硝苯地平長效緩釋片釋放度的試驗(yàn)研究

1、    硝苯地平長效緩釋片釋放度的試驗(yàn)研究        摘要目的：采用固體分散法制備了硝苯地平長效緩釋片，并測定體外釋放度。方法：比較了0.1mol.L-1HCl,pH6.8磷酸緩沖液，體積分?jǐn)?shù)為2.5%，5%和10%乙醇溶液對本品釋放度的影響。用紫外分光光度法，在340nm波長處測定吸光度。結(jié)果：試驗(yàn)結(jié)果表明，介質(zhì)pH的改變對釋放度沒有影響，本品在體積分?jǐn)?shù)為5%乙醇溶液中的釋放度較合適，24h累計(jì)釋放度達(dá)93.1%，本品在體積分?jǐn)?shù)為5%乙醇介質(zhì)中以50r.min-1速度釋

2、藥與體內(nèi)吸收速度有較好的相關(guān)性(r=0.9917)。 關(guān)鍵詞硝苯地平；長效緩釋片；釋放度Studied on the release rate of long action nifedipine sustained release tabletYi Yimu (Yi YM)，Yang Tangyu (Yang TY) (College of Pharmacy,Tongji Medical University,Wuhan430030)ABSTRACTOBJECTIVE:Nifedipine long action sustained release tablet was prepared wi

3、th solid dispersion,dissolution rate was determined.METHODS:Compared with release rate of the tablet in different dissolution medium,for example 0.1mol.L-1HCl,pH6.8 PBS,2.5%,5% and 10% alcohol solution.RESULTS:The results showed that 5% alcohol was suitable among the five dissolution mediums,being l

4、ess affected by pH value of the dissolution medium to release rate of nifedipine from the tablet.The relationships between in vitro dissolution and in vivo absorption indicated that there were good correlations.The correlation coefficients of precent dissolution vs absorption was 0.9917.KEYWORDSnife

5、dipine,long action sustained release tables,dissolution rate硝苯地平(nifedipine,NF)為臨床常用的鈣通道拮抗劑類抗高血壓藥物，它使KCl、去甲腎上腺素、5-羥色胺和強(qiáng)心苷所引起的收縮和離體動(dòng)脈迅速松馳，但本品可反射性地增加心率。該藥的半衰期較短(t1/2為4h)1，為了減少給藥次數(shù)，避免血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，達(dá)到降低副作用的目的，80年代后期，國外藥廠相繼研制出30，60和90mg1d1次的緩控釋制劑，目前國內(nèi)只有10，20mg1日2次的緩釋片劑，但沒有1日1次30mg的長效緩釋制劑。我們采用固體分散法先將NF制成固體分散物

6、，再加入適量阻滯劑而制成長效緩釋片。1藥品與儀器硝苯地平原料(上海第十七制藥廠)，其它輔助符合中國藥典1995年版藥典規(guī)定，硝苯地平長效緩釋片自制，批號：970220，鹽酸(AR)，乙醇(AR)磷酸氫二鉀(AR)，氫氧化鈉(AR)，ZRS-4型智能藥物溶出儀(天津大學(xué)無線電廠)，UV-260紫外分光光度計(jì)(日本島津)。2實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果2.1NF緩釋片的制備由于NF對光不穩(wěn)定，以下試驗(yàn)均應(yīng)避光操作。采用溶劑法，稱取NF3g，PVP9g傾入盛有100ml體積分?jǐn)?shù)為95%的乙醇中，水浴中加熱溶解后，揮去乙醇、干燥，粉碎過60目篩，加入阻滯劑硬脂酸9g，混合均勻，加入1%的滑石粉，混勻，用9mm沖頭壓

7、片，即得NF長效緩釋片，每片含NF30mg。2.2NF的標(biāo)準(zhǔn)曲線取105干燥至恒重的NF約100mg，用乙醇溶液，定容于100ml量瓶中，取10ml用蒸餾水定容于50ml量瓶中，再分別取2.0,4.0,6.0,8.0,10.0ml用蒸餾水加至10ml，在333nm波長處測定吸光度，以吸光度對濃度作，得回歸方程:c=68.10A+0.2314,r=0.9998。2.3樣品的含量測定取NF長效緩釋片，精密稱定，研細(xì)，加氯仿研磨，用無水乙醇分次定量轉(zhuǎn)移至100ml量瓶中，用無水乙醇定容、搖勻、過濾、精密取濾液5ml，照分光光度法在333nm波長處測定吸光度，代入回歸方程，計(jì)算含量。2.4NF長效緩釋

8、片的回收率精密稱取NF，按處方比例加入輔料，照含量測定方法測定其中NF的含量，并計(jì)算回收率，結(jié)果見表1。表1NF加樣回收率加入量/g測得量/g回收率/%平均回收率/%0.10030.097397.010.11220.112099.820.12500.124299.3698.900.13450.133699.330.15720.155698.982.5釋放介質(zhì)的制備0.1mol.L-1的鹽酸及pH6.8的磷酸鹽緩沖液均按中國藥典1995年版二部附錄第171及176頁方法配制。體積分?jǐn)?shù)為2.5%，5%，10%乙醇溶液：分別取體積分?jǐn)?shù)為95%乙醇26.3，52.6，105.2ml加蒸餾水至1000m

9、l即得。 2.6釋放度的測定方法采用槳法。取介質(zhì)1000ml，溫度(37±1)，轉(zhuǎn)速為50r.min-1。取本品6片，分別置于6個(gè)杯中，按時(shí)取溶液10ml，同時(shí)補(bǔ)充等溫等體積的新鮮介質(zhì)，取出的溶液用0.8m微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液。取對照品溶液與供試品溶液在340nm波長處，以各自的溶出介質(zhì)作空白，測定吸光度，計(jì)算即得。2.7介質(zhì)對釋放度的影響分別取0.1mol.L-1HCl,pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液，體積分?jǐn)?shù)為2.5%，5%，10%乙醇各1000ml，槳法(37±1)，50r.min-1，將6片樣品分別置于杯中，按“2.6”方法測定，結(jié)果見表2。表2介質(zhì)對釋

10、放度的影響.±s，n=6介質(zhì)不同時(shí)間(h)的釋放度/%1248121620240.1mol.L-1HCl4.3±0.69.8±0.915.6±1.129.7±1.638.5±1.042.1±0.947.9±0.853.7±1.2pH6.8磷酸鹽緩沖液4.7±1.110.2±1.517.3±0.830.8±0.936.1±0.841.1±1.247.3±1.254.4±1.6體積分?jǐn)?shù)為2.5%的乙醇5.2±1.110.

11、8±1.222.6±1.741.1±0.950.2±1.056.3±1.264.0±1.670.6±1.3體積分?jǐn)?shù)為5%的乙醇9.7±0.818.1±1.334.7±1.656.6±1.469.3±1.578.1±1.388.3±0.993.1±1.0體積分?jǐn)?shù)為10%的乙醇16.3±1.322.1±1.348.3±1.671.1±2.177.5±1.386.5±1.990.3±

12、1.992.8±1.12.8轉(zhuǎn)速對釋放度的影響取本品12片，以體積分?jǐn)?shù)為5%的乙醇作為介質(zhì)，按“2.6”方法操作，結(jié)果見表3。 表3轉(zhuǎn)速對釋放度的影響.n=6,±s轉(zhuǎn)速/r.min-1不同時(shí)間(h)的釋放度/%123468125010.9±1.214.7±1.824.6±1.135.3±1.045.1±1.257.8±1.668.4±1.010019.0±1.127.4±1.240.3±1.653.8±1.364.7±1.575.1±0.883.

13、6±1.12.9體外釋放度與體內(nèi)吸收的相關(guān)性取體重為(12.5±2.5)kg的健康犬8只，口服硝苯地平長效緩釋片(30mg.片-1)一片，按文獻(xiàn)方法2測定本品的生物利用度。結(jié)果表明，硝苯地平長效緩釋片，在犬體內(nèi)吸收符合一室模型，呈一級速度吸收。根據(jù)Wangner-Nelson方法計(jì)算累計(jì)吸收百分率。吸收率將體外累計(jì)釋放百分率與相同時(shí)間體內(nèi)累計(jì)吸收百分率做相關(guān)性處理，見表4，相關(guān)系數(shù)r=0.9917。 表4體內(nèi)外相關(guān)性.±s時(shí)間/h體外累計(jì)釋放/%體內(nèi)累計(jì)吸收/%時(shí)間/h體外累計(jì)釋放/%體內(nèi)累計(jì)吸收/%19.7±0.87.4±3.11269.3&

14、#177;1.566.3±13.1218.1±1.316.2±2.81678.1±1.377.4±4.7434.7±1.635.9±3.12088.3±0.986.1±4.0856.6±1.435.9±13.12493.1±1.090.6±4.73討論 3.1由于硝苯地平在水中幾乎不溶，因此在釋放介質(zhì)中加入一定量的有機(jī)溶劑有助于藥物的溶出，近年來國外主張?jiān)卺尫沤橘|(zhì)中加入適量表面活性劑，以增加難溶性藥物的溶出，但本實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，低濃度的十二烷基硫酸鈉不能使硝苯地平對照品完全溶解，此外由于表面活性劑的發(fā)泡作用，不易定容，因此選用低濃度的乙醇作釋放介質(zhì)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，釋放介質(zhì)的pH值對硝苯地平長效緩釋片的釋放度無明顯影響。3.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，轉(zhuǎn)速對藥物的釋放度有明顯的影響，以50r.min-1較合適。3.3本緩釋片的釋放度范圍第3小時(shí)應(yīng)為20%40%，第6小時(shí)應(yīng)為40%60%，第12小時(shí)應(yīng)為60%以上。3.4從本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果來看，以1