第二章藥物溶液的形成理論

1、1 1、掌握藥物溶解度和溶解速度的定義與影響因素；增加溶解、掌握藥物溶解度和溶解速度的定義與影響因素；增加溶解 度的方法。度的方法。2 2、掌握增溶劑、助溶劑、潛溶劑的概念及區(qū)別。、掌握增溶劑、助溶劑、潛溶劑的概念及區(qū)別。3 3、了解：藥用溶劑的種類、性質(zhì)；藥物溶液的、了解：藥用溶劑的種類、性質(zhì)；藥物溶液的pHpH、pKapKa的測的測 定；藥物溶液的表面張力、粘度的測定方法。定；藥物溶液的表面張力、粘度的測定方法。 藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ)，藥物的藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ)，藥物的溶解性是決定能否形成溶液劑的首要條件。溶解性是決定能否形成溶液劑的首要條件。 本章對藥物在溶劑

2、中的溶解度及其影響因素、增本章對藥物在溶劑中的溶解度及其影響因素、增溶方法、測定方法等進(jìn)行了討論。溶方法、測定方法等進(jìn)行了討論。注射劑；注射劑；內(nèi)服的有：合劑、芳香水劑、糖漿劑、溶液劑和內(nèi)服的有：合劑、芳香水劑、糖漿劑、溶液劑和酊劑等；酊劑等；外用的有：洗劑、搽劑、灌腸劑、含漱劑、滴耳外用的有：洗劑、搽劑、灌腸劑、含漱劑、滴耳劑、滴鼻劑等；劑、滴鼻劑等； 另外尚有高分子溶液如右旋糖酐注射劑等代另外尚有高分子溶液如右旋糖酐注射劑等代血漿制劑；締合膠體溶液是表面活性劑藥物血漿制劑；締合膠體溶液是表面活性劑藥物溶液，如氯己定溶液等。溶液，如氯己定溶液等。 一、藥用溶劑的種類一、藥用溶劑的種類（一）水

3、溶劑（一）水溶劑水是最常用的極性溶劑。理化性質(zhì)穩(wěn)定，能與身體組織在生理上相適應(yīng)。 （二）非水溶劑（二）非水溶劑藥物在水中難溶，選擇適量的非水溶劑，可以增大藥物的溶解度。 醇類醇類: 多數(shù)能與水混合。乙醇、丙二醇、甘油、多數(shù)能與水混合。乙醇、丙二醇、甘油、PEG等等 醚類醚類: 能與水混合，并溶于乙醇、甘油能與水混合，并溶于乙醇、甘油 酰胺類酰胺類: 能與水混合，易溶于乙醇、能與水混合，易溶于乙醇、 DMF 酯類酯類: 三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸芐三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸芐 酯、肉豆蔻酸異丙酯等酯、肉豆蔻酸異丙酯等 植物油類植物油類: 作為油性制劑與乳劑的油相。豆油

4、、玉米作為油性制劑與乳劑的油相。豆油、玉米 油、芝麻油、花生油、紅花油等油、芝麻油、花生油、紅花油等 亞砜類亞砜類: 如二甲基亞砜，能與水、乙醇混溶如二甲基亞砜，能與水、乙醇混溶 極性溶劑：水、甘油、二甲基亞砜極性溶劑：水、甘油、二甲基亞砜 半極性溶劑：乙醇、丙二醇、半極性溶劑：乙醇、丙二醇、PEG類類 非極性溶劑：醚類、酰胺類、酯類、植物非極性溶劑：醚類、酰胺類、酯類、植物油類油類 溶劑與藥物的性質(zhì)直接影響藥物的溶解性。溶劑的極性大小常以介電常數(shù)介電常數(shù)和溶解度參溶解度參數(shù)數(shù)來衡量。 （一）介電常數(shù)（一）介電常數(shù)(Dielectric Constant) c/c0介電常數(shù)大的溶劑的極性大介電

5、常數(shù)大的溶劑的極性大C0電容器在真電容器在真空時的電容值，空時的電容值，常以空氣為介質(zhì)常以空氣為介質(zhì)測得的電容值代測得的電容值代替，通常測空氣替，通常測空氣的介電常數(shù)接近的介電常數(shù)接近于于1。 溶解度參數(shù)表示同種分子間的內(nèi)聚能，也是表示分子極性大小的一種量度。Ei 分子間的內(nèi)聚能分子間的內(nèi)聚能 Vi 物質(zhì)在液態(tài)時的摩爾體積物質(zhì)在液態(tài)時的摩爾體積Hv 摩爾汽化熱摩爾汽化熱2/12/1 ViRTHvViii 藥物的溶解度直接影響藥物的吸收與藥物在體內(nèi)的生物藥物的溶解度直接影響藥物的吸收與藥物在體內(nèi)的生物利用度，是制備藥物制劑時應(yīng)首先掌握的信息。利用度，是制備藥物制劑時應(yīng)首先掌握的信息。 一、藥物的

6、溶解度（一、藥物的溶解度（Solubility）（一）藥物溶解度的表示方法（一）藥物溶解度的表示方法 一定溫度下溶劑中溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)或摩爾數(shù)表示。 藥典中是近似溶解度術(shù)語(1g藥物所需溶劑量mL): 極易溶解(1:1)；易溶(1:10) ；溶解(1: 30)；略溶(1:100)；微溶(1: 1000)；極微溶(1: 10000)；不溶(1:10000)。 藥物的溶解度數(shù)據(jù)可查閱各國藥典、默克索引(The Merk Index)、專門性的溶解度手冊等。對一些查不到的藥物溶解度數(shù)據(jù)，就需要通過實驗測定。1. 特性溶解度特性溶解度(Intrinsic Solubility)測定法測定法 藥物不含

7、任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。 藥物溶解度的數(shù)值多是平衡溶解度或稱表觀溶解度，因為在實際測定中要完全排除藥物解離和溶劑的影響是不易做到的，尤其是酸、堿性藥物更是這樣，所以不同于藥物的特性溶解度。 藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度 取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜過濾，取濾液分析，測定藥物在溶液中濾膜過濾，取濾液分析，測定藥物在溶液中的實際濃度的實際濃度S并對配制溶液濃度并對

8、配制溶液濃度C作圖，圖中作圖，圖中曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，即為該藥物的平衡溶解度曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，即為該藥物的平衡溶解度SC1. 藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu)藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu)相似相溶相似相溶藥物分子在溶劑中的溶解是藥物分子與溶劑分藥物分子在溶劑中的溶解是藥物分子與溶劑分子間的分子間作用力相互作用的結(jié)果。子間的分子間作用力相互作用的結(jié)果。氫鍵對藥物溶解度影響較大，如果藥物分子形氫鍵對藥物溶解度影響較大，如果藥物分子形成分子內(nèi)氫鍵，則在極性溶劑中的溶解度減小，成分子內(nèi)氫鍵，則在極性溶劑中的溶解度減小，而在非極性溶劑中的溶解度增大。而在非極性溶劑中的溶解度增大。成鹽或引入親水基可增加水中的溶解度。成鹽或引入親水基可增

9、加水中的溶解度。 藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)，陽離子藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)，陽離子和水之間的作用力很強(qiáng)，以至于陽離子周圍保持和水之間的作用力很強(qiáng)，以至于陽離子周圍保持有一層水。有一層水。 離子大小以及離子表面積是水分子極化的決離子大小以及離子表面積是水分子極化的決定因素。離子的水合數(shù)目隨離子半徑增大而降低，定因素。離子的水合數(shù)目隨離子半徑增大而降低，這是由于半徑增加，離子場削弱，水分子容易從這是由于半徑增加，離子場削弱，水分子容易從中心離子脫離的緣故。一般單價陽離子結(jié)合中心離子脫離的緣故。一般單價陽離子結(jié)合4個水個水分子。分子。 同一化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，由于結(jié)晶條件不同，同一化學(xué)結(jié)

10、構(gòu)的藥物，由于結(jié)晶條件不同，形成不同的晶型，產(chǎn)生多晶型。形成不同的晶型，產(chǎn)生多晶型。 晶型不同，晶格能不同，藥物的熔點(diǎn)、溶晶型不同，晶格能不同，藥物的熔點(diǎn)、溶解速度、溶解度等也不同。解速度、溶解度等也不同。 無定型為無結(jié)晶結(jié)構(gòu)的藥物，無晶格束縛，無定型為無結(jié)晶結(jié)構(gòu)的藥物，無晶格束縛，自由能大。自由能大。 藥物結(jié)晶過程中，溶劑分子進(jìn)入晶格使藥物結(jié)晶過程中，溶劑分子進(jìn)入晶格使結(jié)晶型改變，形成藥物的溶劑化物。結(jié)晶型改變，形成藥物的溶劑化物。 在多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度按水在多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度按水合物無水物溶劑化物的順序排列。合物無水物溶劑化物的順序排列。 對難溶性藥物，當(dāng)粒子大小在對難

11、溶性藥物，當(dāng)粒子大小在r=0.1nm 100nm 時溶解度與粒子大小有關(guān)，粒子半時溶解度與粒子大小有關(guān)，粒子半徑大于徑大于2000nm時對溶解度無影響。在一定時對溶解度無影響。在一定溫度下，難溶性藥物的溶解度與粒子大小的溫度下，難溶性藥物的溶解度與粒子大小的定量關(guān)系式，定量關(guān)系式，Ostwald-Freundlich方程：方程：)11(2ln1212rrRTMSS 溫度對溶解度影響取決于溶解過程是吸熱溫度對溶解度影響取決于溶解過程是吸熱Hs0，還是放熱還是放熱Hs0時溶解度隨溫度升高而升時溶解度隨溫度升高而升高；如果高；如果Hs0時溶解度隨溫度升高而降低。藥物時溶解度隨溫度升高而降低。藥物溶解

12、過程中，溶解度與溫度關(guān)系式為：溶解過程中，溶解度與溫度關(guān)系式為：)11(ln2112TTRHSSs(1) pH影響影響 多數(shù)藥物為有機(jī)弱酸、弱堿及其鹽類，這些多數(shù)藥物為有機(jī)弱酸、弱堿及其鹽類，這些藥物在水中溶解度受藥物在水中溶解度受pH影響很大。影響很大。 如對于弱酸性藥物，若已知如對于弱酸性藥物，若已知pKa和和S0，即可，即可計算在任何計算在任何pH下的表觀溶解度，亦可以求下的表觀溶解度，亦可以求得弱酸沉淀析出的得弱酸沉淀析出的pH，以，以pHm表示。表示。 若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，則其在溶液中的相對離子的濃度是影響該則其在溶液中的相對離

13、子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。藥物溶解度大小的決定因素。 一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時，其溶解度降低。相同離子化合物時，其溶解度降低。 潛溶劑潛溶劑(Cosolvents)。 選用溶劑時，無論采用何種給藥途徑，必須選用溶劑時，無論采用何種給藥途徑，必須考慮其毒性。考慮其毒性。 (1) 助溶劑助溶劑助溶劑的種類多，助溶劑機(jī)理復(fù)雜，有助溶劑的種類多，助溶劑機(jī)理復(fù)雜，有許多機(jī)理至今尚不清楚。許多機(jī)理至今尚不清楚。關(guān)于助溶劑的選擇尚無明確的規(guī)律可循關(guān)于助溶劑的選擇尚無明確的規(guī)律可循。 難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶難溶性藥物

14、在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過程。劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過程。 表面活性劑之所以能增加難溶性藥物在水表面活性劑之所以能增加難溶性藥物在水中的溶解度，是由于表面活性劑在水中形中的溶解度，是由于表面活性劑在水中形成成“膠團(tuán)膠團(tuán)”（Micelles）的結(jié)果。）的結(jié)果。 （一）藥物的溶解速度（一）藥物的溶解速度 藥物的溶解速度是指單位時間單位面積藥物的溶解速度是指單位時間單位面積上藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量上藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量 固體的粒徑和表面積固體的粒徑和表面積 溫度溫度 溶出介質(zhì)的性質(zhì)溶出介質(zhì)的性質(zhì) 溶出介質(zhì)的體積溶出介質(zhì)的體積 擴(kuò)散系數(shù)擴(kuò)散系數(shù) 擴(kuò)散層的厚

15、度擴(kuò)散層的厚度 上述影響藥物的溶解因素，僅就藥物與溶出介質(zhì)而上述影響藥物的溶解因素，僅就藥物與溶出介質(zhì)而言。片劑、膠囊劑等劑型的溶解，還受處方中加入言。片劑、膠囊劑等劑型的溶解，還受處方中加入的輔料等因素以及溶出速度測定方法的影響。的輔料等因素以及溶出速度測定方法的影響。一、藥物溶液的滲透壓一、藥物溶液的滲透壓（一）滲透壓（一）滲透壓 滲透壓對注射劑、滴眼劑、輸液等劑型具有重要滲透壓對注射劑、滴眼劑、輸液等劑型具有重要意義。意義。砂糖稀溶液砂糖稀溶液砂糖濃溶液砂糖濃溶液半透膜半透膜滲透壓滲透壓滲透壓測定可由冰點(diǎn)降低法間接求得：滲透壓測定可由冰點(diǎn)降低法間接求得： T=Kf m 式中，式中，Kf冰

16、點(diǎn)降低常數(shù)，溶劑不同，冰點(diǎn)降低常數(shù)，溶劑不同，Kf 值不同，對水溶劑值不同，對水溶劑Kf =1.86 m非電解質(zhì)的質(zhì)量摩爾濃度非電解質(zhì)的質(zhì)量摩爾濃度 （mol/kg）溶液滲透壓溶液滲透壓： = RTT/Kf測定藥物溶液的滲透壓時，只要能測得藥物溶液的測定藥物溶液的滲透壓時，只要能測得藥物溶液的冰點(diǎn)降低值，就可求出。冰點(diǎn)降低值，就可求出。（一）藥物溶液的（一）藥物溶液的pH1.生物體系生物體系pH 藥物溶液藥物溶液pH要求與生物體系的要求與生物體系的pH有關(guān)。有關(guān)。 人體的各組織液均有一定人體的各組織液均有一定pH值，如血液中血漿值，如血液中血漿pH值為值為7.4，純胃液，純胃液pH約為約為0.

17、9等。等。pH降低或降低或升高會引起酸堿中毒，造成疾病，甚至死亡。升高會引起酸堿中毒，造成疾病，甚至死亡。 2.藥物溶液藥物溶液pH 藥物溶液藥物溶液pH值偏離有關(guān)體液正常值偏離有關(guān)體液正常pH值太遠(yuǎn)時，值太遠(yuǎn)時，容易對組織產(chǎn)生刺激。容易對組織產(chǎn)生刺激。 注射液注射液pH:49范圍；滴眼液范圍；滴眼液pH:68。 如利血平注射液如利血平注射液pH 2.53.5；而谷氨酸鈉注射液；而谷氨酸鈉注射液pH 7.58.5；氟尿嘧啶注射液；氟尿嘧啶注射液pH 8.49.2；磺胺嘧啶鈉；磺胺嘧啶鈉注射液注射液pH 9.511.0。 3.藥物溶液藥物溶液pH的測定的測定 藥物溶液藥物溶液pH測定多采用測定多

18、采用pH計測定。計測定。(二二)藥物溶液的藥物溶液的pKa值值 pKa值是表示藥物酸堿性的重要指示，值是表示藥物酸堿性的重要指示， pKa值越大，堿性越強(qiáng)；值越大，堿性越強(qiáng)； pKa pKa酸性強(qiáng)度酸性強(qiáng)度堿性強(qiáng)度堿性強(qiáng)度12極弱酸極弱酸強(qiáng)堿強(qiáng)堿l藥物的酸堿度按藥物的酸堿度按pKa值可分為四級：值可分為四級：藥物在體內(nèi)的吸收、分藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和療效以及對布、代謝和療效以及對皮膚、粘膜、肌肉的刺皮膚、粘膜、肌肉的刺激性都與藥物的酸、堿激性都與藥物的酸、堿性有關(guān)。性有關(guān)。解離常數(shù)的測定常解離常數(shù)的測定常采用電導(dǎo)法、電位采用電導(dǎo)法、電位法、分光光度法、法、分光光度法、溶解法等。溶解法等。 藥物溶液的表面張力，直接影響藥物溶液的藥物溶液的表面張力，直接影響藥物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此對于粘膜給表面吸附及粘膜上的吸附，因此對于粘膜給藥的藥物溶液需要測定表面張力。藥的藥物溶液需要測定表面張力。 表面張力是研究潤濕性的基礎(chǔ)。表面張力是研究潤濕性的基礎(chǔ)。 表面張力的測定方法：滴重法（滴體積法）、表面張力的測定方法：滴重法（滴體積法）、最大氣泡法、吊片法等。