新藥研發(fā)立項與注冊申報問題分析(中藥、化藥)--程魯榕2011.2.19

1、 （中藥、化藥）（中藥、化藥）2010.12 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 我國新藥概念 藥品注冊管理辦法2007年 第十二條新藥申請，是指未是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。 對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。 據(jù)統(tǒng)計僅據(jù)統(tǒng)計僅5% 5% 化合物通過初篩進入化合物通過初篩進入INDIND 其中其中 2% 模型組模型組遠期效果：缺乏藥效試驗遠期效果：缺乏藥效試驗立題依據(jù)是否成立？立題依據(jù)是否成立？ 適應(yīng)癥特征：急癥及其治則適應(yīng)癥特征：急癥及其治則 作用機制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？作用機制：自由基清

2、除劑治療顱腦損傷地位？ - 試驗研究不全面，依據(jù)不充分 XXX 抗結(jié)核藥抗結(jié)核藥 可能用于生育期及圍產(chǎn)哺乳期者可能用于生育期及圍產(chǎn)哺乳期者 - - 提供一般生殖毒性和圍產(chǎn)期毒性提供一般生殖毒性和圍產(chǎn)期毒性 臨床用藥周期較長、反復(fù)使用臨床用藥周期較長、反復(fù)使用 - - 提供非嚙齒類動物提供非嚙齒類動物9 9個月長毒個月長毒 40%40%藥物去向不明藥物去向不明- - 代謝產(chǎn)物？代謝產(chǎn)物？ - - 提供對代謝產(chǎn)物的初步研究提供對代謝產(chǎn)物的初步研究 - 試驗研究不全面，依據(jù)不充分 XXX XXXn抗腫瘤抗腫瘤n動物藥效的針對性：治療還是緩解癥狀動物藥效的針對性：治療還是緩解癥狀 模型試驗選擇，指標(biāo)的

3、選擇？模型試驗選擇，指標(biāo)的選擇？n毒理試驗：缺少針對性指標(biāo)毒理試驗：缺少針對性指標(biāo)n藥代檢測方法：缺乏專一性和準(zhǔn)確性藥代檢測方法：缺乏專一性和準(zhǔn)確性n作用機制：不清楚作用機制：不清楚 結(jié)論：不具備進行臨床研究的條件結(jié)論：不具備進行臨床研究的條件 - 前期論證不充分，目標(biāo)定位不清 - 缺乏階段性中期評估，延誤時機 XXX XXX治療慢性疾病治療慢性疾病 動物藥效劑量與毒性劑量接近動物藥效劑量與毒性劑量接近 適應(yīng)證調(diào)整？適應(yīng)證調(diào)整？ - - 危重疾病危重疾病 - - 用藥周期短用藥周期短 試驗劑量調(diào)整？試驗劑量調(diào)整？ - - 有效劑量選擇是否適當(dāng)有效劑量選擇是否適當(dāng) - - 藥效試驗劑量重新調(diào)整的

4、可能性藥效試驗劑量重新調(diào)整的可能性 制劑調(diào)整制劑調(diào)整 ？多次使用有明顯的局部刺激性多次使用有明顯的局部刺激性 XXXXXX注射液注射液 抗腫瘤抗腫瘤 n藥效學(xué)：移植性藥效學(xué)：移植性S180S180肉瘤有一定抑制肉瘤有一定抑制 肝癌腹水瘤無明顯抑制肝癌腹水瘤無明顯抑制 生命延長率過低生命延長率過低 腫癌評價指標(biāo)少腫癌評價指標(biāo)少 - -抑瘤作用？裸鼠試驗？抑瘤作用？裸鼠試驗？問題：問題：n藥效支持肝癌治療的依據(jù)不充分藥效支持肝癌治療的依據(jù)不充分n藥效與中毒劑量接近藥效與中毒劑量接近n重要組織器官的毒性：重要組織器官的毒性：CNS - 忽視各學(xué)科試驗的綜合利弊評價 針對目標(biāo) - 側(cè)重比較 - 權(quán)衡利

5、弊 - 當(dāng)斷則斷 肝毒性大- 減毒 - 有的國家已撤市 - 臨床開發(fā)的價值？ - 試驗的比較研究？關(guān)注me-too 藥物研究目的 新的有效部位 （中藥 ） 重點介紹重點介紹-2 注冊分類注冊分類5 5 （中藥 ） 未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。 指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從單一單一植物、動植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的物、礦物等物質(zhì)中提取的一類或數(shù)類成份一類或數(shù)類成份組組成的有效部位及其制劑，其成的有效部位及其制劑，其有效部位含量應(yīng)有效部位含量應(yīng)占提取物的占提取物的

6、5050以上。以上。 藥理藥理: : 藥效藥效 毒理毒理: : 急毒、一般藥理、長毒急毒、一般藥理、長毒 注冊分類注冊分類5 5 （中藥 ） 除按要求提供申報資料外，尚需提供以除按要求提供申報資料外，尚需提供以下資料：下資料：申請由申請由同類成份同類成份組成的未在國內(nèi)上市組成的未在國內(nèi)上市銷售的從銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑，中提取的有效部位及其制劑，如其中含如其中含有已上市銷售的從植物、動物、礦物等有已上市銷售的從植物、動物、礦物等中提取的有效成份，則中提取的有效成份，則應(yīng)當(dāng)與該有效成應(yīng)當(dāng)與該有效成份進行藥效學(xué)份進行藥效學(xué)及其他方面的及其他方面

7、的比較比較，以證，以證明其優(yōu)勢和特點。明其優(yōu)勢和特點。 注冊分類注冊分類5 5 （中藥 ） 證明其優(yōu)勢和特點證明其優(yōu)勢和特點 如含已上市的有效成份：如含已上市的有效成份：藥效學(xué)比較藥效學(xué)比較 其他方面的比較？其他方面的比較？ 毒性：毒性：根據(jù)具體情況根據(jù)具體情況 先急毒，再考慮一般藥理、長毒先急毒，再考慮一般藥理、長毒 長毒：在前面試驗結(jié)束后進行長毒：在前面試驗結(jié)束后進行 藥理毒理未強調(diào)進行拆方研究藥理毒理未強調(diào)進行拆方研究 中藥注冊管理補充規(guī)定中藥注冊管理補充規(guī)定 國食藥監(jiān)注國食藥監(jiān)注2008320083號號 第十五條新的有效部位制劑的注冊第十五條新的有效部位制劑的注冊申請，如已有單味制劑上

8、市且功能主治申請，如已有單味制劑上市且功能主治（適應(yīng)癥）基本一致，（適應(yīng)癥）基本一致，應(yīng)與該單味制劑應(yīng)與該單味制劑進行非臨床及臨床對比研究，以說明其進行非臨床及臨床對比研究，以說明其優(yōu)勢與特點。優(yōu)勢與特點。 常見問題常見問題 - - 前期論證不充分，類別定位不清前期論證不充分，類別定位不清 - - 試驗研究的依據(jù)不充分試驗研究的依據(jù)不充分 - - 忽視利弊的權(quán)衡忽視利弊的權(quán)衡 XXX n單一藥材：有效部位單一藥材：有效部位 n問題：問題：n申報申報/ /文獻資料：該藥材不經(jīng)提取，文獻資料：該藥材不經(jīng)提取，其有效部位含量其有效部位含量 50%50%n新的有效部位？新的有效部位？ - 前期論證不充

9、分，類別定位不清 XX XX “子子”有效部位有效部位中醫(yī)藥理論依據(jù)：中醫(yī)藥理論依據(jù)：n 無藥用歷史無藥用歷史/ /功效的文獻記載功效的文獻記載n 以以XXXX推論其推論其“子子”的功效依據(jù)不足的功效依據(jù)不足n 有效部位藥理文獻與擬訂疾病欠關(guān)聯(lián)有效部位藥理文獻與擬訂疾病欠關(guān)聯(lián)n 以文獻藥理報道作為立題依據(jù)欠合理以文獻藥理報道作為立題依據(jù)欠合理藥效學(xué)試驗：藥效學(xué)試驗：n 與適應(yīng)證更年期綜合征關(guān)聯(lián)性差與適應(yīng)證更年期綜合征關(guān)聯(lián)性差- - 不支持不支持結(jié)論結(jié)論n有效部位不明確有效部位不明確n臨床立題依據(jù)不足，缺乏臨床有效性基礎(chǔ)臨床立題依據(jù)不足，缺乏臨床有效性基礎(chǔ)- 前期論證不充分，類別定位不清 n X

10、XXXXX止咳合劑止咳合劑 n有效部位：皂苷、黃酮、多糖有效部位：皂苷、黃酮、多糖n資料：多糖為抗真菌作用資料：多糖為抗真菌作用 不支持申報的不支持申報的止咳止咳適應(yīng)證適應(yīng)證n資料分析：多糖可能是苷類結(jié)構(gòu)中的糖基，資料分析：多糖可能是苷類結(jié)構(gòu)中的糖基，故故有效部位含量低于有效部位含量低于50%50%結(jié)論：不符合注冊分類結(jié)論：不符合注冊分類 5 5要求要求 - 前期論證不充分，類別定位不清 XXX XXX n藥效學(xué)：藥效學(xué)：試驗項目較少，試驗試驗項目較少，試驗2 2個劑量組個劑量組 、動、動物數(shù)均不符合要求物數(shù)均不符合要求n一般藥理：一般藥理：劑量劑量偏低；動物數(shù)、組別（偏低；動物數(shù)、組別（2

11、2個劑量個劑量組）均不符合要求。未提供機能協(xié)調(diào)試驗。組）均不符合要求。未提供機能協(xié)調(diào)試驗。n長毒：長毒：2 2個劑量組；未提供病理檢查和照片，檢個劑量組；未提供病理檢查和照片，檢測指標(biāo)偏少。測指標(biāo)偏少。結(jié)論：申報資料不支持臨床前安全性和有效性結(jié)論：申報資料不支持臨床前安全性和有效性 - 試驗研究的依據(jù)不充分n XXX XXX n基礎(chǔ)研究較薄弱，藥效依據(jù)不充分基礎(chǔ)研究較薄弱，藥效依據(jù)不充分n與藥效學(xué)比較，大鼠和犬長毒劑量設(shè)置過低與藥效學(xué)比較，大鼠和犬長毒劑量設(shè)置過低n試驗存在較大缺陷無法評價，如部分一般藥試驗存在較大缺陷無法評價，如部分一般藥理學(xué)需重做，需補充另一動物好給藥途徑的理學(xué)需重做，需補

12、充另一動物好給藥途徑的急毒，需重做大鼠和犬長毒急毒，需重做大鼠和犬長毒 如在規(guī)定補充時間內(nèi)無法完成如在規(guī)定補充時間內(nèi)無法完成- - 重新申報重新申報 - 試驗研究的依據(jù)不充分n XXX XXX 注射液注射液 心臟疾病心臟疾病 n一般藥理：抑制協(xié)調(diào)功能、先興奮后抑制一般藥理：抑制協(xié)調(diào)功能、先興奮后抑制n急毒；注射過程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，急毒；注射過程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，藥后藥后5min5min內(nèi)死亡內(nèi)死亡n長毒：大鼠安全范圍長毒：大鼠安全范圍 2 2倍倍 犬為犬為1.51.5倍（煩躁、肢體強直、驚厥）倍（煩躁、肢體強直、驚厥） n生殖毒：雄性體重增長緩慢，睪丸、附睪系數(shù)顯生殖毒：

13、雄性體重增長緩慢，睪丸、附睪系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加。著增高；孕鼠吸收胎明顯增加。 n毒性與藥效劑量接近，毒性明顯毒性與藥效劑量接近，毒性明顯n結(jié)論：安全范圍窄，無法保證臨床試驗的安全性。結(jié)論：安全范圍窄，無法保證臨床試驗的安全性。 - 忽視利弊的權(quán)衡 新劑型 重點介紹重點介紹-3 n注冊分類注冊分類8 8 改變國內(nèi)已上市銷售中藥、改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑天然藥物劑型的制劑 指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。制劑。 藥理藥理: : 藥效藥效 毒理毒理: :急毒、長毒急毒、長毒 中藥中藥 對于對于“注冊分類注冊分類8 8”改變國內(nèi)

14、已上市銷改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)說明新制劑的說明新制劑的優(yōu)勢和特點優(yōu)勢和特點。新制劑的。新制劑的功能主治或適應(yīng)癥原則上應(yīng)與原制劑功能主治或適應(yīng)癥原則上應(yīng)與原制劑相同，其中無法通過藥效或臨床試驗相同，其中無法通過藥效或臨床試驗證實的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的資料。證實的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的資料。 中藥中藥 中藥注冊管理補充規(guī)定中藥注冊管理補充規(guī)定 國食藥監(jiān)注國食藥監(jiān)注2008320083號號 ,1/081/08 （二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥（二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、

15、制劑處方等藝參數(shù)、制劑處方等有較大改變，藥用有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大，或物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大，或劑型改變對藥物劑型改變對藥物的吸收利用影響較大的，應(yīng)提供相關(guān)的的吸收利用影響較大的，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究藥理毒理研究 中藥注冊管理補充規(guī)定中藥注冊管理補充規(guī)定 國食藥監(jiān)注國食藥監(jiān)注2008320083號號 ,1/08 1/08 （三）緩釋、控釋制劑應(yīng)根據(jù)普通制劑的人體藥（三）緩釋、控釋制劑應(yīng)根據(jù)普通制劑的人體藥代動力學(xué)參數(shù)及臨床實際需要作為其立題依據(jù)，臨代動力學(xué)參數(shù)及臨床實際需要作為其立題依據(jù)，臨床前研究應(yīng)當(dāng)包括緩釋、控釋制劑床前研究應(yīng)當(dāng)包括緩釋、控釋制劑與其普通制劑在與其普通制劑在藥學(xué)、藥

16、學(xué)、生物學(xué)的對比研究試驗資料生物學(xué)的對比研究試驗資料 考慮中藥的特殊情況：考慮中藥的特殊情況： 純度高、有明確指標(biāo)成分純度高、有明確指標(biāo)成分- PK- PK 成分復(fù)雜的：成分復(fù)雜的： 毒性比較毒性比較 中藥注冊管理補充規(guī)定中藥注冊管理補充規(guī)定 國食藥監(jiān)注國食藥監(jiān)注2008320083號號 ,1/08 1/08 n 第十四條第十四條需進行藥理研究的改變已需進行藥理研究的改變已上市藥品劑型上市藥品劑型、改變生產(chǎn)工藝以及改變改變生產(chǎn)工藝以及改變給藥途徑的注冊申請，給藥途徑的注冊申請，應(yīng)以原劑型應(yīng)以原劑型、原、原生產(chǎn)工藝或原給藥途徑生產(chǎn)工藝或原給藥途徑為對照進行藥效為對照進行藥效學(xué)試驗（對照可僅設(shè)一個

17、高劑量組）學(xué)試驗（對照可僅設(shè)一個高劑量組）。 關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5 5個藥個藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知 國食藥監(jiān)注國食藥監(jiān)注20082872008287號號 n為做好過渡期品種集中審評工作，按照過渡期品種集中審評工作方案和公開、公平、公正的原則，依據(jù)藥品注冊管理辦法和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，國家局組織制定了中藥工藝相關(guān)問題的處理原則、含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則、中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求、中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則和中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則?，F(xiàn)予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行。 二八年六月十二日

18、一 附件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求 一、改劑型品種劑型選擇的一般原則改劑型品種劑型選擇的一般原則 改劑型后，改劑型后，與原劑型相比與原劑型相比，應(yīng)不會增加用藥應(yīng)不會增加用藥安全性安全性方面的風(fēng)險；不會降低藥品的方面的風(fēng)險；不會降低藥品的有效性有效性；不會對臨床用藥的不會對臨床用藥的順應(yīng)性順應(yīng)性產(chǎn)生不良影響。產(chǎn)生不良影響。二、改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求二、改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求（一）含有（一）含有生藥粉生藥粉的制劑（除含極少量礦物藥、的制劑（除含極少量礦物藥、貴細藥粉末外），貴細藥粉末外），如不經(jīng)提取，一般不宜制如不經(jīng)提取，一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、

19、滴丸等劑型成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型。此外，此外，藥材全部粉碎入藥的制劑（如丸劑）藥材全部粉碎入藥的制劑（如丸劑）不宜改為中藥顆粒劑不宜改為中藥顆粒劑。件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求 （二）水溶性成分為主的制劑，一般不宜（二）水溶性成分為主的制劑，一般不宜改為采用油溶性基質(zhì)制成的軟膠囊。改為采用油溶性基質(zhì)制成的軟膠囊。（三）由（三）由口服制劑改為含片口服制劑改為含片的，可認為藥物的，可認為藥物的吸收部位發(fā)生改變，應(yīng)按照的吸收部位發(fā)生改變，應(yīng)按照“改變給藥改變給藥途徑途徑”的要求進行相應(yīng)的研究。的要求進行相應(yīng)的研究。（四）略（四）略（五）應(yīng)重視改劑型后的（五）應(yīng)重視改劑型

20、后的服用劑量服用劑量、臨床用、臨床用藥的藥的順應(yīng)性順應(yīng)性等問題，合理選擇等問題，合理選擇輔料輔料種類及種類及用量。用量。如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等，一如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等，一般一次服用不宜超過般一次服用不宜超過6 6片（粒），且服用劑片（粒），且服用劑量不超過量不超過3.0g3.0g。三、關(guān)于幾個特殊劑型的技術(shù)要求口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。該類制劑的名稱以劑。該類制劑的名稱以“口腔崩解片口腔崩解片”為宜。為宜。1 1用量：每次服用量以用量：每次服用量以1 1片為宜，一般不超過片為宜，一般不超過2 2片。片。2 2性

21、狀：口腔崩解片應(yīng)性狀：口腔崩解片應(yīng)“在口腔內(nèi)迅速崩解、口感良好、在口腔內(nèi)迅速崩解、口感良好、無砂礫感，容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性無砂礫感，容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性”，建議將，建議將“在口腔內(nèi)迅速崩解、無砂礫感、口感良好等在口腔內(nèi)迅速崩解、無砂礫感、口感良好等”的描述的描述放在說明書的放在說明書的【性狀性狀】下。下。3 3崩解時限：一般要求口腔崩解片應(yīng)在崩解時限：一般要求口腔崩解片應(yīng)在1min1min內(nèi)完全崩解，內(nèi)完全崩解，粒度應(yīng)通過二號篩。介質(zhì)一般用水，用量應(yīng)小于粒度應(yīng)通過二號篩。介質(zhì)一般用水，用量應(yīng)小于2ml2ml，溫，溫度為度為3737，試驗方法和裝置自行研制，應(yīng)合理、可行，試驗方法

22、和裝置自行研制，應(yīng)合理、可行，并提供方法學(xué)驗證資料。并提供方法學(xué)驗證資料。4 4口腔刺激性：口腔刺激性： 由于口腔崩解片在口腔內(nèi)有一由于口腔崩解片在口腔內(nèi)有一定的停留時間，應(yīng)進行粘膜刺激性試驗。定的停留時間，應(yīng)進行粘膜刺激性試驗。5 5用法：放入口中，不需用水（或僅用少量水），不需用法：放入口中，不需用水（或僅用少量水），不需咀嚼，在口腔迅速崩解溶化，并隨唾液吞咽入胃。咀嚼，在口腔迅速崩解溶化，并隨唾液吞咽入胃。 5.5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。不改變給藥途徑的制劑。n對于存在明顯對于存在明顯安全性擔(dān)憂安全性擔(dān)憂（如（如安全性范安全

23、性范圍比較小、給藥劑量明顯增加圍比較小、給藥劑量明顯增加）的緩、）的緩、控釋制劑，一般應(yīng)當(dāng)提供與已上市緩控控釋制劑，一般應(yīng)當(dāng)提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的釋制劑或常釋制劑比較的單次單次給藥的動給藥的動物物藥代藥代動力學(xué)研究資料。動力學(xué)研究資料。 化藥化藥 1616、藥理毒理研究資料綜述。、藥理毒理研究資料綜述。+ + 2121、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。試驗研究

24、和文獻資料。- -根據(jù)情況根據(jù)情況 2727、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻資料。、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻資料。 - -根據(jù)情況（緩、控釋制劑）根據(jù)情況（緩、控釋制劑） 化藥化藥 問題 - - 未掌握法規(guī)政策的動態(tài)變化未掌握法規(guī)政策的動態(tài)變化 - - 未及時跟蹤國際國內(nèi)的進展未及時跟蹤國際國內(nèi)的進展 - - 忽視劑型與臨床的用藥特點忽視劑型與臨床的用藥特點 - - 未建立劑型擇優(yōu)的研究思路未建立劑型擇優(yōu)的研究思路 - - 提供試驗研究的依據(jù)不充分提供試驗研究的依據(jù)不充分 - - 不重視劑型的綜合利弊評價不重視劑型的綜合利弊評價 美國：美國：麻黃麻黃- - 心血管、心血管、CNSCNS、 肝

25、炎、皮炎肝炎、皮炎 - - 腎損害、致癌腎損害、致癌 吡咯里西啶堿：千里光吡咯里西啶堿：千里光 - - 肝損害、致癌肝損害、致癌n丸丸- -滴丸、膠囊滴丸、膠囊- -軟膠囊，片軟膠囊，片- -分散片分散片 原劑型工藝，多味藥材生粉直接入藥原劑型工藝，多味藥材生粉直接入藥n丸丸- -咀嚼片：咀嚼片：6 6片片/ /次，次，1.55g/1.55g/片，片，9g9g/ /次次 n片片- -膠囊：膠囊：2/2/日日- 3/- 3/日；服用日；服用 9 9粒粒/ /次次n片劑片劑- -滴丸：滴丸：3 36 6片片/ /次，次，1 12g/2g/次次 55mg/55mg/粒重，粒重，5.8g5.8g（約（

26、約105105粒）粒）/ /每袋每袋 1 12 2袋袋/ /次次（5.85.811.6g11.6g） XXX XXX （外用）粉劑（外用）粉劑n適應(yīng)證：宮頸炎適應(yīng)證：宮頸炎 - - 疾病發(fā)生部位疾病發(fā)生部位? ?n給藥途徑給藥途徑 - - 如何給藥如何給藥 - - 臨床使用的順應(yīng)性臨床使用的順應(yīng)性-忽視劑型與臨床的用藥特點 XXXX XXXX 緩釋片緩釋片 n仿國外（仿國外（FDAFDA批準(zhǔn)）批準(zhǔn)） n問題：規(guī)格含量明顯高于國內(nèi)普通制劑問題：規(guī)格含量明顯高于國內(nèi)普通制劑 - - 亞洲人使用劑量依據(jù)？亞洲人使用劑量依據(jù)？ - - 藥代：與普通制劑各單藥的比較？藥代：與普通制劑各單藥的比較？-忽視

27、劑型與臨床的用藥特點- 未建立劑型擇優(yōu)的研究思路- 未建立劑型擇優(yōu)的研究思路 片片- - 腸溶片腸溶片 結(jié)腸炎結(jié)腸炎npHpH值對穩(wěn)定性的影響？值對穩(wěn)定性的影響？n釋藥和吸收變化對藥效、釋藥和吸收變化對藥效、PKPK影響？影響？n局部濃度？局部濃度？n局部毒性？局部毒性？- 提供試驗研究的依據(jù)不充分 注射用注射用XXX XXX 納米粒納米粒 目的：緩釋、靶向性目的：緩釋、靶向性 資料：藥效、急毒、過敏資料：藥效、急毒、過敏 刺激、溶血刺激、溶血 問題：問題： PKPK特征？特征？ 組織分布？組織分布？ 長期毒性？長期毒性？ - 提供試驗研究的依據(jù)不充分 XXX XXX 微乳注射液微乳注射液 目

28、的：去除了蓖麻油，提高安全目的：去除了蓖麻油，提高安全 未重點比較：未重點比較： 毒性是否改善毒性是否改善- - 急毒、長毒急毒、長毒 局部安全性：局部安全性：過敏、刺激、溶血過敏、刺激、溶血 - 提供試驗研究的依據(jù)不充分 XXXXXX片片- - 顆粒顆粒 - - 工藝無質(zhì)的改變工藝無質(zhì)的改變- - 減免試驗？減免試驗？ 處方含朱砂處方含朱砂n兒科用藥關(guān)注兒科用藥關(guān)注：器官發(fā)育、代謝、排泄：器官發(fā)育、代謝、排泄 n考慮歷史問題：安全評價的科學(xué)性考慮歷史問題：安全評價的科學(xué)性 無詳細的試驗數(shù)據(jù)無詳細的試驗數(shù)據(jù) - 不重視劑型的綜合利弊評價 XXXXXX雙效片雙效片 治療哮喘治療哮喘未進行詳細的藥

29、動學(xué)、藥效學(xué)研究未進行詳細的藥動學(xué)、藥效學(xué)研究文獻：臨床應(yīng)用易造成蓄積文獻：臨床應(yīng)用易造成蓄積 血藥濃度不易控制血藥濃度不易控制- - 不支持臨床研究不支持臨床研究- - 推測臨床風(fēng)險性大推測臨床風(fēng)險性大 - 不重視劑型的綜合利弊評價 - 不重視劑型的綜合利弊評價 XXX XXX 注射液注射液 適應(yīng)證：治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎適應(yīng)證：治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 臨床順應(yīng)性差臨床順應(yīng)性差 臨床有更安全的同類藥臨床有更安全的同類藥 - 不重視劑型的綜合利弊評價劑型選擇與臨床適應(yīng)證劑型選擇與臨床適應(yīng)證臨床疾病特點、順應(yīng)性臨床疾病特點、順應(yīng)性-用藥人群用藥人群-用藥周期用藥周期-用藥部位用藥部位例：急癥：丸劑、貼劑例：

30、急癥：丸劑、貼劑慢性?。鹤⑸鋭┞圆。鹤⑸鋭┣坏溃簢婌F劑腔道：噴霧劑成人：栓劑成人：栓劑兒童：膠囊劑兒童：膠囊劑 新適應(yīng)證 重點介紹重點介紹-4 1.1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1 1）通過合成或者半合成的方法制得的原料）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；藥及其制劑；（2 2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；的有效單體及其制劑；（3 3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4 4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較

31、少）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；組份的藥物；（5 5）新的復(fù)方制劑；）新的復(fù)方制劑；（6 6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。 化藥化藥附件附件4 4：藥品補充申請注冊事項及申報資：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求料要求 一、注冊事項一、注冊事項（一）國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補（一）國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補充申請事項：充申請事項：3.3.增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥癥或者化學(xué)藥品、生物制品國內(nèi)已有批或者化學(xué)藥品、生物制品國內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。準(zhǔn)的適應(yīng)癥。

32、 中藥中藥 關(guān)注 氧氟沙星氧氟沙星 增加使用人群：兒科用藥增加使用人群：兒科用藥 n動物研究：對軟骨發(fā)育影響？動物研究：對軟骨發(fā)育影響？n說明書：禁用于幼兒說明書：禁用于幼兒藥物與臨床用藥人群 XXXX XXXX 顆粒劑顆粒劑 改劑型改劑型 + + 增加兒童使用增加兒童使用不批準(zhǔn)理由：不批準(zhǔn)理由：兒童：已引起多起嚴重兒童：已引起多起嚴重ADRADR國外：國外：正進行危險正進行危險/ /效益評估；效益評估；歐盟規(guī)定歐盟規(guī)定121515天天n臨床可能反復(fù)使用臨床可能反復(fù)使用n補充更長周期的長毒補充更長周期的長毒試驗研究依據(jù)不充分 XXXX XXXX散散 試驗研究依據(jù)不充分 忽視利弊的權(quán)衡 XXX

33、XXX 膠囊膠囊 局部使用抗滴蟲局部使用抗滴蟲 處方：含白降（汞）處方：含白降（汞） 長毒：長毒：- - 粘膜局部損傷，陰道水腫粘膜局部損傷，陰道水腫- - 肝臟毒性肝臟毒性 忽視利弊的權(quán)衡一、新藥研發(fā)概述 二、申報與研發(fā)實例分析主要內(nèi)容主要內(nèi)容風(fēng)險貫穿于風(fēng)險貫穿于 新藥研發(fā)的全過程新藥研發(fā)的全過程 立立題題依依據(jù)據(jù)必要性必要性順應(yīng)性順應(yīng)性合理性合理性審評重點審評重點 生產(chǎn)批件生產(chǎn)批件新藥證書新藥證書臨床批件臨床批件 laura407sina .com laura407sina .com 120 學(xué)習(xí)目標(biāo)：1.廣告分類及特點。2.廣告的寫法 學(xué)法指導(dǎo)：1.結(jié)合已有見聞了解廣告用法。2.學(xué)會聯(lián)想

34、，激發(fā)想象力，學(xué)會廣告寫作。3.課后多觀察，多積累素材，借助媒體，借鑒經(jīng)驗，處處留心皆廣告。 本節(jié)課重點：1.學(xué)習(xí)目標(biāo)1、2、廣告標(biāo)題寫法。121導(dǎo)入：n相信同學(xué)們對廣告這個字眼是再熟悉不過了，隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，人們生活水平的日益提高，傳媒手段的多元化，廣告如漫天飛雪撲面而來，給人們的生活帶來意想不到的影響?？梢哉f人人都離不開廣告。通過今天的學(xué)習(xí)，同學(xué)們對廣告會有更深的認識。122廣告概念：n廣義： 包括公益性宣傳廣告和商業(yè)行為廣告。n狹義： 以盈利為目的的商業(yè)行為的廣告。商業(yè)廣告概念： 商業(yè)廣告是一種有計劃、有針對性地通過各種媒體向公眾傳遞商品、服務(wù)信息，以促進銷售或有償服務(wù)的經(jīng)濟應(yīng)用文。

35、 “廣告”一詞，來源于西方。英語稱之為Advertise。源出于拉丁語Advetteze，含義為 注意、誘導(dǎo)。 123分類：n按傳播媒體形式分： 報刊雜志廣告 廣播電視廣告 路牌廣告 櫥窗展示廣告 郵寄廣告n按作用分：商品廣告 招聘廣告 服務(wù)廣告124廣告詞，也稱廣告文案或廣告文稿，是指在廣告作品中用以表達廣告主題和創(chuàng)意的語言文字，它是廣告的核心。125標(biāo)題作品欣賞：n標(biāo)題標(biāo)題：誰來電，讓我心頭一震（ERICSSON手機雜志廣告 ） 126竹葉青茶葉平面廣告（香篇）：竹葉青茶葉平面廣告（香篇）：n文案:暗香浮動竹葉青，n品“竹葉青”，細聞其香，雖無茉莉之馥都，但有山水之清芳，至純至真，此刻，品

36、茗漸入佳境127正文寫法： 作為廣告主體，要求提供商品細節(jié)的部分：商品的正式名稱、規(guī)格型號、性能特點、使用成果、所得榮譽、售后服務(wù)以及優(yōu)惠條件等。 服務(wù)性企業(yè)，介紹服務(wù)設(shè)施、服務(wù)內(nèi)容。 文字要求簡明扼要、通俗易懂，少用專業(yè)術(shù)語。具體要求： 1、主題突出，立意新穎 2、內(nèi)容真實。 3、語言簡練生動。128正文正文證明體。證明體。比如：比如： 山東蘭陵美酒，曾榮獲山東蘭陵美酒，曾榮獲 1915 年年巴拿馬國際博覽會金質(zhì)獎?wù)隆０湍民R國際博覽會金質(zhì)獎?wù)隆?980 年獲山東優(yōu)質(zhì)年獲山東優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品證書，產(chǎn)品證書， 1987 年獲年獲“中國第一屆黃酒節(jié)中國第一屆黃酒節(jié)”一等一等獎。獎。陳述體。陳述體。大致分為條款式和文章式兩種。比如，大致分為條款式和文章式兩種。比如，廣西永福制藥廠的廣告：