真菌性肺炎診療思路

1、真菌性肺炎的診療思路真菌性肺炎的診療思路 鞏義市人民醫(yī)院 劉繼明 真菌引起肺內(nèi)感染的途徑是什么？ 一、真菌感染和真菌性肺炎一、真菌感染和真菌性肺炎 真菌廣泛存在于土壤、水、空氣和有機物中。從其致病性而言，可將真菌分為條件致病菌和致病菌兩類，從感染的部位上看，可將真菌感染分為淺部致病菌和深部致病菌。引起深部真菌病的條件致病性真菌包括隱球菌、念珠菌、曲霉、毛霉等；致病性真菌主要有組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足癬菌、孢子絲菌等。 肺部真菌感染在診療過程中存在哪些問題？ 和其他類型病原引起的感染相同，真菌感染的發(fā)生也取決于真菌致病力和機體抵抗力兩個方面。真菌的致病力包括真菌本身的毒理

2、效應(yīng)和患者所獲得感染的途徑、感染劑量等方面，機體的抵抗力往往和患者基礎(chǔ)疾病狀態(tài)、長期使用免疫抑制藥物或者患有免疫缺陷性疾病等有關(guān)。 在臨床診療過程中，真菌感染常常于治療“晚期”才明確診斷，即通常在經(jīng)過一系列的抗細菌治療無效后，才會考慮真菌感染的可能。所以臨床醫(yī)師對人體真菌感染的認識程度和采取有效的治療措施決定了真菌感染的“發(fā)生率”和病死率。 肺臟是深部真菌感染最常見的靶器官之一。目前我國尚無肺部真菌感染發(fā)病率的統(tǒng)計資料，但從文獻上看，我國肺部真菌感染中大多數(shù)為條件致病性真菌，以念珠菌和曲霉菌最為常見，其次為新型隱球菌和毛霉菌。真菌在肺內(nèi)的感染途徑可分為三種類型：（1）內(nèi)源性感染，即從正常人口腔

3、和上呼吸道寄生的真菌進入下呼吸道導(dǎo)致感染；（2）外源性感染，患者吸入帶有真菌孢子的粉塵引起感染；（3）繼發(fā)性感染，體內(nèi)其他部位存在真菌感染，經(jīng)過血行或淋巴系統(tǒng)播散至肺，或者鄰近器官的真菌感染直接蔓延侵犯肺臟。 但肺部真菌感染在診療過程中存在以下幾個問題：（1）肺部真菌感染時臨床癥狀缺乏特征性。肺部真菌感染的影像學(xué)檢查除了曲霉菌感染形成曲菌球容易明確診斷外（圖1），其他真菌感染均缺少特征性的改變。真菌感染的患者大多為其他全身疾病終末期的患者，留取痰液培養(yǎng)較為困難，患者自身條件也往往不適宜采用支氣管鏡吸痰等介入性檢查。（2）肺內(nèi)真菌感染常常繼發(fā)于細菌感染，在臨床工作中往往注重于既往檢驗的細菌培養(yǎng)的

4、結(jié)果，而沒有對真菌感染引起一定的重視?；蛟谕换颊唧w內(nèi)，存在兩種以上的真菌感染，而實驗室檢查往往不能發(fā)現(xiàn)所有的致病微生物，而引起臨床治療的不全面。（3）目前我國尚缺乏真菌感染治療的指南性文件，在臨床上常常會對選擇什么樣的藥物和如何避免藥物的副作用問題上難以抉擇。 二、真菌性敗血癥二、真菌性敗血癥 在診斷或懷疑患者存在深部真菌感染時，應(yīng)該注意觀察患者有無真菌敗血癥的征象，必要時應(yīng)及時多次抽血行血培養(yǎng)檢查明確診斷。真菌敗血癥可累及全身各臟器，其基本病變?yōu)閴乃?、潰瘍、出血及空洞形成。切片檢查一般可見組織壞死、炎性滲出及出血等改變。在壞死組織中可發(fā)現(xiàn)菌絲和（或）芽孢。血管腔內(nèi)可形成真菌性栓塞。 常見的

5、誘發(fā)因素有：（1）長期使用廣譜抗生素、皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑；（2）慢性消耗性疾病及晚期危重病人；（3）器官移植及燒傷病人；（4）其他情況，如外科手術(shù)、尤其是腹部和心臟手術(shù)，以及靜脈插管、靜脈輸注高營養(yǎng)、放置導(dǎo)尿管等。 大多數(shù)患者在其他疾病的基礎(chǔ)上，突然出現(xiàn)病情惡化為主要臨床表現(xiàn)。（1）發(fā)熱。多數(shù)患者有高熱、常在39以上，熱型不一，以間歇熱、馳張熱多見，若為稽留熱，常提示預(yù)后極差。個別患者機體反應(yīng)極差，表現(xiàn)為低溫或體溫不升，均示病情危重。（2）皮疹。約13的念珠菌性敗血癥患者可有皮疹出現(xiàn)，以皮膚瘀斑、瘀點及斑丘疹為多見，亦可出現(xiàn)紅斑結(jié)節(jié)水皰、膿皰等損害，膿皰內(nèi)可檢到菌體。約5的曲霉敗血癥患者出

6、現(xiàn)斑丘疹、結(jié)節(jié)或斑塊等，并具有化膿性或漸進性壞死傾向，損害區(qū)可發(fā)現(xiàn)曲霉菌存在。 3）內(nèi)臟器官受損的表現(xiàn)。真菌性敗血癥往往可伴有真菌性肺炎、食管炎、心包炎、心內(nèi)膜炎、心肌炎、腎炎及腦膜（腦）炎等。部分患者有淋巴結(jié)及脾腫大。若為念珠菌屬敗血癥，往往伴有鵝口瘡、吞咽困難、偏癱、視乳頭水腫、Babinskis征陽性等腦膜刺激征及錐體束征。真菌敗血癥伴發(fā)眼內(nèi)炎亦較多見，可在病程中或緩解后發(fā)生，大多數(shù)在敗血癥發(fā)生360天出現(xiàn)眼內(nèi)炎。 出現(xiàn)真菌性敗血癥的時候，及時采用合出現(xiàn)真菌性敗血癥的時候，及時采用合適的抗真菌藥物進行治療是改善疾病預(yù)后適的抗真菌藥物進行治療是改善疾病預(yù)后的關(guān)鍵。在積極治療真菌感染的同時，

7、針的關(guān)鍵。在積極治療真菌感染的同時，針對原發(fā)疾病進行治療，控制原有疾病的進對原發(fā)疾病進行治療，控制原有疾病的進展，改善患者機體情況也非常的重要。展，改善患者機體情況也非常的重要。三、化驗與診斷三、化驗與診斷 真菌感染沒有特征性的臨床表現(xiàn)，對有感染可能的患者應(yīng)及時行實驗室檢查，以明確診斷、利于治療。 真菌感染的診斷仍依賴于實驗室檢查。真菌感染的診斷仍依賴于實驗室檢查。 1.直接涂片檢查直接涂片檢查 留取的標本可直接涂片鏡檢，可以在片中發(fā)現(xiàn)菌絲明確有真菌感染，但是不能確定為具體為何種真菌感染。這時可選擇經(jīng)驗用藥治療，并送標本進一步化驗檢查。 2.痰、分泌物或血標本真菌培養(yǎng)痰、分泌物或血標本真菌培養(yǎng)

8、 真菌培養(yǎng)為診斷真菌感染的金標準。取得標本的部位決定了真菌培養(yǎng)陽性結(jié)果的價值，如果標本來源于無菌的密閉體腔或組織，如血、胸腔積液或支氣管鏡吸痰標本，則可認為其是病原菌。但若是痰、咽拭子或體表分泌物等標本中發(fā)現(xiàn)則可能為污染所致，尤其是一些條件致病菌，這時只有多次從同一部位分離出同一種真菌才能明確診斷。真菌培養(yǎng)的進一步檢查為藥物敏感試驗，有助于臨床工作中選擇合適的藥物進行治療。 3.組織病理檢查組織病理檢查 組織病理檢查是診斷真菌病的重要方法，在病變組織中找到真菌可以明確診斷。組織中的病原菌可以表現(xiàn)為菌絲、孢子或顆粒等形式，采用合適的染色方法是提高診斷率的關(guān)鍵。常用的染色方法有嗜銀染色法、Grid

9、ly染色法、姬姆薩氏染色法、革蘭氏染色法、蘇木素-伊紅(H-E)染色法和過碘酸雪夫氏(PAS) 染色法。目前開展真菌感染病理檢查的尚少，可能和患者疾病狀態(tài)、家屬不能接受該項檢查等原因有關(guān)。 4.分子生物學(xué)技術(shù)分子生物學(xué)技術(shù) 有的單位或科研機構(gòu)采用PCR的方法監(jiān)測真菌，但目前缺少相關(guān)實驗的報道。因為真菌污染的可能性非常大，采用該實驗檢查假陽性率偏高。但隨著近年來分子生物學(xué)技術(shù)的提高，日后會有越來越多的分子生物學(xué)技術(shù)應(yīng)用于臨床，如生物芯片技術(shù)，會進一步提高臨床診斷率和縮短檢查周期。 四、治療四、治療 用于治療真菌感染的藥物相對較少，而且具有較強的肝腎毒性，所以在臨床工作中必須謹慎選擇用藥時機和藥物

10、類型。真菌培養(yǎng)和藥物敏感實驗有助于指導(dǎo)臨床工作。從其作用機制上分，抗真菌藥物可分為以下三類： 1.作用于真菌細胞膜的藥物作用于真菌細胞膜的藥物 這一類藥物和真菌細胞膜上麥角甾醇結(jié)合，使膜分解或增加膜的通透性，而到達治療目的。這一類藥物又可以分為三類： （1） 多烯類抗真菌藥。代表藥物為兩性霉素B及其脂質(zhì)體。兩性霉素B的副作用較多，在使用藥物期間應(yīng)該注意監(jiān)測以下指標： 腎功能：定期檢查尿常規(guī)、血尿素氮及血肌酐，療程開始劑量遞增時建議隔日測定次。療程中尿常規(guī)，血尿素氮及血肌酐至少每周2次，如測定結(jié)果尿素氮或血肌酐值的升高具有臨床意義時，則需減量或停藥，直至腎功能改善； 血常規(guī)：治療過程中每周測定1

11、次； 肝功能，如發(fā)現(xiàn)肝功能損害（血膽紅素、堿性磷酸酶、血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高等）時應(yīng)停藥； 血鉀測定，治療過程中每周至少測定2次。在對本藥過敏者或嚴重肝病患者為使用該藥的禁忌癥，在肝、腎功能不全患者和孕婦為應(yīng)慎用該藥物。 為減少兩性霉素B的副作用，目前常常使用兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物，目前主要有三種劑型：兩性霉素B脂復(fù)合物、兩性霉素B脂質(zhì)體和兩性霉素B膠質(zhì)分散體。這些脂類制劑在體內(nèi)多分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮組織（如肝、脾和肺組織）中，減少了藥物在腎組織中的分布，從而降低了兩性霉素B的腎毒性。 （2） 吡咯類抗真菌藥。為羊毛甾醇14-去甲基化酶抑制劑，分為咪唑類和三唑類，咪唑類代表藥物有酮康唑、咪康唑、克霉唑等；

12、三唑類代表藥物有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，系目前臨床應(yīng)用最廣的抗真菌藥，療效較好，多有一定的肝腎毒性，但毒性較兩性霉素B小。在此以氟康唑為例說明該類藥物的作用機制和使用中的注意事項。 氟康唑?qū)φ婢蕾嚨募毎豍450酶有高度特異性，可抑制真菌細胞膜麥角固醇的合成，影響細胞膜的通透性，而抑制其生長；但對人體細胞或P450酶作用甚微。對吡咯類藥物過敏的患者禁用，孕婦禁用全身制劑。由于藥物主要是通過腎排泄，所以治療過程中應(yīng)該定期作腎功能檢查，并在治療前和治療過程中定期檢查肝功能。副作用主要表現(xiàn)為過敏反應(yīng)、消化道反應(yīng)、肝毒性和一過性的中性粒細胞和血小板減少。 （3） 烯丙胺類。代表藥物有布替萘芬

13、和特比萘芬，可抑制真菌的角鯊烯環(huán)氧化酶而達到殺菌或抑菌的作用，該酶是麥角固醇合成的關(guān)鍵酶之一。臨床多用于淺部真菌感染。 2.作用于真菌細胞壁的抗真菌藥物作用于真菌細胞壁的抗真菌藥物 目前上市的有卡泊芬凈，由于該類藥物是作用于細胞壁的合成，而動物細胞無細胞壁，所以其對人體的影響較小?？ú捶覂羰且环N由Glarea Lozoyensis發(fā)酵產(chǎn)物合成的半合成脂肽化合物，能抑制許多絲狀真菌和酵母菌細胞壁的（1，3）D葡聚糖的合成。適應(yīng)證為對其他治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病。 目前認為卡泊芬凈的血漿清除主要機制是藥物分布而不是排除或生物轉(zhuǎn)化。所以其副作用較少，無須根據(jù)年齡、性別或腎臟受損情況調(diào)整藥物

14、劑量。肝功能不全的患者在使用時可根據(jù)Child評分調(diào)整劑量，Child評分56分的患者無需調(diào)整劑量，Child評分79分患者應(yīng)減量使用，目前尚無Child評分大于9分的患者使用該藥安全性評估的文獻。 其副作用主要有發(fā)熱、頭痛、腹痛、惡心、腹瀉、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、貧血、靜脈炎或皮疹等表現(xiàn)。3.抑制真菌核酸生物合成的藥物抑制真菌核酸生物合成的藥物 代表藥物為氟胞嘧啶，可進入真菌細胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌勾x作用的5氟胞嘧啶，后者可取代脲嘧啶進入真菌的脫氧核糖核酸，從而阻斷核酸和蛋白質(zhì)的合成。對本藥過敏、存在嚴重腎功能不全和有重癥肝病的患者禁用該藥。其主要的副作用有白細胞和血小板減少、骨髓抑制導(dǎo)致的全血細胞減少、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、胃腸道癥狀、