新藥研發(fā)中藥理毒理研究技術(shù)要求(國家審評中心)

1、新藥研發(fā)中藥理毒理研究技術(shù)要求(國家審評中心) 一、概述一、概述 二、資料的基本要求二、資料的基本要求 三、問題與對策三、問題與對策 四、新藥評價的基本思路四、新藥評價的基本思路主要內(nèi)容主要內(nèi)容 一、概述一、概述 藥理毒理在新藥研究中的地位藥理毒理在新藥研究中的地位藥理毒理與其它研究的關(guān)系藥理毒理與其它研究的關(guān)系新藥研究的特點新藥研究的特點 一、一、 概概 述述 為藥學研究提供生物學支持為藥學研究提供生物學支持 為臨床研究提供參考依據(jù)為臨床研究提供參考依據(jù)一、一、 概概 述述 藥理毒理在新藥研究中的地位藥理毒理在新藥研究中的地位 1 用于或擬用于改變或探查生理系統(tǒng)或病理狀態(tài)下，對使用者有利的物

2、質(zhì)或產(chǎn)品。用于或擬用于改變或探查生理系統(tǒng)或病理狀態(tài)下，對使用者有利的物質(zhì)或產(chǎn)品。其目的是為了其目的是為了開發(fā)具有治療效益（有效性）和極少副作用（毒性）的新產(chǎn)品。開發(fā)具有治療效益（有效性）和極少副作用（毒性）的新產(chǎn)品。 藥理毒理與藥學藥理毒理與藥學 建立在藥學研究的基礎(chǔ)上建立在藥學研究的基礎(chǔ)上 藥學影響因素：純度、理化特性、劑型等藥學影響因素：純度、理化特性、劑型等 質(zhì)量控制：工藝、質(zhì)控和標準等質(zhì)量控制：工藝、質(zhì)控和標準等 藥理與毒理藥理與毒理 藥理通常先于毒理研究藥理通常先于毒理研究 毒理試驗設計必須依據(jù)藥效劑量毒理試驗設計必須依據(jù)藥效劑量 一、概述一、概述 藥理毒理與其它研究的關(guān)系藥理毒理與

3、其它研究的關(guān)系 2 2 藥理毒理與臨床藥理毒理與臨床 藥理毒理研究必須了解擬臨床用藥情況藥理毒理研究必須了解擬臨床用藥情況 - - 為臨床研究提供必不可少的依據(jù)為臨床研究提供必不可少的依據(jù) - - 可依臨床需要，隨時配合進行研究可依臨床需要，隨時配合進行研究 評價新藥的安全、有效最終在臨床評價新藥的安全、有效最終在臨床一、概述一、概述 藥理毒理與其它研究的關(guān)系藥理毒理與其它研究的關(guān)系 2 2 風險大、風險大、 周期長、投入大周期長、投入大 （藥物、動物、人力等）（藥物、動物、人力等）一、概述一、概述 新藥研究的特點新藥研究的特點 3 3 復雜性和多學科交叉性復雜性和多學科交叉性動物與人的種屬差

4、異動物與人的種屬差異 動物研究的可參考性和局限性動物研究的可參考性和局限性 對臨床療效和安全的預測性對臨床療效和安全的預測性涉及多學科的研究涉及多學科的研究 對藥學、藥理和臨床的了解對藥學、藥理和臨床的了解一、概述一、概述 新藥研究的特點新藥研究的特點 3 3 根據(jù)臨床研究進程，可分階段研究、申報根據(jù)臨床研究進程，可分階段研究、申報I-III-II期臨床：期臨床：滿足滿足I I期臨床周期的急毒、亞急性、安全藥理期臨床周期的急毒、亞急性、安全藥理遺傳毒性（部分生殖毒性）遺傳毒性（部分生殖毒性）作用機制作用機制IIIIII期臨床：期臨床：支持支持IIIIII期臨床研究周期的長期毒性期臨床研究周期的

5、長期毒性繼續(xù)繼續(xù)IIII期開始的生殖毒性研究期開始的生殖毒性研究致癌研究（大、小鼠約致癌研究（大、小鼠約3 3年的研究）年的研究）作用機制作用機制一、概述一、概述 新藥研究的特點新藥研究的特點 3 3 二、二、 申報資料申報資料 的基本要求的基本要求基本基本原則原則申報藥理毒理研究涉及的項目申報藥理毒理研究涉及的項目新藥評價的核心新藥評價的核心化藥、生物制品、中藥申報技術(shù)要點化藥、生物制品、中藥申報技術(shù)要點藥理試驗設計要點藥理試驗設計要點毒理試驗設計要點毒理試驗設計要點資料的整理資料的整理二、申報資料的基本要求二、申報資料的基本要求圍繞新藥評價的核心內(nèi)容圍繞新藥評價的核心內(nèi)容盡量提供能基本保證

6、受試盡量提供能基本保證受試 者安全有效或?qū)L降到最低的試驗資料者安全有效或?qū)L降到最低的試驗資料二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 基本原則基本原則 原原 則則 16、藥理毒理研究資料綜述。、藥理毒理研究資料綜述。 17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。、主要藥效學試驗資料及文獻資料。 18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。 19、急性毒性試驗資料及文獻資料。、急性毒性試驗資料及文獻資料。 20、長期毒性試驗資料及文獻資料。、長期毒性試驗資料及文獻資料。 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶

7、血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān) 的特殊安全性試驗研究和文獻資料。的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試 驗資料及文獻資料。驗資料及文獻資料。 23、致突變試驗資料及文獻資料。、致突變試驗資料及文獻資料。 24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。、生殖毒性試驗資料及文獻資料。 25、致癌試驗資料及文獻資料。、致癌試驗資料及文獻資料。 26、依賴性試驗資料及文獻資料。、依賴性試驗資料及文獻資料。 27、動

8、物藥代動力學試驗資料及文獻資料。、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 - - 涉及的項目：化藥涉及的項目：化藥 新藥評價的核心新藥評價的核心 毒毒 理理 學學 藥藥 理理 學學 （臨床安全性）（臨床安全性） （臨床藥理學）（臨床藥理學） 安全安全有效有效質(zhì)量可控質(zhì)量可控 有效或高于有效有效或高于有效 是否有效是否有效 吸收吸收 劑量對主要生理劑量對主要生理 為何有效為何有效 分布分布 系統(tǒng)的影響系統(tǒng)的影響 （協(xié)同、相加）（協(xié)同、相加） 轉(zhuǎn)化、排泄轉(zhuǎn)化、排泄 其它藥理作用其它藥理作用 量效關(guān)系量效關(guān)系 體內(nèi)變化規(guī)律體內(nèi)變化規(guī)律 發(fā)現(xiàn)新用途發(fā)現(xiàn)新用途

9、時效關(guān)系時效關(guān)系 優(yōu)選給藥方案優(yōu)選給藥方案 毒理研究參考毒理研究參考 作用機理作用機理 臨床合理用藥臨床合理用藥 毒理研究參考毒理研究參考 藥理毒理研究藥理毒理研究 （組方的必要性）（組方的必要性） （指導與參考）（指導與參考） 藥理學藥理學一般一般/ /安全藥理學安全藥理學 主要藥效學主要藥效學 藥代動力學藥代動力學 - - 致癌性致癌性 遺傳毒性遺傳毒性 生殖毒性生殖毒性 局部耐受性、過敏、局部耐受性、過敏、 依賴性、免疫毒性依賴性、免疫毒性 光敏和其它試驗等光敏和其它試驗等 了解毒性反應劑量、時間、強度、癥狀、靶器官及可逆性等，了解毒性反應劑量、時間、強度、癥狀、靶器官及可逆性等， 為臨

10、床方案提供參考、預測出現(xiàn)的毒性反應，制訂臨床防護為臨床方案提供參考、預測出現(xiàn)的毒性反應，制訂臨床防護 措施、保證受試者用藥安全措施、保證受試者用藥安全 毒理學毒理學局部用藥毒性局部用藥毒性全身用藥毒性全身用藥毒性急性毒性急性毒性長期毒性長期毒性特殊毒性特殊毒性目目的的法規(guī)的原則性法規(guī)的原則性指導原則的局限性指導原則的局限性科學技術(shù)發(fā)展與認科學技術(shù)發(fā)展與認 知水平的提高知水平的提高 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 明確共性與不同、避免漏項，保證資料的可評價性明確共性與不同、避免漏項，保證資料的可評價性申報的種類申報的種類 中藥、化學藥品、新生物制品、新輔料中藥、化學藥品、新生物制

11、品、新輔料藥物的類別藥物的類別 試驗？文獻資料？試驗？文獻資料？用藥特點用藥特點 靜脈、局部給藥靜脈、局部給藥 特殊情況特殊情況 考慮藥物特點考慮藥物特點, ,依專業(yè)知識和要求增減依專業(yè)知識和要求增減 - - 改鹽、改劑型、復方、人群改鹽、改劑型、復方、人群二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 注意不同類別的某些技術(shù)要點注意不同類別的某些技術(shù)要點 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 化藥、生物制品、中藥化藥、生物制品、中藥 申報技術(shù)要點簡介申報技術(shù)要點簡介總結(jié)了藥品注冊管理的經(jīng)驗總結(jié)了藥品注冊管理的經(jīng)驗借鑒了國際藥品注冊管理

12、要求借鑒了國際藥品注冊管理要求針對了藥品注冊面臨的新問題針對了藥品注冊面臨的新問題結(jié)合了我國醫(yī)藥發(fā)展的實際情況結(jié)合了我國醫(yī)藥發(fā)展的實際情況考慮了科學性、可操作性、前瞻性考慮了科學性、可操作性、前瞻性仍需要與時俱進仍需要與時俱進 化學藥品申報化學藥品申報 技術(shù)要點簡介技術(shù)要點簡介二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 - - 化學藥品化學藥品 需要進行藥理毒理試驗需要進行藥理毒理試驗 - 創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥注冊分類注冊分類1：未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：未在國內(nèi)外上市銷售的藥品（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥 及其制劑；及其制劑； （2）天然物質(zhì)中

13、提取或者通過發(fā)酵提取的新的）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的 有效單體及其制劑；有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中 的光學異構(gòu)體及其制劑；的光學異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組 份的藥物；份的藥物；（5） 新的復方制劑。新的復方制劑?；瘜W藥品：化學藥品： 以主要藥效為例，了解基本思路以主要藥效為例，了解基本思路 主要藥效試驗有特殊說明主要藥效試驗有特殊說明- 改途徑、改鹽改途徑、改鹽注冊分類注冊分類2：改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。：改變給藥途徑且尚未

14、在國內(nèi)外上市銷售的制劑。注冊分類注冊分類4：改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥：改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑理作用的原料藥及其制劑 。 證明改變后藥效比原藥品更具有優(yōu)越性證明改變后藥效比原藥品更具有優(yōu)越性 -比較主要藥效學試驗比較主要藥效學試驗化學藥品：化學藥品： 以主要藥效為例，了解基本思路以主要藥效為例，了解基本思路 可以用文獻綜述代替藥效試驗可以用文獻綜述代替藥效試驗 - 有條件限制有條件限制注冊分類注冊分類3：已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市：已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市 銷售的藥品，包括：銷售

15、的藥品，包括：（1） 在國外上市銷售的原料藥及其制劑；在國外上市銷售的原料藥及其制劑；（2） 在國外上市銷售的復方制劑；在國外上市銷售的復方制劑；（3） 改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。 替代的理由替代的理由- 制劑完全仿制制劑完全仿制 如果輔料改動如果輔料改動-有效和安全的影響（生物利用度，毒性）？有效和安全的影響（生物利用度，毒性）？化學藥品：化學藥品： 以主要藥效為例，了解基本思路以主要藥效為例，了解基本思路 不要求提供藥效試驗不要求提供藥效試驗 - 有條件限制有條件限制注冊分類注冊分類5：改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。

16、：改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。注冊分類注冊分類6：已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。：已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。 注重考慮處方組成、安全范圍、工藝注重考慮處方組成、安全范圍、工藝 如改變輔料？如改變輔料？ 1）生物利用度較低）生物利用度較低 明顯提高明顯提高 2）作用強度高的藥）作用強度高的藥 療效或安全療效或安全化學藥品：化學藥品： 以主要藥效為例，了解基本思路以主要藥效為例，了解基本思路 原則：原則：創(chuàng)新藥物進行常規(guī)的研究創(chuàng)新藥物進行常規(guī)的研究改變途徑或結(jié)構(gòu)，側(cè)重比較研究改變途徑或結(jié)構(gòu)，側(cè)重比較研究屬注冊分類屬注冊分類1 1中中“用拆分或合成等方法制得的已

17、知藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑用拆分或合成等方法制得的已知藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑”報送報送消旋體與單一異構(gòu)體比較研究消旋體與單一異構(gòu)體比較研究屬注冊分類屬注冊分類1 1中的中的“新的復方制劑新的復方制劑”，需增加拆方比較研究，需增加拆方比較研究有的分類盡管不要求試驗，但特殊情況（如輔料改變）建議進行比較研究有的分類盡管不要求試驗，但特殊情況（如輔料改變）建議進行比較研究化學藥品：化學藥品： 以主要藥效為例，了解基本思路以主要藥效為例，了解基本思路注冊分類注冊分類1： - 明確了對毒代動力學的要求明確了對毒代動力學的要求 - 光學異構(gòu)體：消旋體與單一異構(gòu)體的比較毒理學（急毒）。根據(jù)消旋體安全可

18、能需提供光學異構(gòu)體：消旋體與單一異構(gòu)體的比較毒理學（急毒）。根據(jù)消旋體安全可能需提供單一異構(gòu)體單一異構(gòu)體3個月內(nèi)或其它毒性（如生殖毒性）個月內(nèi)或其它毒性（如生殖毒性）注冊分類注冊分類2：首創(chuàng)改途徑，必要時與原途徑比較：首創(chuàng)改途徑，必要時與原途徑比較PK、局部毒性或長毒、局部毒性或長毒 注冊分類注冊分類3：境外上市改途徑，應重視輔料對吸收或毒性影響，必要時進行：境外上市改途徑，應重視輔料對吸收或毒性影響，必要時進行PK或相關(guān)毒或相關(guān)毒性性化藥毒理、藥代研究增加的技術(shù)要求化藥毒理、藥代研究增加的技術(shù)要求 注冊分類注冊分類4： 改酸根、堿基（或者金屬元素）與已上市藥比較改酸根、堿基（或者金屬元素）與

19、已上市藥比較PK、一般藥理和急毒，以反映差異；必、一般藥理和急毒，以反映差異；必要時提供長毒和其它藥理毒理研究。要時提供長毒和其它藥理毒理研究。注冊分類注冊分類5： 速、緩、控釋制劑應與普通制劑（最好為原發(fā)廠家產(chǎn)品）比較單或多次給藥的速、緩、控釋制劑應與普通制劑（最好為原發(fā)廠家產(chǎn)品）比較單或多次給藥的PK化藥毒理、藥代研究增加的技術(shù)要求化藥毒理、藥代研究增加的技術(shù)要求 生物制品生物制品 藥理毒理學研究的藥理毒理學研究的 特殊性與考慮要點特殊性與考慮要點二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 - - 生物制品生物制品 （1） 多肽、蛋白質(zhì)大分子物質(zhì)多肽、蛋白質(zhì)大分子物質(zhì)（2） 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與

20、活性產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與活性（3） 生產(chǎn)的特殊性生產(chǎn)的特殊性-不同的制備方法不同的制備方法（4） 質(zhì)量控制的特殊性質(zhì)量控制的特殊性（5） 種屬的特異性與免疫原性種屬的特異性與免疫原性（6） 生物制品無仿制品種生物制品無仿制品種 生物制品某些特殊的考慮生物制品某些特殊的考慮 基本原則基本原則 治療用生物制品涉及面廣，需個案處理、治療用生物制品涉及面廣，需個案處理、 科學設計，必要時與藥審部門溝通科學設計，必要時與藥審部門溝通 - 涉及涉及15項分類。項分類。 - 特殊情況：注冊分類特殊情況：注冊分類7、10、15：側(cè)重比較研究：側(cè)重比較研究 （必要時：（必要時：PK） - 結(jié)合質(zhì)量研究（活性檢測），有充分

21、依據(jù)證實結(jié)合質(zhì)量研究（活性檢測），有充分依據(jù)證實 一致可申請減免研究。一致可申請減免研究。生物制品藥理毒理研究的技術(shù)要點生物制品藥理毒理研究的技術(shù)要點主要藥效學研究主要藥效學研究 - 15項分類的項分類的 急毒、長毒基本要求急毒、長毒基本要求 - 特殊情況：特殊情況：注冊分類注冊分類7、10、15（仿已上市或制備方法不同、（仿已上市或制備方法不同、 有國家標準）：一種相關(guān)動物、有國家標準）：一種相關(guān)動物、1月長毒（含一般藥理）月長毒（含一般藥理）注冊分類注冊分類2、15 （單抗和有國家標準）：視情況（單抗和有國家標準）：視情況注冊分類注冊分類8、13、14（微生態(tài)、改劑型、改途徑）：有條件的申

22、請減免某些項目，應結(jié)合其它（微生態(tài)、改劑型、改途徑）：有條件的申請減免某些項目，應結(jié)合其它研究并保證安全。研究并保證安全。毒理研究毒理研究生物制品藥理毒理研究的技術(shù)要點生物制品藥理毒理研究的技術(shù)要點 中藥中藥 藥理毒理學研究的藥理毒理學研究的 特殊性與考慮要點特殊性與考慮要點二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 - - 中藥中藥 藥理毒理綜述資料藥理毒理綜述資料傳統(tǒng)中藥復方制劑可以免藥理毒理傳統(tǒng)中藥復方制劑可以免藥理毒理局部用藥、注射制劑安全性局部用藥、注射制劑安全性藥代動力學藥代動力學強調(diào)了中藥的多樣性和復雜性，應結(jié)合品種特點進行必要的研究。申請減免應充分說強調(diào)了中藥的多樣性和復雜

23、性，應結(jié)合品種特點進行必要的研究。申請減免應充分說明理由。明理由。新增加和明確的中藥管理和技術(shù)內(nèi)容新增加和明確的中藥管理和技術(shù)內(nèi)容 注冊分類注冊分類1“未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑” 藥理毒理方面要求同化學一類藥藥理毒理方面要求同化學一類藥注冊分類注冊分類2“未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑”和和注冊分類注冊分類4“未在國內(nèi)上市銷售的中藥材、新的藥用部位制成的制劑未在國內(nèi)上市銷售的中藥材、新的藥用部位制成的制劑” 與第與第1

24、項不同的是無需提供藥代動力學項不同的是無需提供藥代動力學注冊分類注冊分類3“中藥材的代用品中藥材的代用品” 未被法定標準收載的按未被法定標準收載的按2要求，應與被替代藥材進行藥效、毒理的對比試驗；要求，應與被替代藥材進行藥效、毒理的對比試驗； 代用品為代用品為單一成份應提供藥代單一成份應提供藥代注冊分類注冊分類5“未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑” 無法定標準，除常規(guī)藥理毒理，另提供三致試驗無法定標準，除常規(guī)藥理毒理，另提供三致試驗 中藥藥理毒理研究的基本技術(shù)要求中藥藥理毒理研究的基本技術(shù)要求 注冊分類注冊

25、分類6“未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復方制劑未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復方制劑” 三種情況：三種情況： 傳統(tǒng)中藥復方制劑傳統(tǒng)中藥復方制劑: 工藝、處方、功能主治屬傳統(tǒng)，處方中藥材具法定標準，且主治病證在國家工藝、處方、功能主治屬傳統(tǒng)，處方中藥材具法定標準，且主治病證在國家中成藥標準中未收載中成藥標準中未收載 一般可免藥理、毒理研究，但含法定毒性及現(xiàn)代毒理證明為有毒藥材，或含有十八反、十九一般可免藥理、毒理研究，但含法定毒性及現(xiàn)代毒理證明為有毒藥材，或含有十八反、十九畏，應進行毒理試驗。畏，應進行毒理試驗。 現(xiàn)代中藥復方制劑：主要藥效、急毒和長毒。含無法定標準的藥用物質(zhì)

26、，按分類現(xiàn)代中藥復方制劑：主要藥效、急毒和長毒。含無法定標準的藥用物質(zhì)，按分類2要求。若方中要求。若方中含天然藥物、有效成分或化學藥品，則應研究其藥理、毒理相互作用。含天然藥物、有效成分或化學藥品，則應研究其藥理、毒理相互作用。 天然藥物制成的復方制劑：多組分藥效、毒理相互影響，即拆方研究。若含無法定標準的藥用天然藥物制成的復方制劑：多組分藥效、毒理相互影響，即拆方研究。若含無法定標準的藥用物質(zhì)，應按分類物質(zhì)，應按分類2要求。要求。 中藥藥理毒理研究的基本技術(shù)要求中藥藥理毒理研究的基本技術(shù)要求 注冊分類注冊分類7“未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的制劑未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制

27、成的制劑”。 除除“中藥注射劑中藥注射劑”外，包括水針、粉針、大輸液間相互改變。需提供藥效、一般藥理、外，包括水針、粉針、大輸液間相互改變。需提供藥效、一般藥理、急急/長毒、制劑安全試驗。含非法定標準的中藥材、天然藥物長毒、制劑安全試驗。含非法定標準的中藥材、天然藥物 - 三致試驗三致試驗注冊分類注冊分類8“改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑” 新的給藥途徑的藥理毒理。新的給藥途徑的藥理毒理。注冊分類注冊分類9 和和10“改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑” ；“改變國內(nèi)已上市銷售藥品改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑工藝的制劑

28、” 試驗說明新制劑的特點。適應證原則上應同原制劑。試驗說明新制劑的特點。適應證原則上應同原制劑。 改變劑型或工藝有不同要求，如引起質(zhì)的改變，應比較新制劑和原制劑的藥理毒理。否改變劑型或工藝有不同要求，如引起質(zhì)的改變，應比較新制劑和原制劑的藥理毒理。否則可減免申報資料。則可減免申報資料。 中藥藥理毒理研究的基本技術(shù)要求中藥藥理毒理研究的基本技術(shù)要求 注冊分類注冊分類 11、已有國家標準的中成藥和天然藥物制劑。、已有國家標準的中成藥和天然藥物制劑。 可不提供藥理毒理資料可不提供藥理毒理資料其它其它 - 補充申請第補充申請第6項改變生產(chǎn)工藝，不應導致藥用項改變生產(chǎn)工藝，不應導致藥用 物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，

29、必物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，必 要時應比較藥效、急毒要時應比較藥效、急毒 - 補充申請第補充申請第20項完善說明書的安全內(nèi)容，應提項完善說明書的安全內(nèi)容，應提 供毒理研究或文獻資料。供毒理研究或文獻資料。 - 增加新的適應證或功能主治，需延長用藥周期增加新的適應證或功能主治，需延長用藥周期 或增加劑量，應提供藥效學和一般毒或增加劑量，應提供藥效學和一般毒 性。性。 中藥藥理毒理研究的基本技術(shù)要求中藥藥理毒理研究的基本技術(shù)要求藥理試驗設計要點藥理試驗設計要點毒理試驗設計要點毒理試驗設計要點二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 藥理試驗藥理試驗 非臨

30、床藥理學研究涉及的內(nèi)容非臨床藥理學研究涉及的內(nèi)容主要藥效學（含作用機制）主要藥效學（含作用機制）一般（安全）藥理學一般（安全）藥理學藥代動力學藥代動力學二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 藥理試驗藥理試驗 主要藥效學主要藥效學 （含作用機制）（含作用機制）二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 藥理藥理- -主要藥效主要藥效 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 藥理藥理- -主要藥效主要藥效 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 藥理藥理- -主要藥效主要藥效 觀察指標：針對特點、定量或半定量指標觀察指標：針對特點、定量或半定量指標觀察時間：能反映發(fā)揮

31、藥效的基本過程觀察時間：能反映發(fā)揮藥效的基本過程試驗對照：空白、模型、陽性藥、溶媒試驗對照：空白、模型、陽性藥、溶媒試驗結(jié)果：實測數(shù)據(jù)試驗結(jié)果：實測數(shù)據(jù) 、統(tǒng)計方法、統(tǒng)計方法 試驗結(jié)論：客觀、真實、專家分析試驗結(jié)論：客觀、真實、專家分析參考文獻：原文、譯文參考文獻：原文、譯文二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 藥理藥理- -主要藥效主要藥效 作用機制的研究作用機制的研究 涉及范圍與目的涉及范圍與目的研究階段研究階段研究的方法研究的方法研究的結(jié)論研究的結(jié)論二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 藥理藥理- - 作用機制作用機制 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求

32、藥理藥理- - 一般藥理一般藥理二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 藥理藥理- - 一般藥理一般藥理 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 藥理藥理- -藥代動力學藥代動力學 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 藥理藥理- -藥代動力學藥代動力學 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 藥理藥理- -藥代動力學藥代動力學 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 藥理藥理- -藥代動力學藥代動力學 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 藥理藥理- -藥代動力學藥代動力學 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 藥理藥理- -藥代

33、動力學藥代動力學 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 藥理藥理- -藥代動力學藥代動力學 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理試驗毒理試驗 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理研究毒理研究 毒理研究范圍毒理研究范圍二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理研究毒理研究- -共性問題共性問題毒理研究的共性毒理研究的共性 以上答案構(gòu)成了支持起始和后續(xù)臨床研究的毒理學基礎(chǔ)以上答案構(gòu)成了支持起始和后續(xù)臨床研究的毒理學基礎(chǔ)二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理研究毒理研究- -共性問題共性問題根據(jù)臨床醫(yī)生的需要，毒理學研究需要回答以下問

34、題根據(jù)臨床醫(yī)生的需要，毒理學研究需要回答以下問題 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理研究毒理研究- -共性問題共性問題 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 急毒急毒 動物：小鼠、大鼠等動物：小鼠、大鼠等 動物與分組：一般動物與分組：一般5組；每組組；每組10只只 雌、雄各半。試驗前禁食雌、雄各半。試驗前禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察觀察14天，進行大體解剖觀察，如有改變天，進行大體解剖觀察，如有改變 - 病理檢查病理檢查二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 急毒急毒 LDLD505

35、0試驗試驗 指動物單次大劑量給藥或在指動物單次大劑量給藥或在24小時內(nèi)接受多次大劑量受試藥物后，動物在短期內(nèi)出現(xiàn)的小時內(nèi)接受多次大劑量受試藥物后，動物在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性反應，但是又不引起動物死亡的最大劑量與藥物相關(guān)的毒性反應，但是又不引起動物死亡的最大劑量 動物：小鼠、大鼠、犬等動物：小鼠、大鼠、犬等 動物數(shù)：小動物動物數(shù)：小動物20只；大動物只；大動物4只只 雌、雄各半。試驗前動物應注意禁食雌、雄各半。試驗前動物應注意禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察觀察14天，進行大體解剖觀察，如有改變天，進行大體解剖觀察，如有改變 - 病理檢查病理檢查二、二、 申報資料

36、的基本要求申報資料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 急毒急毒 最大耐受量試驗最大耐受量試驗 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 急毒急毒 最大給藥量試驗最大給藥量試驗限量試驗限量試驗二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 長毒長毒 觀察動物在給予超過臨床劑量（數(shù)倍或數(shù)十倍）和用藥周期（觀察動物在給予超過臨床劑量（數(shù)倍或數(shù)十倍）和用藥周期（3-4倍以上）的情況下所出現(xiàn)的毒性倍以上）的情況下所出現(xiàn)的毒性反應反應 設法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應的劑量、劑量與毒性之間的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織設法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應的劑量、劑量

37、與毒性之間的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可逆程度等及可逆程度等預測臨床研究階段可能的安全范圍和毒性，預先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，預測臨床研究階段可能的安全范圍和毒性，預先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，減少臨床可能的風險減少臨床可能的風險為臨床試驗初始劑量和指標的選擇等提供重要參數(shù)為臨床試驗初始劑量和指標的選擇等提供重要參數(shù) 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 長毒長毒 長期毒性研究目的長期毒性研究目的二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 長毒長毒 常用大鼠和犬或敏感動物。創(chuàng)新

38、藥一般常用大鼠和犬或敏感動物。創(chuàng)新藥一般2種以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴種以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（種屬特異性可特殊）（種屬特異性可特殊） 大鼠試驗大鼠試驗3月內(nèi)：月內(nèi)：6-8周齡；周齡； 3月：月：5-6周齡周齡 犬：一般選用性成熟的，犬：一般選用性成熟的，6-10月月 ；猴：；猴：3.5-4.5年年 根據(jù)試驗周期長短確定每組動物數(shù)。根據(jù)試驗周期長短確定每組動物數(shù)。原則：試驗結(jié)束時小動物每組動物數(shù)應滿足統(tǒng)計學要求；原則：試驗結(jié)束時小動物每組動物數(shù)應滿足統(tǒng)計學要求； 大動物的數(shù)應滿足毒理學評價要求；大動物的數(shù)應滿足毒理學評價要求； 一般大鼠為一般大鼠為10-30只，雌雄各半

39、；犬、猴至少雌、雄各只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各3只；毒性大、周期長數(shù)量應增加，只；毒性大、周期長數(shù)量應增加，考慮恢復期數(shù)量?？紤]恢復期數(shù)量。二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 長毒長毒 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 長毒長毒 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 長毒長毒 給藥劑量給藥劑量 一般一般3個給藥劑量組個給藥劑量組 毒性較大，安全范圍較窄：考慮毒性較大，安全范圍較窄：考慮3組組 原則：原則： 高劑量高劑量 - 動物應出現(xiàn)毒性和個別死亡（動物應出現(xiàn)毒性和個別死亡（20%

40、） 低劑量低劑量 - 等于或略高于有效劑量等于或略高于有效劑量 ，無毒性，無毒性 中劑量中劑量 - 介于以上兩者之間介于以上兩者之間 ，輕微毒性，輕微毒性 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 長毒長毒 對照組的設置對照組的設置觀察指標觀察指標 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 長毒長毒 毒物代謝動力學（毒物代謝動力學（TK）試驗考慮要點）試驗考慮要點 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 毒代毒代 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 致突變致突變 二、

41、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理毒理- - 致突變致突變 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 生殖毒性生殖毒性 生殖毒性試驗生殖毒性試驗評價藥物對哺乳動物生殖的影響，推測對人可能的生殖毒性評價藥物對哺乳動物生殖的影響，推測對人可能的生殖毒性研究分為三段研究分為三段 I段（一般生殖毒性）：是評價對成年動物生育力和早期胚胎發(fā)育影響，評價藥物對配段（一般生殖毒性）：是評價對成年動物生育力和早期胚胎發(fā)育影響，評價藥物對配子成熟，交配行為、受孕、胚胎著床前和著床的影響子成熟，交配行為、受孕、胚胎著床前和著床的影響 II段（致畸敏感期毒性）：即妊娠動物在

42、胚胎器官形成期給藥，評價藥物對親體、胚胎、段（致畸敏感期毒性）：即妊娠動物在胚胎器官形成期給藥，評價藥物對親體、胚胎、胎仔發(fā)育影響胎仔發(fā)育影響 III段（圍產(chǎn)期毒性）：在妊娠動物分娩前后給藥，評價胎仔出生前后的發(fā)育和孕鼠從妊段（圍產(chǎn)期毒性）：在妊娠動物分娩前后給藥，評價胎仔出生前后的發(fā)育和孕鼠從妊娠后期至斷奶期間給藥對妊娠、分娩、哺乳、胚胎、胎仔發(fā)育的影響。娠后期至斷奶期間給藥對妊娠、分娩、哺乳、胚胎、胎仔發(fā)育的影響。根據(jù)臨床用藥次數(shù)、適應證和擬用人群決定是否進行該試驗根據(jù)臨床用藥次數(shù)、適應證和擬用人群決定是否進行該試驗創(chuàng)新藥，一般可在申報臨床研究前先提供創(chuàng)新藥，一般可在申報臨床研究前先提供I

43、I段試驗段試驗對于可能只給一次或終身一次（如診斷或外科手術(shù)）的藥，重復給藥研究也許是不必對于可能只給一次或終身一次（如診斷或外科手術(shù)）的藥，重復給藥研究也許是不必要的。在較高劑量下，縮短處理期似乎更合適。要的。在較高劑量下，縮短處理期似乎更合適。二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理毒理- - 生殖毒性生殖毒性 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 致癌性致癌性 致癌試驗致癌試驗檢測受試藥物對動物的潛在致瘤性檢測受試藥物對動物的潛在致瘤性藥物是否進行該試驗應在獲得一定的相關(guān)信息后才能確定藥物是否進行該試驗應在獲得一定的相關(guān)信息后才能確定 人群最長

44、用藥的時間及遺傳毒理學、重復給藥毒性等相關(guān)結(jié)果人群最長用藥的時間及遺傳毒理學、重復給藥毒性等相關(guān)結(jié)果 重復給藥毒性試驗可能顯示受試藥物具有免疫抑制特性、激素活性或重復給藥毒性試驗可能顯示受試藥物具有免疫抑制特性、激素活性或 考慮對人類是一種危險因子時，都應慎重考慮進行有關(guān)的致癌試驗?？紤]對人類是一種危險因子時，都應慎重考慮進行有關(guān)的致癌試驗。如：如：- 藥物擬用于非腫瘤病人的輔助治療或非癌癥疾病的重復給藥使用藥物擬用于非腫瘤病人的輔助治療或非癌癥疾病的重復給藥使用 - 臨床連續(xù)給藥時間大于臨床連續(xù)給藥時間大于6個月應進行該試驗個月應進行該試驗 - 治療慢性和復發(fā)性疾病而經(jīng)常間斷使用藥物治療慢性

45、和復發(fā)性疾病而經(jīng)常間斷使用藥物 - 有明確遺傳毒性的化合物；有明確遺傳毒性的化合物； - 其構(gòu)效關(guān)系提示有潛在的致癌性的藥物其構(gòu)效關(guān)系提示有潛在的致癌性的藥物 - 在連續(xù)重復給藥的毒性試驗中有癌前期病變的證據(jù)在連續(xù)重復給藥的毒性試驗中有癌前期病變的證據(jù) - 重復給藥滯留的母體化合物或其代謝產(chǎn)物導致局部組織或病生理改變重復給藥滯留的母體化合物或其代謝產(chǎn)物導致局部組織或病生理改變 - 較長時間接觸的藥物，如緩慢釋放藥物也應考慮進行該試驗較長時間接觸的藥物，如緩慢釋放藥物也應考慮進行該試驗 - 內(nèi)源性肽類、蛋白質(zhì)是否需要進行該研究需作特殊考慮內(nèi)源性肽類、蛋白質(zhì)是否需要進行該研究需作特殊考慮 - 超生

46、理水平超生理水平 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理毒理- - 致癌性致癌性 以下情況進行致癌試驗尤為重要：以下情況進行致癌試驗尤為重要：1 1）產(chǎn)生的生物學作用與天然產(chǎn)物明顯不同；）產(chǎn)生的生物學作用與天然產(chǎn)物明顯不同；2 2）由）由于修飾導致產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與天然產(chǎn)物相比有明顯不同；于修飾導致產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與天然產(chǎn)物相比有明顯不同；3 3）在人體局部或全身的濃度（即藥）在人體局部或全身的濃度（即藥理學水平）明顯增加。理學水平）明顯增加。對于抗腫瘤藥物是否進行該試驗，可考慮以下因素：對于抗腫瘤藥物是否進行該試驗，可考慮以下因素： - - 如果用藥人群的生存期較短（如果用藥人群的生存期較短（

47、2 23 3年），則不要求年），則不要求 - - 如用于晚期全身治療的抗腫瘤藥物一般不需要進行如用于晚期全身治療的抗腫瘤藥物一般不需要進行 ，但當該藥物療效較好，能明顯延長生命時，應考，但當該藥物療效較好，能明顯延長生命時，應考 慮有關(guān)繼發(fā)性腫瘤的問題，應進行致癌性研究慮有關(guān)繼發(fā)性腫瘤的問題，應進行致癌性研究二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理毒理- - 致癌性致癌性 其它毒性試驗其它毒性試驗 - 靜脈給藥：血管刺激性、全身過敏性、靜脈給藥：血管刺激性、全身過敏性、 溶血性溶血性 - 肌肉、皮下、粘膜注射：局部注射刺激肌肉、皮下、粘膜注射：局部注射刺激 性、全身過敏性等試驗性、

48、全身過敏性等試驗 - 皮膚外用：皮膚刺激性、過敏性試驗；皮膚外用：皮膚刺激性、過敏性試驗； 有的還需光敏毒性試驗或需考慮局部吸有的還需光敏毒性試驗或需考慮局部吸 收試驗收試驗二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理毒理- -其它毒性其它毒性 刺激性試驗刺激性試驗 刺激性是指動物經(jīng)血管給予受試藥物后，動物局部產(chǎn)生的可逆性的血管和周圍組織損傷刺激性是指動物經(jīng)血管給予受試藥物后，動物局部產(chǎn)生的可逆性的血管和周圍組織損傷的改變。的改變。 - 單次或多次給藥的刺激性試驗單次或多次給藥的刺激性試驗 - 可結(jié)合在長毒性研究中觀察，而不需要單獨進行可結(jié)合在長毒性研究中觀察，而不需要單獨進行 - 模

49、擬臨床給藥方式，如靜脈點滴或靜推，注意給藥模擬臨床給藥方式，如靜脈點滴或靜推，注意給藥 容積和速度容積和速度 - 白色家兔為常用的動物。每一劑量組動物一般為白色家兔為常用的動物。每一劑量組動物一般為3只只 - 結(jié)果應詳細記錄局部反應，應取注射部位的血管、結(jié)果應詳細記錄局部反應，應取注射部位的血管、 周圍組織行病理組織檢查。必要時行恢復期觀察周圍組織行病理組織檢查。必要時行恢復期觀察二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理毒理- - 刺激性試驗刺激性試驗過敏試驗過敏試驗 全身過敏：白色豚鼠全身過敏：白色豚鼠 陽性對照藥：陽性對照藥：10人血白蛋白或新鮮人血白蛋白或新鮮 蛋清蛋清 皮膚

50、過敏：白色豚鼠皮膚過敏：白色豚鼠 陽性對照藥：陽性對照藥：2，4二硝基氯代苯二硝基氯代苯 1致敏濃度致敏濃度 0.1激發(fā)濃度激發(fā)濃度二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理毒理- - 過敏試驗過敏試驗 資料的整理資料的整理二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求二、申報資料的基本要求二、申報資料的基本要求 資料整理資料整理- - 藥理毒理綜述藥理毒理綜述 簡述品種分類依據(jù)、適應證、結(jié)構(gòu)類型、藥理特點、作用機理、劑型和給藥方案，國內(nèi)外研簡述品種分類依據(jù)、適應證、結(jié)構(gòu)類型、藥理特點、作用機理、劑型和給藥方案，國內(nèi)外研究現(xiàn)狀。究現(xiàn)狀。 根據(jù)試驗資料，對以下幾方面進行歸納性的綜合總結(jié)

51、和評價：根據(jù)試驗資料，對以下幾方面進行歸納性的綜合總結(jié)和評價： - - 有效性：動物試驗方案、主要藥效特點和機制等；有效性：動物試驗方案、主要藥效特點和機制等； - - 藥代特征：主要參數(shù)和藥物吸收、分布、代謝和排泄藥代特征：主要參數(shù)和藥物吸收、分布、代謝和排泄 - - 安全性：側(cè)重臨床關(guān)心的問題，如動物的毒性反應與病理組織間的關(guān)系、毒性出現(xiàn)和恢安全性：側(cè)重臨床關(guān)心的問題，如動物的毒性反應與病理組織間的關(guān)系、毒性出現(xiàn)和恢復時間、死亡情況、毒性劑量反應關(guān)系、無反應劑量和致死劑量、安全范圍、毒性靶器官及復時間、死亡情況、毒性劑量反應關(guān)系、無反應劑量和致死劑量、安全范圍、毒性靶器官及可逆程度。對有重

52、要意義的指標改變應詳述。可逆程度。對有重要意義的指標改變應詳述。文字項目排列順序（文字項目排列順序（ICHICH）藥理學研究部分藥理學研究部分小結(jié)小結(jié)主要藥效學：體外試驗、體內(nèi)試驗主要藥效學：體外試驗、體內(nèi)試驗一般（安全）藥理學一般（安全）藥理學藥效方面的藥物相互作用藥效方面的藥物相互作用藥物作用機制藥物作用機制討論與結(jié)論討論與結(jié)論二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 資料整理資料整理- - 藥理毒理藥理毒理 毒理學研究部分：毒理學研究部分：小結(jié)小結(jié)單劑量毒性單劑量毒性( (按種屬、途徑排列按種屬、途徑排列) )安全性藥理安全性藥理重復劑量毒性重復劑量毒性( (按種屬、途徑、持續(xù)時間

53、排列，包括按種屬、途徑、持續(xù)時間排列，包括TK)TK)遺傳毒性遺傳毒性致癌性致癌性( (包括包括TK)TK)生殖毒性生殖毒性( (包括包括TK)TK)年輕動物試驗年輕動物試驗局部耐受性局部耐受性其它毒性試驗其它毒性試驗討論和結(jié)論討論和結(jié)論二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 資料整理資料整理- - 藥理毒理藥理毒理 各試驗不同的動物種類排列可參考以下順序：各試驗不同的動物種類排列可參考以下順序：對藥物最敏感的動物對藥物最敏感的動物小鼠、大鼠、倉鼠、其它嚙齒類小鼠、大鼠、倉鼠、其它嚙齒類兔、犬、非靈長類兔、犬、非靈長類其它非嚙齒類其它非嚙齒類哺乳類哺乳類非哺乳類非哺乳類如果涉及不同給藥

54、途徑，可參考以下排列順序：如果涉及不同給藥途徑，可參考以下排列順序：臨床擬用途徑、口服、靜脈、肌肉、腹腔、皮下、臨床擬用途徑、口服、靜脈、肌肉、腹腔、皮下、吸入、局部及其它途徑吸入、局部及其它途徑二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 資料整理資料整理- - 藥理毒理藥理毒理 表與圖排列順序表與圖排列順序 表格或圖能更簡明地表達信息，并提供給其他學科人員審評時更簡便的查閱和直觀的了表格或圖能更簡明地表達信息，并提供給其他學科人員審評時更簡便的查閱和直觀的了解。解。 - - 可列在每項試驗文字之后可列在每項試驗文字之后 - - 可列于正文中可列于正文中 從審評的角度，可能放在正文中更便于

55、本專業(yè)的審評者審閱，而整理于每項試驗文字總從審評的角度，可能放在正文中更便于本專業(yè)的審評者審閱，而整理于每項試驗文字總結(jié)資料之后則利于其他專業(yè)審評人員的查閱結(jié)資料之后則利于其他專業(yè)審評人員的查閱二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 資料整理資料整理- - 藥理毒理藥理毒理 三、問題與對策三、問題與對策 試驗設計的整體思路試驗設計的整體思路 主要藥效主要藥效 一般（安全性）藥理學一般（安全性）藥理學 急性毒性急性毒性 藥代動力學藥代動力學 重復給藥毒性（長期毒性）重復給藥毒性（長期毒性） 特殊毒性（遺傳、生殖、致癌）特殊毒性（遺傳、生殖、致癌） 其它（刺激性、過敏性、光敏性等）其它（刺

56、激性、過敏性、光敏性等） 三、問題與對策三、問題與對策 試驗設計的整體思路試驗設計的整體思路新藥的新藥的評價是一系統(tǒng)工程評價是一系統(tǒng)工程 各專業(yè)密切配合、整體安排各專業(yè)密切配合、整體安排 階段分析，及時調(diào)整和修改方案。階段分析，及時調(diào)整和修改方案。方案設計應多學科合作，以防各行其是方案設計應多學科合作，以防各行其是 藥學藥學 物化特性、穩(wěn)定性等物化特性、穩(wěn)定性等 藥理毒理藥理毒理 互相關(guān)聯(lián)互相關(guān)聯(lián) 臨床臨床 適應證和臨床專業(yè)知識適應證和臨床專業(yè)知識 三、問題與對策三、問題與對策 試驗設計試驗設計 委托試驗應重視整體要求和銜接委托試驗應重視整體要求和銜接 專業(yè)人員的溝通專業(yè)人員的溝通 定期的交流

57、定期的交流 資料的共享資料的共享三、問題與對策三、問題與對策 試驗設計試驗設計 例：例： XX凝膠凝膠三個委托單位的劑量設計三個委托單位的劑量設計- 給藥劑量給藥劑量-急毒：急毒： -皮膚過敏：皮膚過敏： 1 g/部位部位 局部刺激：局部刺激： 1 g/部位部位藥效：藥效： 3.5 7 14 ug/cm2一般藥理：一般藥理： 35 70 - ug/kg長毒：長毒： 70 140 - ug/kg藥代：藥代： 7 14 - ug/kg- 考慮的要素： 模型的選擇 劑量的設定 指標的選擇 結(jié)果的評價受試藥物與臨床用藥的工藝不一致動物的選擇不妥對照組設置不合理，如特殊溶劑劑量組設置較少，反映不出量效關(guān)

58、系劑量設置過高，等于或超過長毒劑量三、問題與對策三、問題與對策 -主要藥效學主要藥效學 用藥途徑與臨床可行性的考慮不夠陽性藥的未顯示作用觀察指標不夠全面觀察時間未考慮藥物的特點試驗結(jié)果只有圖，無具體數(shù)據(jù)只將數(shù)據(jù)列出，無統(tǒng)計學處理結(jié)果缺乏分析、討論和專業(yè)人員的評價三、問題與對策三、問題與對策 - 主要藥效學主要藥效學 考慮的要素： 動物選擇盡量同其它試驗 劑量設定參考藥效、毒性 指標選擇考慮特點、試驗提示 結(jié)果評價側(cè)重為其它毒性試驗問題：劑量低于藥效學劑量，高劑量設置過低劑量低于藥效學劑量，高劑量設置過低劑量組設置少劑量組設置少指標的變化應盡量觀察到其恢復時間指標的變化應盡量觀察到其恢復時間可計

59、量的資料，應提供主要數(shù)據(jù)，不能只以圖來代替可計量的資料，應提供主要數(shù)據(jù)，不能只以圖來代替麻醉動物應注意麻醉劑量，控制麻醉深度麻醉動物應注意麻醉劑量，控制麻醉深度應注重分析討論，為毒理試驗提供參考應注重分析討論，為毒理試驗提供參考三、問題與對策三、問題與對策 - 一般（安全性）藥理學一般（安全性）藥理學 考慮的要素： 動物選擇盡量同其它試驗 劑量設定參考藥效、毒性 注意方法學的要求問題：問題： 與藥效學或毒理學研究的動物不一致與藥效學或毒理學研究的動物不一致 取樣點的設計未兼顧吸收取樣點的設計未兼顧吸收 、分布，平衡和消除相，、分布，平衡和消除相， 采樣時間達不到要求采樣時間達不到要求生物樣品保

60、存、分析方法交待不清生物樣品保存、分析方法交待不清分析的方法分析的方法靈敏度和專一性不夠靈敏度和專一性不夠 給藥途徑和試驗劑量設置不妥給藥途徑和試驗劑量設置不妥 研究內(nèi)容缺項研究內(nèi)容缺項三、問題與對策三、問題與對策 - 藥代動力學藥代動力學 考慮的要素： 結(jié)合藥物特點選擇合適的方法 側(cè)重毒性癥狀和發(fā)展過程的觀察 問題： 未設對照組未設對照組未交代使用的統(tǒng)計方法未交代使用的統(tǒng)計方法未詳細描述動物毒性反應和發(fā)生過程未詳細描述動物毒性反應和發(fā)生過程 三、問題與對策三、問題與對策 - 急性毒性急性毒性 問題：劑量設置不合理劑量設置不合理 - 各組劑量均偏低各組劑量均偏低 - - 毒性靶器官和安全范圍？