第二十章治療慢性心功能不全的藥物概要

1、第二十章 治療慢性心功能不全的藥物慢性心功能不全（ chronic heart failure ， CHF ）又稱充血性心力衰 （ congestive heart failure ），為多種病因引起的超負(fù)荷心臟病，表現(xiàn)為心臟收縮 和舒張功能障礙，動脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血癥狀。CHF 癥狀分為：1動脈系統(tǒng)供血不足。表現(xiàn)為心輸出量減少倦怠、乏力。2靜脈系統(tǒng)淤血。 主要表現(xiàn)為肺充血 （勞力性呼吸困難、端坐 ）、肝淤血（上 腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化） 、消化道淤血（食欲下降、惡心、嘔吐） 、腎臟淤 血（蛋白尿、腎功能減退） 。一 CHF 時心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化1. 功能變化

2、 收縮功能障礙（心肌收縮性下降）。 舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協(xié)調(diào)，心室的順應(yīng)性降低）。 血流動力學(xué)參數(shù)的變化（心輸出量、射血分?jǐn)?shù)、心臟指數(shù)、心室壓dp/dtmax 下降；左、右室舒張末壓、右房壓升高） 。2. 結(jié)構(gòu)變化 心肌細(xì)胞凋亡和 /或壞死（心肌細(xì)胞數(shù)量減少） 。 心肌細(xì)胞外基質(zhì)（膠原、纖連蛋白等）增加，心肌組織纖維化。 心肌肥厚與心室重構(gòu)（心肌重量增加，致形態(tài)和功能改變）。二、CHF 神經(jīng)內(nèi)分泌變化（早期代償，后期惡化）1. 交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活NE 濃度升高:胞內(nèi) Ca2+ ,心肌損傷； 血管收縮后負(fù)荷增加； 心率加 快，耗氧量增加。2. 腎素-血管緊張素 -醛固酮系統(tǒng)（ RA

3、AS ）的激活A(yù)ngU濃度增高（循環(huán)與局部組織）：收縮血管、促NE釋放，促ET-1生成, 生長因子表達(dá)，心肌肥厚、醛固酮分泌。3. 精氨酸加壓素增多收縮血管。4. 內(nèi)皮素增多收縮血管，促生長致心室重構(gòu)。5. 腫瘤壞死因子（TNF- a）增多（巨噬細(xì)胞、心肌細(xì)胞分泌） 促進炎癥反應(yīng)，負(fù)性肌力作用。6. 心房鈉尿肽、 EDRF、 PGI2： 排鈉利尿、擴張血管，等。三、B受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)變化1. S受體下調(diào)，密度降低。2. B1受體與G蛋白脫偶聯(lián)，Gs減少。3. 心臟對B受體激動藥敏感性降低，CAMP減少。四、CHF 藥物治療的演變心腎模式（洋地黃和利尿藥，4060年代）。心循環(huán)模式（強心，利尿+擴血

4、管藥，7080年代）。神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（B受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛 固酮拮抗藥， 90 年代）現(xiàn)代治療目標(biāo) ：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和 提高生活質(zhì)量。五、治療 CHF 藥物的分類1. 強心苷類：地高辛等。2. 利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米。3. 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利等。4血管緊張素n（ ATI ）受體拮抗藥：氯沙坦等。5. 血管擴張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪等。6. B受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等。7. 鈣拮抗劑：氨氯地平等。8. 非強心苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等（磷酸二酯酶抑制藥）。第二節(jié) 強心苷類 來

5、源于植物，主要為洋地黃類（ digitalis ）。包括洋地黃毒苷、地高辛、毛花 苷-C、毒毛花苷-K。強心苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)強心苷 = 苷元（甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán)）糖（葡萄糖、稀有糖） 。 強心苷的構(gòu)效關(guān)系1. 苷元：是強心苷作用的關(guān)鍵部位。 C3位B羥基必與糖結(jié)合，若脫掉糖，轉(zhuǎn)為 a構(gòu)型失效。 C14位B羥基（強心必需）。 C17位B不飽和內(nèi)酯環(huán)（打開，被飽和失效）。 甾核上OH ”數(shù)目影響藥動學(xué)（0H多，極性高）毒毛花苷-K (4個OH ”：速效、短效洋地黃毒苷(1個OH ”：慢效、長效。2. 糖數(shù)目多，作用加強稀有糖，維持久；若含葡萄糖，易代謝轉(zhuǎn)化，維持時間短。一、藥理作用(一) 對心臟的作用

6、1. 正性肌力作用(positive inotropic action )直接作用于心臟(在體、離體、體外培養(yǎng)細(xì)胞)，收縮加強、敏捷。表現(xiàn)：增加心臟左室壓力上升最大速率(dp/dtmax )。增加心肌最大縮 短速率(Vmax)。左室功能曲線左移、上升。正性肌力作用增加了衰竭心臟的心輸出量。2. 對心率的影響一負(fù)性頻率作用(1 )間接作用正性肌力作用，心排出量增加，交感神經(jīng)張力降低，心率減慢。(2)直接作用：直接抑制竇弓壓力感受器細(xì)胞 Na+-K+-ATP酶活性，恢復(fù)其敏感性，心率減3. 對心肌電生理特性的影響降低竇房結(jié)自律性、房室傳導(dǎo)、心房 ERP ：迷走神經(jīng)興奮 浦肯野纖維：抑制 Na+-K

7、+-ATP 酶活性 ,自律性降低。4. 對心電圖的影響治療量：T 波壓低，雙相，倒置。ST-T 波呈魚鉤狀。P-R 間期延長（房室傳導(dǎo)減慢） 。Q-T 間期縮短（復(fù)極加快，浦肯野纖維、心室肌 APD 縮短）。P-P 間期延長（心率）。中毒量： 各種心律失常。（二）對腎臟的作用抑制腎小管細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，Na+重吸收，利尿。抑制 RAAS 活性。（三）對血管的作用心衰病人強心苷抑制交感神經(jīng)，外阻降低，局部血流增加。二. 體內(nèi)過程洋地黃類根據(jù)其起效快慢和半衰期大致可分為快（短） 、中（中）、慢（長） 效三類。三、臨床應(yīng)用1. CHF ：增加心輸量， 降低舒張末壓與容積， 改善血流動力學(xué)，

8、 緩解癥狀（水 腫、呼吸困難），提高生活質(zhì)量1）伴高血壓、瓣膜病、先天性心臟病療效好。（2）嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄心包炎無效。（3）貧血、甲亢、 VitB1 缺乏、肺心病、心肌炎誘發(fā) CHF 較差。2. 心律失常、心房顫動： 減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，減慢心室率。心房撲動： 縮短心房肌 ERP ，房撲、房顫、心室率、陣發(fā)性室上性心動過 速。 四、不良反應(yīng)1. 胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛。2. 神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、疲乏、眩暈、惡夢、視力模糊、色視障礙（黃、綠視） 。3. 心臟毒性：室性早搏、房室結(jié)性、室性心動過速、房室傳導(dǎo)阻滯等。中毒機制：過度抑制Na+-K+-ATP酶，致胞內(nèi)Ca2+水平升高，后

9、除極觸發(fā)活動， 胞內(nèi)K+減少，減少最大舒張電位負(fù)值，自律性升高。中毒救治：1.停藥；2血K+降低應(yīng)補K+ ； 3.心動過緩、傳導(dǎo)阻滯，可用阿托品； 4.苯妥英鈉（阻止強心苷與受體結(jié)合） ； 5.地高辛抗體 Fab 片段 （中和地高辛）。五、藥物相互作用1. 奎尼丁提高地高辛血濃度（組織置換） 。2. 胺碘酮、鈣結(jié)抗藥、普羅帕酮，提高地高辛血濃度。3. 苯妥英鈉降低地高辛濃度。六、給藥方法：1. 全效量給藥方法 （即在短時間內(nèi)達(dá)到洋地黃化量，即有效控制癥狀的足夠 劑量），適用于急、重癥（少用，中毒率達(dá) 20）。2. 每日維持量給藥方法 ，每日給予維持量， 5 個半衰期可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(如地高辛

10、，67天可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度)。血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素n受體拮抗藥一、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)卡托普利( captopril )依那普利( enalapril )西拉普利( cilazapril )貝拉普利( benazapril )雷米普利( ramipril )1治療 CHF 的作用機制ACE 抑制藥：抑制循環(huán)與局部組織 ACE Ang n。緩激肽： 擴張血管，降低前后負(fù)荷，增加 co。 擴張冠脈，增加冠脈供血，保護心肌，增加運動耐量。 降低腎血管阻力，增加腎血流量，腎小球濾過增加，增加尿量。 減少醛固酮釋放，減輕水鈉潴留。 減少 NA 釋放和 ET-1 分泌，保護

11、心臟。 抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚。逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機制為：Ang n增加心肌細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA含量，增加蛋白合成。Ang n +Ang n受體，激活多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑A. Ang U與ATI結(jié)合，激活PLC、三磷酸肌醇、二酰甘油。細(xì)胞內(nèi) Ca2+,激活 C-fos 、 c-myc ，促細(xì)胞生長。B. 激活酪氨酸蛋白激酶通路，激活核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，促細(xì)胞生長。C. 激活絲裂原激活的蛋白激酶（ MAPK ），核蛋白磷酸化，促細(xì)胞生長 2臨床應(yīng)用廣泛用于治療 CHF ，為治療 CHF 的基礎(chǔ)藥物，與利尿藥、地高辛合用。 改善血流動力學(xué)，改善左心室功能。 提高運動耐力，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚

12、。 改善生活質(zhì)量，降低死亡率。二、血管緊張素U受體（AT1）拮抗藥氯沙坦（ losartan ）纈沙坦（ valsavtan ）厄貝沙坦（ irbesartan ）與 ACEI 類比較：（1 ）應(yīng)用治療 CHF 同 ACE 抑制藥。（2 ）完全阻斷Ang U的作用（生成Ang U的所有途徑均能阻斷）。（ 3）對緩激肽無影響（避免干咳、血管神經(jīng)性水腫）。利尿藥下述三類利尿藥均可用于治療 CHF: 中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達(dá)帕胺等） 。 高效能：呋塞米、托拉塞米等。低效能：螺內(nèi)酯、阿米洛利 一、藥理作用水鈉排泄，血容量，前負(fù)荷。利尿藥，鈉排泄，胞內(nèi) Ca 2+ ，外圍阻力，后負(fù)荷。改善

13、心功能， CO ，緩解淤血癥狀。二、臨床應(yīng)用1. 輕度 CHF ：單用噻嗪類。2. 中度 CHF ：袢利尿藥或噻嗪類和留鉀利尿藥合用。3. 重度 CHF 、慢性 CHF 的急性發(fā)作、急性肺水腫：呋塞米。B受體阻斷藥治療CHF的依據(jù)是：CHF交感神經(jīng)活性增高 心肌耗氧量，損傷心肌；RAAS 活性增高；B受體下調(diào)。一、藥理作用及機制1. 阻斷B受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性。2. 上調(diào)B受體一恢復(fù)對兒茶酚胺的敏感性，促進心肌舒縮功能的協(xié)調(diào)性。3. 抑 RAAS 和精氨酸加壓素的作用， 擴張血管， 減輕水鈉潴留， 降低心臟前 后負(fù)荷，減少心肌耗氧量。4. 減慢心率，延長左室充盈時間，增加心肌血流灌注。

14、5. 抗心率失常作用，降低 CHF 猝死的發(fā)生率。6. 卡維洛爾阻斷a受體，降低后負(fù)荷。二、臨床應(yīng)用1975 年前禁用負(fù)性肌力作用可能使 CHF 惡化。目前主要用于下述情況：1. 擴張型心肌病的 CHF2. 伴有高血壓、心律失常、冠心病、心梗，等。3. 常規(guī)治療無效者。應(yīng)用注意1.不作為第一線藥應(yīng)用。2.療效發(fā)揮需 2-3 月。3. 小劑量應(yīng)用，合用其他抗 CHF 藥(如利尿藥、 ACEI 、強心苷等)。4. 嚴(yán)重心動過緩、左室功能減退、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘慎用 或禁用。鈣拮抗藥短效制劑： 硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米。致 CHF 惡化，增加 CHF 者 的病死率，不宜用。長效制劑

15、：氨氯地平。大規(guī)模研究仍在進行中。 其機理可能與抑制心肌肥厚、 抗AS、抗TNF- a及白介素等作用有關(guān)。非強心苷正性肌力藥磷酸二酯酶抑制藥米力農(nóng)( milrinone )維司力農(nóng)( vesnarinone )藥理作用正性肌力，擴血管。維司力農(nóng)還可促進Na+內(nèi)流,增加心肌收縮成分對Ca2+ 敏感性，抑K+通道延長APD，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2 +量。臨床應(yīng)用短期應(yīng)用： 緩解癥狀。 長期應(yīng)用發(fā)現(xiàn)米力農(nóng)提高病死率， 維司力農(nóng)尚待研究 結(jié)果。血管擴張藥常見藥物有： 硝酸酯類、肼屈嗪硝普鈉、哌唑嗪。藥理作用：通過釋放NO、阻斷a受體等擴張血管，改善CHF的血流動力 學(xué)。擴張靜脈，回心血量減少，降低前負(fù)荷，緩

16、解肺淤血癥狀。擴張動脈，降低 外阻，降低后負(fù)荷，增加 CO,改善組織缺血。應(yīng)用時注意事項：1. 降壓時反射性興奮交感神經(jīng)和激活 RAAS ，不單用。2. 血壓不宜過度降低，不超過 10-15mmHg ，避免冠脈、腎血流降低。3. 硝酸酯類耐藥現(xiàn)象(釋放 NO耗竭SH)4. 不作為第一線藥，輔助性措施。鈣增敏藥( calcium sensitizers )藥物有： 匹莫苯、硫馬唑及噻唑嗪酮。藥理作用：(1) 在不增加細(xì)胞內(nèi)鈣的同時，能增加鈣敏感性。(2) 抑制磷酸二酯酶。療效： 尚待深入研究思考題1.CHF 時體內(nèi)有哪些調(diào)節(jié)機制發(fā)生變化？2.論述強心苷正性肌力作用與心臟毒性均為抑制 Na+-K+-ATP 酶的機制。3. 治療慢性心功能不全的藥物分幾類？主要代表藥有哪些？ 參考文獻(xiàn)1.金有豫主編 .藥理學(xué)，第五版，北京：人民衛(wèi)生出版社， 20012.楊世杰主編 .藥理學(xué)，北京：人民衛(wèi)生出版社， 20013. Haas S.2002. Future potential indications for an oral thrombin inhibitor. Hamostaseologie. 2002 Aug