鹽酸頭孢甲肟一鍋法合成技術(shù)

1、鹽酸頭孢甲肟一鍋法合成技術(shù)【摘要】 以3?玻郟?(1?布諄?1H?菜倪顙?5?不?)硫甲基?7?舶被?餐鋒咄樗嵫?(7?ATCA)為原料，在C7的?NH2位置上與AE活性酯發(fā)生縮合反應(yīng)得到頭孢甲肟，然后在不分離的情況下直接與鹽酸成鹽得到鹽酸頭孢甲肟。本方法簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝，可以降低成本，增加經(jīng)濟(jì)效益，并減少了“三廢”的處理數(shù)量。以7?ATCA?HCl為基準(zhǔn)，克分子收率可達(dá)到66.5%以上，產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 【關(guān)鍵詞】 頭孢甲肟； 7?ATCA?HCl； 鹽酸頭孢甲肟合成技術(shù) ABSTRACT Cefmenoxime hydrochloride was synthesized by conden

2、sation reaction with the side chain compound 2?(2?amino?4?thiazol)?2(z)?methyloxy?imino acetic acid on C7?position.and using 3?玻?(1?methyl?1H?tetrazol?5?yl?thio)?methyl?7?amino?cepha?losporanic acid hydrochloride as the starting material. Without separating efmenoxime from the solution, it reacted w

3、ith Hydrochloride acid directly to convert to final product, cefmenoxime hydrochloride. The total yield of the process was higher than 66.5% (based on 7?ATCA?HCl) and its quality was up to the standard (YBH11822004). KEY WORDS Cefmenoxime; 7?ATCA?HCl; Cefmenoxime hydrochloride; Synthesis technology

4、收稿日期：2006?09?18 修回日期：2007?05?23 作者簡(jiǎn)介：鄭一美，女，生于1964年，碩士，高級(jí)工程師。 E?mail:jhmary 頭孢菌素類抗生素屬于?材邗房股?素，是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外發(fā)展最迅速、新品種最多的一類抗生素，是一種高效低毒的抗生素1，2。論文學(xué)術(shù)科研網(wǎng)鹽酸頭孢甲肟為第三代半合成的頭孢菌素類廣譜抗生素，由日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社首先研制而成，于1983年在日本上市，并進(jìn)入歐美等國(guó)家最新版本藥典，2000年在我國(guó)上市。其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)主要在C7位氨基側(cè)鏈進(jìn)行?；?，并在7a位引入甲氧基，使鹽酸頭孢甲肟具有廣泛抗菌性。通過(guò)抑制細(xì)胞壁的生物合成而達(dá)到殺菌作用，對(duì)?材邗訪肝榷?對(duì)

5、細(xì)菌感染而引起的各種炎癥的治療，有顯著的療效3，4。 1 合成方法 目前國(guó)內(nèi)合成鹽酸頭孢甲肟的工藝路線主要有兩條：先修飾7?ACA的C3位上的側(cè)鏈，然后修飾C7位氨基側(cè)鏈；先修飾7?ACA的C7位氨基上的側(cè)鏈，再修飾C3位上的側(cè)鏈。但不論是哪種合成路線都是制備好頭孢甲肟后先分離出來(lái)，真空干燥后得到頭孢甲肟酸干燥品，然后重新溶解，再成鹽，最后得到鹽酸頭孢甲肟成品5，6。由于3?(1?布諄?1H?菜倪顙?5?不?)甲基?7?舶被?餐鋒咄樗嵫嗡嵫?(即7?ATCA?HCl)為合成所需的中間體，國(guó)內(nèi)有很多家廠家大量生產(chǎn)，原料易得，所以本文選擇用市售的7?ATCA?HCl為起始原料，再與2?(2?舶被?

6、4?側(cè)邕蚧?)?2?布籽躚前藩慘陰脖講邕蛄蝓?(即AE活性酯)縮合反應(yīng)得頭孢甲肟酸，然后不經(jīng)分離直接在反應(yīng)液中進(jìn)行一鍋法成鹽，再經(jīng)無(wú)菌處理、精制得到鹽酸頭孢甲肟。經(jīng)分析檢測(cè)，產(chǎn)品質(zhì)量符合國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(YBH11822004)。 2 實(shí)驗(yàn)部分 2.1 主要分析儀器和試劑 HP1100高效液相色譜儀；C18柱(150mm4.6mm，大連依利特公司)；乙腈(色譜純)；冰乙酸(分析純)。2.2 原料規(guī)格 7?ATCA?HCl(批號(hào)20050103，含量99.75%)；AE活性酯(批號(hào)20050108，含量99.62%)；CH2Cl2，工業(yè)級(jí)，標(biāo)準(zhǔn)GB4118?83。學(xué)術(shù)科研網(wǎng) 2.3 制備方法 在裝有

7、攪拌、溫度計(jì)的1000ml三口瓶中加入465ml CH2Cl2、38.5g AE活性酯、7?ATCA?HCl 36.5g，攪拌下加入適量的堿化劑，溫度控制在10以下，反應(yīng)2h，用水120ml3提取，合并水相，用CH2Cl2洗滌水相。加活性炭脫色，過(guò)濾，水洗炭層，合并濾洗液。直接用3mol/L HCl調(diào)pH至1.00左右。除菌處理后結(jié)晶，抽濾，真空干燥，得鹽酸頭孢甲肟35.5g，克分子收率為66.5%。 2.4 分析方法 按照標(biāo)準(zhǔn)YBH11822004方法測(cè)定其紅外吸收光譜、含量和有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果表明，用KBr和KCl壓片法測(cè)定紅外吸收?qǐng)D譜，與對(duì)照?qǐng)D譜一致；在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰

8、保留時(shí)間與對(duì)照品保留時(shí)間一致，含量為90.2%；有關(guān)物質(zhì)為2.0%。符合標(biāo)準(zhǔn)要求(圖略)。 3 結(jié)果與討論 (1)用7?ATCA?HCl做原料，與AE活性酯在C7?參簧轄?行親核取代反應(yīng)，是生成頭孢甲肟酸還是鹽酸頭孢甲肟，其主要操作要點(diǎn)在于酸堿度的控制。在酸度值較高時(shí)，生成鹽酸頭孢甲肟；在酸度值較低時(shí)生成頭孢甲肟酸。因此采用一鍋法，省去合成頭孢甲肟酸這一步，直接合成得到鹽酸頭孢甲肟成品。該方法簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝，且操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品質(zhì)量符合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)(YBH11822004)。 (2)如果制備頭孢甲肟酸后把它分離干燥再成鹽，生產(chǎn)1噸鹽酸頭孢甲肟要多付出水、電費(fèi)約1.85萬(wàn)元，人工工資約

9、1.2萬(wàn)多元，原輔料約2.74萬(wàn)元和溶劑約1.1萬(wàn)元。采用本法制備鹽酸頭孢甲肟，減少了中間環(huán)節(jié)，既縮短了生產(chǎn)時(shí)間，又減少了原輔料和溶劑的耗用量，減少人工工資，節(jié)約了能耗，降低生產(chǎn)成本，也大大降低了三廢的排出。 (3)由于鹽酸頭孢甲肟質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求有關(guān)物質(zhì)不得超過(guò)3%，在本文的工藝中省略了頭孢甲肟酸這一步，相關(guān)雜質(zhì)較易進(jìn)入成品中，因此在成鹽過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格控制pH值，對(duì)結(jié)晶充分洗滌，這樣就能保證“有關(guān)物質(zhì)”這一指標(biāo)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求。 (4)標(biāo)準(zhǔn)中要求鹽酸頭孢甲肟的“細(xì)菌內(nèi)毒素”應(yīng)小于0.083EU/mg，比注射用水的質(zhì)量要求還高，所以對(duì)提取水的級(jí)別要求高，除熱原的活性炭用量也可能相對(duì)多一些，才能保證“細(xì)菌

10、內(nèi)毒素”這一指標(biāo)符合要求。 (5)成鹽過(guò)程中溶液的酸度相對(duì)較高，可能對(duì)設(shè)備造成一定的腐蝕，因此要求設(shè)備能夠耐強(qiáng)酸?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 高洪建，余中心.抗菌藥中間體開發(fā)進(jìn)展J. 精細(xì)化工中間體，2001，31(2)：55 .2 溫家柱，劉運(yùn)然. 頭孢菌素及其側(cè)鏈的開發(fā)J. 西北化工，2000，(3)：45 .3 劉妹晶，陳耀祖. 頭孢菌素C3位功能化及合成中間體的研究進(jìn)展J. 國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)，1999，20(6)：241 .4 Nishimura T, Tabuki K, Hiromatsu K, et al. Laboratory and clinical studies of cefmenoxime in the pediatric field J. Jpn J Antibiot,19