來自EASD會議的啟示-胰島素優(yōu)化治療新理念

1、!-來自 EASD 會議的啟示：胰島素優(yōu)化治療新理念理念 1首先控制基礎(chǔ)血糖再控制餐后血糖： 胰島素個體化治療的簡單方法研究方法簡介加拿大一項多中心、隨機、對照、開放研究納入426 例經(jīng)23 種口服降糖藥物 (OAD)治療 (IN 組) 或已經(jīng)使用基礎(chǔ)胰島素± OAD治療 (IT 組) 而血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者，所有患者均經(jīng)歷 12 周的導入期，在導入期中均接受甘精胰島素治療。在導入期結(jié)束時糖化血紅蛋白 (HbA1c)水平仍高于 7.0%的患者將加用速效胰島素 ( 谷賴胰島素 ) ，并被隨機分配至以醫(yī)生或以患者為主導的調(diào)整谷賴胰島素劑量組， 繼續(xù)治療 24 周。針對導入期

2、IN 和 IT 組的基礎(chǔ)血糖 (BBG)和餐后血糖 (PPBG)對總體高血糖的貢獻度進行的亞研究， 其結(jié)果發(fā)表于本屆 EASD年會。該亞研究根據(jù) 7 點血糖監(jiān)測值分析了 214 例 IN 組和 212 例 IT 組患者在基線及 12 周末 BBG和 PPBG對高血糖的貢獻度。研究結(jié)果一覽IN 組和 IT 組經(jīng)過 12 周的甘精胰島素初始或優(yōu)化方案治療后， HbA1c和空腹血糖 (FPG)分別降低 0.8%和 3.2 mmol/L ，前者 HbA1c降幅大于后者 (1.2%對 0.4%) 。!-基線時， IN 組無論 HbA1c水平如何， BBG對總體高血糖的貢獻度均占主導地位 (63%78%)

3、;IT 組在 HbA1c<9%時， PPBG對高血糖的貢獻度高于或等于BBG，而在 HbA1c9%時，BBG的貢獻度高于 PPBG。經(jīng) 12 周甘精胰島素初始或優(yōu)化治療后，兩組BBG的貢獻度均降低，而PPBG的貢獻度均升高并占主導地位(59%85%，圖 1-2) 。!- 臨床意義新近研究已經(jīng)探討了BBG和 PPBG在不同 HbA1c水平下對于高血糖的相對作用，但少有研究同時探討PPBG在胰島素初治和已接受胰島素治療患者中的作用，這項加拿大研究的導入期分析恰好提供了這方面數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，對于經(jīng)OAD治療血糖控制不佳的患者， BBG對總體高血糖的影響占主導地位，起始基礎(chǔ)胰島素 ( 甘精胰島素

4、 ) 治療后能有效減少BBG的影響。對于已接受基礎(chǔ)胰島素治療的患者，優(yōu)化基礎(chǔ)胰島素治療能進一步減少 BBG對高血糖的影響。然而，無論初始或優(yōu)化基礎(chǔ)胰島素治療后， PPBG對高血糖的影響比重均增加，且在 HbA1c水平較低時 PPBG對高血糖的影響更突出。 結(jié)果提示，無論經(jīng) OAD治療控制不佳，還是已接受基礎(chǔ)胰島素± OAD治療控制不佳的 2 型糖!-尿病患者，均需根據(jù) HbA1c水平首先考慮予以起始或優(yōu)化基礎(chǔ)胰島素治療來降低 BBG，然后在此基礎(chǔ)上適時增加餐時胰島素治療 (basal plus) 來控制 PPBG，這對于血糖達標具有重要意義。由此可見，首先控制 BBG再控制 PPBG

5、是實現(xiàn)個體化血糖控制目標的簡單易行方法。事實上，在本屆 EASD年會上發(fā)表的甘精胰島素初始干預轉(zhuǎn)歸(ORIGIN)研究的動態(tài)血糖監(jiān)測 (CGM)亞研究結(jié)果也提示， 即使對于血糖得到長期良好控制的 2 型糖尿病患者，其血糖變異也存在個體差異，在 4 年隨訪過程中血糖變異指標出現(xiàn)輕微惡化，提示個體化血糖控制應貫穿于胰島素治療的始終。理念 2及時聯(lián)用胰島素： 2 種口服降糖藥物治療血糖控制不佳的明智之選研究方法簡介美國一項回顧性觀察研究分析了實際臨床上2 種 OAD控制不佳時加用第 3 種降糖藥物后的治療依從性、降糖效果及醫(yī)療花費情況。該研究基于美國官方數(shù)據(jù)庫IMPACT，納入了在 2000年 1

6、月至 2011 年 3 月間的 5 萬余例 2 型糖尿病患者，所有患者在加用第 3 種降糖藥前至少連續(xù) 6 個月接受 2 種 OAD治療 ( 基線期) ，自加用第 3 種降糖藥之日 ( 登記日 ) 起至少接受 12 個月治!-療。隨訪時間為 2 年，每年按季度收集隨訪數(shù)據(jù)，以每年第 4 季度的隨訪數(shù)據(jù)作為隨訪 1 年和 2 年的數(shù)據(jù)。研究者根據(jù)加用的第 3 種降糖藥種類將患者分為胰島素組、胰高血糖素樣肽 -1(GLP-1) 組和 OAD組，并將治療模式分為持續(xù)用藥、更換藥物和中止治療。持續(xù)用藥指在第 1 年末和第 2 年末均使用該組藥物治療 ; 更換藥物指在第 1 年末或第 2 年末將該組藥物

7、換為另一類藥物 ; 中止治療指在第 1 年末或第 2 年末未接受降糖藥物 ( 任何 OAD、胰島素或 GLP-1)治療。研究結(jié)果一覽基線特征 多數(shù)患者在 2 種 OAD治療后血糖控制不佳時選擇加用第 3 種 OAD(41052例，79.3%)，加用胰島素 (6904 例，13.3%)或 GLP-1的患者 (3815 例，7.4%)相對較少。三組患者的基線臨床特征有顯著差異：加用 GLP-1 組患者較其他組患者年輕，HbA1c基線水平低 ; 加用胰島素組患者較其他組患者年長，HbA1c基線水平較高，合并癥較多，健康護理需求和醫(yī)療花費也更多。治療依從性 72%的加用第 3 種 OAD患者會堅持該治

8、療方案至 2 年。57.1%的加用胰島素患者能堅持 2 年，但近 25%的患者會在第 1 年更換藥物。加用 GLP-1的患者堅持用藥率最低，僅35.6%能堅持 2 年，大多數(shù)患者在第1 年更換藥物。!-血糖控制情況所有患者在隨訪1 年和 2 年的 HbA1c水平較基線均下降，但胰島素組降幅最大( 圖 3) 。胰島素組中堅持用藥 2 年者 HbA1c降幅顯著大于第 1 年末換藥者 (0.99%對 0.59%)。OAD組中堅持用藥 2 年者 HbA1c降幅顯著小于第 1 年末換藥者(0.92%對 0.65%)。GLP-1 組中堅持用藥 2 年者 HbA1c降幅略大于第 1 年換藥者，但差異不顯著

9、(0.48%對 0.23%)。醫(yī)療費用情況 OAD組和 GLP-1組因住院和藥物費用增加而使醫(yī)療花費顯著增加，胰島素組則因住院費用減少而總體醫(yī)療花費更少 ( 圖 4) 。三組糖尿病相關(guān)健康護理費用變化趨勢相似。!- 臨床意義生活方式干預和二甲雙胍單藥治療常被推薦為2 型糖尿病患者的初始治療，當 HbA1c仍無法達到或維持目標水平(<7.0%)時，可考慮加用另一種OAD、GLP-1或基礎(chǔ)胰島素。當 HbA1c水平在兩藥聯(lián)合治療近3月后仍無法達標時，則需加用第 3 種治療藥物。盡管大部分2型糖尿病患者由于疾病進展最終都需要使用胰島素來控制血糖，但在臨床實踐中，許多患者并未及時啟動胰島素治療。

10、該研究探討了實際臨床上2 型糖尿病患者在 2 種 OAD治療血糖控制不佳后的第 3 種治療選擇及其依從性，并從血糖控制和醫(yī)療費用的角度考量了第3 種治療選擇的價值。結(jié)果提示，對于2 種 OAD治療仍不達標的患者，與OAD和!-GLP-1相比，加用并持續(xù)使用胰島素能獲得更好的血糖控制，且總體醫(yī)療花費更少，不失為一種明智的選擇。理念 3胰島素劑量調(diào)整：方法簡化、療效不減研究方法簡介該研究為針對成人 2 型糖尿病患者的 8 項隨機對照試驗 ( 臨床、期 ) 的匯總分析。在 OAD基礎(chǔ)上加用甘精胰島素 ( 初始劑量為 10 IU) ，通過 3 種不同方案調(diào)整胰島素劑量，從而使 FPG5.56 mmol

11、/L( 部分研究特別指明須同時 4 mmol/L) ，治療時間至少持續(xù) 24 周。方案 1 為 FPG高于目標值時， 每天增加甘精胰島素 1 IU; 方案 2 為 FPG高于目標值時，每 3 天增加甘精胰島素 2 IU; 方案 3 為根據(jù) 2 天平均 FPG值而每周增加甘精胰島素 28 IU。該研究同時將 OAD中使用磺脲類聯(lián)合二甲雙胍的患者作為亞組進行分析。治療 24 周時的評價指標包括終點 HbA1c、HbA1c<7.0%的患者比例、 HbA1c 較基線的變化、 終點 FPG、FPG較基線變化以及低血糖發(fā)生率等。最終，方案 1、方案 2 和方案 3 治療組共納入 163 例、 117

12、 例和 117 例 2 型糖尿病患者，且各組基線水平有差異。研究結(jié)果一覽!-HbA1c控制情況校正基線因素后，方案2 組 HbA1c降幅最大，且顯著大于方案1 組(1.91%對 1.54%，P<0.05) 。方案 1、方案 2 和方案 3 組治療 24 周時 HbA1c<7.0%的患者比例分別為52.8%、60.7%和 51.6%，亞組中 HbA1c<7.0%的患者比例分別為51.8%、62.4%和 50.2%。就血糖達標 (HbA1c<7.0%)且無確認的低血糖 (<3.11 mmol/L) 患者比例而言，方案 2 組最高 (48.7%) ，其次為方案 1 組(

13、40.5%) ，方案 3 組最低 (31.2%，圖 5) 。低血糖發(fā)生情況方案 2 組經(jīng)確認的低血糖 (<3.11 mmol/L為 18.8%,<3.89 mmol/L 為 26.5%) 或夜間低血糖發(fā)生率 (<3.11mmol/L 為 6.0%) 最低，年低血糖事件發(fā)生率也最低 (<3.11 mmol/L 為 0.84%,<3.89 mmol/L 為 1.52%)。然而，方案 3 組經(jīng)確認的低血糖 (<3.11 mmol/L 為 34.7%,<3.89 mmol/L 為 50.9%)或夜間低血糖發(fā)生率 (<3.11 mmol/L為 19.5%)

14、最高，且年低血糖事件發(fā)生率也最高 (<3.11 mmol/L 為 2.11%,<3.89 mmol/L 為5.51%)。相似結(jié)果也見于磺脲類聯(lián)合二甲雙胍的亞組患者中。!- 臨床意義!-伴隨細胞功能的進行性減退， 2 型糖尿病患者往往需要調(diào)整胰島素劑量來維持血糖控制。 面對眾多胰島素劑量調(diào)整方案，醫(yī)患雙方未免茫然，選擇其中安全有效且簡單易行的方案已成為一種迫切的臨床需求。 與復雜的胰島素劑量調(diào)整方法( 如方案3) 相比，簡單的調(diào)整方式 ( 如方案 2) 亦可獲得相似的血糖控制，且有減少低血糖發(fā)生的趨勢，為胰島素初治和強化治療的患者提供了簡便有效的胰島素劑量調(diào)整方法。理念 4 甘精胰島

15、素：追求降糖療效與安全性的更好平衡研究方法簡介第 1 項研究 ( 摘要號 938) 對 6 項隨機臨床試驗進行了匯總，旨在評價甘精胰島素和中性魚精蛋白鋅胰島素 (NPH)在非胰島素治療控制不佳的 2 型糖尿病患者中的安全性和有效性，數(shù)據(jù)源于意向性治療人群，所有患者均接受甘精胰島素或NPH胰島素治療 2436 周，并根據(jù)體質(zhì)指數(shù) (BMI) 進行分層分析 (<30kg/m2 和 30 kg/m2) 。所有患者均需有基線和治療終點HbA1c數(shù)據(jù)，并記錄低血糖和嚴重夜間低血糖發(fā)生情況。第 2 項研究 ( 摘要號 947) 為一項多中心、前瞻性的觀察性研究，旨在評估地特胰島素聯(lián)合 OAD治療后血

16、糖控制不佳的患者換用甘精胰島素的有效性和安全性。經(jīng)地特胰島素聯(lián)合OAD治療至少 3 個月后但 HbA1c在 7%10%之間的 2 型糖尿病患者， 在醫(yī)生指導下予以換用甘精胰島素治療。研究者對換藥6 個月后!-的 HbA1c變化 ( 主要終點 ) ，最后 1 個月期間的 FPG、胰島素劑量、體重和低血糖情況， 以及不良反應 ( 次要終點 ) 進行了分析。研究結(jié)果一覽第 1 項研究共納入 2600 例 2 型糖尿病患者 ( 甘精胰島素組 1385 例，NPH組 1215 例) ，兩組基線特征無顯著差異， 其中 BMI 30 kg/m2 者分別占 35%和 34%。治療終點時， 兩組平均 HbA1c

17、從 9.0%分別降至 7.6%和 7.7%，降幅相似。對于 BMI<30 kg/m2的患者，甘精胰島素組 HbA1c降幅大于 NPH組(1.29%對 1.14%， P=0.008) 。對于 BMI30 kg/m2 的患者，甘精胰島素組和 NPH 組的 HbA1c降幅相似。此外，無論 BMI情況如何，甘精胰島素組嚴重低血糖和嚴重夜間低血糖發(fā)生率均低于 NPH組( 圖 6) ，總體嚴重低血糖發(fā)生率為 2.0%對 3.2%(P=0.04) ，總體嚴重夜間低血糖發(fā)生率為 0.7%對 2.1%(P=0.002) 。第 2 項研究共納入 564 例 2 型糖尿病患者 ( 平均病程 9.2年) ，其中

18、 511 例適合進行分析。既往接受地特胰島素每日1次或每日2 次治療的患者分別占59%和40%，OAD治療中二甲雙胍和 ( 或) 磺脲類占92%。98%的患者換用甘精胰島素每日1 次治療，分別于臨睡前 (79%)、晚餐時 (11%)和早餐時 (8%)注射。平均隨訪 187 天后，平均 HbA1c從 8.37%降至 7.32%，F(xiàn)PG從 8.9 mmol/L 降至 6.8 mmol/L( 圖 7) 。既往接受地特胰島素每日 2 次治療的患者血糖改善最明顯。在治療終點時， 40%的患者!-HbA1c<7%，25%在 7%7.5%。與使用地特胰島素相比，換用甘精胰島素后，患者平均體重略有下降(0.2 kg)，癥狀性低血糖(9.