行業(yè)指南 原則標(biāo)準(zhǔn) 由FDA 制定、FDA 解釋 檢查指南 執(zhí)行=符合、變通要討論 執(zhí)法方案指南普遍適用性 FDA發(fā)現(xiàn)先進(jìn)，引導(dǎo)先進(jìn) 足夠靈活性 推動(dòng)技術(shù)進(jìn)步的必要手段內(nèi)容明晰性 顯進(jìn)性、可行性、經(jīng)濟(jì)性 重要培訓(xùn)材料FDA 指南示例一：無菌工藝生產(chǎn)無菌藥品指南Gu

42、idance for IndustrySterile Products Produced by Aseptic Processing 無菌原料藥檢查指南Guide to Inspections of Sterile Drug Substance Manufacturers 高純水系統(tǒng)檢查指南Guide to Inspections of High Purity Water Systems 口服固體制劑研發(fā)和驗(yàn)證批準(zhǔn)前及批準(zhǔn)后檢查指南 Guide to Inspections of Oral Solid Dosage Forms Pre/Post Approval Issues for Deve

43、lopment and Validation,1994-01 工藝驗(yàn)證一般原則指南Guideline on General Principles of Process Validation,1987-05 FDA 指南示例二：微生物實(shí)驗(yàn)室檢查指南Guide to Inspections of Microbiological Pharmaceutical Quality Control Laboratories 局部用藥檢查指南Guide to Inspections of Topical Drug Products 注射用凍干劑檢查指南Guide to Inspections of Lyoph

44、ilization of Parenterals 口服液及混懸液檢查指南Guide to Inspctions Oral Solutions and Suspensions 藥廠上報(bào)滅菌文件指南Guidance for Industry for the Submission Dicumentation for Sterilization process Validation in Application for Human and Vererinary Drug Products,1994-11 （四） 中國無菌藥品GMP 落后的具體方面 潔凈度標(biāo)準(zhǔn)98版GMP 要求比92年還低層流、風(fēng)速及潔

45、凈區(qū)的換氣次數(shù)被取消了，是高風(fēng)險(xiǎn)作業(yè)的要求變得不很明確 無動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)無層流標(biāo)準(zhǔn)，將國際上B 級(jí)的動(dòng)態(tài)指標(biāo)，作為靜態(tài)百級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)，不考核動(dòng)態(tài)測(cè)試結(jié)果 不少企業(yè)以高效送風(fēng)替代層流，標(biāo)準(zhǔn)一再降低 關(guān)鍵操作區(qū)無氣流方向要求 壓差控制要求偏低沉降菌培養(yǎng)皿暴露時(shí)間為0.5小時(shí)，遠(yuǎn)低于國際標(biāo)準(zhǔn) 無表面微生物監(jiān)控限度 人員有健康、工作服材質(zhì)以及清洗、滅菌要求 缺乏無菌操作行為規(guī)范的要求 缺乏更衣的具體要求 設(shè)備有設(shè)備和過濾器材質(zhì)、滅菌設(shè)備自動(dòng)記錄的要求缺乏無菌藥品生產(chǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)、安裝、操作、維護(hù)、維修和滅菌原則要求 生產(chǎn)管理無物料和中間體微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素控制要求對(duì)藥液配制到滅菌、內(nèi)包材和器具清洗到滅菌、使用的間隔

46、時(shí)間有規(guī)定，但沒有強(qiáng)調(diào)應(yīng)盡可能縮短間隔時(shí)間 滅菌無滅菌工藝驗(yàn)證、控制的具體要求無滅菌再驗(yàn)證的時(shí)限規(guī)定無生物指示劑的要求無滅菌設(shè)備生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)的要求無干熱滅菌設(shè)備細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)性試驗(yàn)的要求無滅菌冷卻介質(zhì)的質(zhì)量要求無菌生產(chǎn)工藝無培養(yǎng)基灌裝的標(biāo)準(zhǔn)和具體要求無過濾和過濾器管理的具體要求無菌產(chǎn)品的最終處理無產(chǎn)品密封性驗(yàn)證的要求無產(chǎn)品密封性檢查的要求質(zhì)量控制缺乏無菌檢查樣品取樣的要求四、對(duì)國內(nèi)注射劑監(jiān)管現(xiàn)狀的思考1、 產(chǎn)品質(zhì)量與實(shí)施GMP 之間的關(guān)系產(chǎn)品的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)決定了其質(zhì)量可能達(dá)到的最高水平良好實(shí)施GMP 可確保產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到設(shè)計(jì)的水平，但不可能糾正設(shè)計(jì)缺陷、提高質(zhì)量水平GMP 實(shí)施不好會(huì)

47、降低產(chǎn)品質(zhì)量的水平，甚至?xí)绊懟颊叩慕】岛蜕?、 藥品生產(chǎn)監(jiān)管與藥品注冊(cè)監(jiān)管之間的關(guān)系藥品生產(chǎn)監(jiān)管的基礎(chǔ)是藥品注冊(cè)監(jiān)管藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照批準(zhǔn)的處方和工藝生產(chǎn)藥品必須符合注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，采用注冊(cè)批準(zhǔn)的檢驗(yàn)方法藥品生產(chǎn)用原輔料、內(nèi)包材必須符合注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和來源藥品注冊(cè)監(jiān)管的有效性需要由藥品生產(chǎn)監(jiān)管來確保藥品注冊(cè)批準(zhǔn)前檢查是兩種監(jiān)管結(jié)合的最好體現(xiàn)兩者需要進(jìn)一步協(xié)調(diào)配合3、 藥品注冊(cè)監(jiān)管、藥品生產(chǎn)監(jiān)管與藥品上市后監(jiān)管之間的關(guān)系藥品上市后監(jiān)管的基礎(chǔ)是藥品注冊(cè)監(jiān)管、藥品生產(chǎn)監(jiān)管藥品上市后監(jiān)管是藥品監(jiān)管的最好一道防線藥品注冊(cè)監(jiān)管、藥品生產(chǎn)監(jiān)管越不嚴(yán)，藥品上市后監(jiān)管的負(fù)擔(dān)就越重，問題就越多，監(jiān)管

48、就越難 藥品上市后監(jiān)管可以提示藥品注冊(cè)監(jiān)管、藥品生產(chǎn)監(jiān)管存在的問題4、 要監(jiān)管號(hào)注射劑必須藥品藥品注冊(cè)監(jiān)管和藥品生產(chǎn)監(jiān)管密切配合注射劑的注冊(cè)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)必須大大提高，以促使研發(fā)水平大大提高處方和工藝處方、工藝選擇的科學(xué)性與合理性過濾、滅菌、無菌灌裝、凍干工藝研究應(yīng)充分原輔料、內(nèi)包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和來源產(chǎn)品包裝：產(chǎn)品密封性驗(yàn)證產(chǎn)品穩(wěn)定性：穩(wěn)定性考察無菌藥品的GMP 標(biāo)準(zhǔn)必須大大提高人員監(jiān)控廠房設(shè)施、設(shè)備、潔凈度級(jí)別物料、中間體的質(zhì)量控制生產(chǎn)過程中防止微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素污染工藝驗(yàn)證無菌檢查、微生物限度和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查方法的驗(yàn)證產(chǎn)品密封性驗(yàn)證五、新版GMP 修訂的思路和進(jìn)展介紹（一） GMP 修訂的準(zhǔn)備1、2

49、005年國內(nèi)外GMP 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比調(diào)研回顧了我國實(shí)施GMP 的情況詳細(xì)闡述了世界主要國家和國際組織的GMP 現(xiàn)狀與特點(diǎn)對(duì)我國GMP 修訂的指導(dǎo)思想、參照標(biāo)準(zhǔn)、GMP 的框架和具體內(nèi)容提出了建議（二） GMP 修訂的知道思想1、 根據(jù)企業(yè)和專家的建議，強(qiáng)化GMP 軟件的全方位管理2、 讓前期藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施藥品GMP 改造的硬件投入發(fā)揮最大效能，推動(dòng)我國制藥工業(yè)持續(xù)健康發(fā)展3、 順應(yīng)全球藥品監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)不斷走向統(tǒng)一的大趨勢(shì)，加快與國際接軌（三） GMP 修訂的要求1、 修訂后的GMP 標(biāo)準(zhǔn)較98版要大大提高一步，提高新辦藥品企業(yè)準(zhǔn)入門檻2、 修訂的方向在完善、系統(tǒng)和科學(xué)管理上，參考借鑒歐盟、F

50、DA 、WHO 的GMP3、 強(qiáng)調(diào)與藥品注冊(cè)、上市后監(jiān)管的聯(lián)系4、 更具可操作性（四） 參照體系的選擇1、 以歐盟GMP 為參照體系2、 選擇的理由政策集中統(tǒng)一（注冊(cè)及監(jiān)管）日常監(jiān)管分級(jí)管理EMEA 管政策、集中審批及協(xié)調(diào)各成員國管堅(jiān)檢查歐盟GMP 框架與我國類似有一很好的學(xué)習(xí)和借鑒國際標(biāo)準(zhǔn)的渠道PIC/S-藥品檢查合作計(jì)劃組織藥品市場(chǎng)約占國際的40%，國際影響大3、 WHO GMP：仿效歐盟的管理4、 日本GMP:自從ICH 建立后, 出臺(tái)了許多政策, 但仍與我國的格式及內(nèi)容不一致（五） 擬定的GMP 框架無菌藥品生物制品 確認(rèn)和驗(yàn)證血液制品 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)GMP 基本要求 中藥制劑 原輔料和包

51、裝材料的取樣中藥飲片 參數(shù)放行原 料 藥 藥用輔料放射性藥品醫(yī)用氣體（六） 新版GMP 修訂進(jìn)展情況1、 GMP 通則：已完成討論稿4稿2、 無菌藥品、中藥制劑、原料藥附錄：已完成討論稿2稿3、 血液制品、生物制品附錄：已完成討論稿1稿4、 預(yù)計(jì)今年年底上網(wǎng)公布征求意見5、 新版GMP 通則介紹討論稿4稿：15章53節(jié)、328條、3.2萬字98版GMP ：14章、88條、約7600字大幅度充實(shí)、完善GMP 軟件管理的內(nèi)容是我國迄今為止最完善、最系統(tǒng)的GMP 通則6、 體現(xiàn)的核心思想將“安全、有效、質(zhì)量”的藥品監(jiān)管原則系統(tǒng)地融入到規(guī)范中重點(diǎn)突出藥廠必須按注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)藥品必須按注冊(cè)批準(zhǔn)的

52、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn)藥廠必須采用注冊(cè)批準(zhǔn)的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來源GMP 檢查是整個(gè)藥品監(jiān)管承上啟下的一個(gè)重要環(huán)節(jié)以注冊(cè)為依據(jù)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢查與上市后藥品的安全監(jiān)管相聯(lián)系7、 新版無菌藥品附錄介紹討論稿2稿：15節(jié)，103條，約1萬多字98版無菌藥品附錄：12條，764字主要針對(duì)潔凈度級(jí)別進(jìn)行了大幅度修改，采用了WHO 的A 、B 、C 、D 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)增加了對(duì)物料、中間體微生物限度的控制要求細(xì)化培養(yǎng)基模擬灌裝、滅菌驗(yàn)證和管理的要求增加了無菌操作的具體要求，強(qiáng)化無菌概念（七） 實(shí)施新版GMP 的困難1、 藥品監(jiān)管部門和企業(yè)人員觀念亟需轉(zhuǎn)變2、 社會(huì)普遍存在的不誠信3、 標(biāo)

53、準(zhǔn)的實(shí)施在提高質(zhì)量的同時(shí)也將提高產(chǎn)品成本，需要政府支持4、 大部分非最終滅菌產(chǎn)品的企業(yè)面臨新一輪的廠房改造和設(shè)備更新5、 國內(nèi)缺乏某些無菌藥品生產(chǎn)必備的檢測(cè)儀器：D 值測(cè)定儀6、 企業(yè)的微生物實(shí)驗(yàn)室能力薄弱缺乏專業(yè)人員缺乏菌種分離鑒別的條件和能力7、 缺乏藥品注冊(cè)強(qiáng)有力的支持原有批準(zhǔn)文號(hào)的產(chǎn)品無注冊(cè)批準(zhǔn)的處方和工藝產(chǎn)品的研發(fā)及其薄弱，產(chǎn)品設(shè)計(jì)存在缺陷，甚至是嚴(yán)重缺陷物料的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不完全合理，來源不固定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上沒有無菌檢查和微生物檢查的具體檢驗(yàn)方法產(chǎn)品穩(wěn)定性考察要求不嚴(yán)產(chǎn)品的變更無系統(tǒng)性的要求、審批時(shí)間長8、 法規(guī)體系不健全，缺乏法規(guī)依據(jù)藥品放行責(zé)任人制度委托生產(chǎn)和檢驗(yàn)藥品召回9、 缺乏配套的支持性指南10、缺乏配套的檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)11、缺乏專職的、受過良好職業(yè)培訓(xùn)的檢查員隊(duì)伍（八）總結(jié)中國實(shí)施GMP 必須走與國際接軌的道路GMP 標(biāo)準(zhǔn)GMP 認(rèn)證方式和評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)專職GMP 檢查員要改變目前注射劑頻發(fā)生事故的局面，必須從藥品注冊(cè)和藥品生產(chǎn)監(jiān)管同時(shí)入手提高藥品注冊(cè)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，促使研發(fā)水品的提高提高GMP 標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格規(guī)范注射劑的生產(chǎn)藥品注冊(cè)與藥品生產(chǎn)監(jiān)管應(yīng)更