2021免疫抑制劑早期應(yīng)用與天皰瘡疾病管理(全文)

1、2021 免疫抑制劑早期應(yīng)用與天皰瘡疾病管理（全文）經(jīng)全國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育委員會批準，本刊開設(shè)繼教專欄，每年從第 1 期至第 10 期共刊發(fā) 10 篇繼教文章， 文后附 5 道單選題， 讀者閱讀后可掃描標簽 二維碼答題，每篇可免費獲得U類繼教學(xué)分0.5分，全年最多可獲5分。天皰瘡（ pemphigus ）是一種獲得性自身免疫性大皰類疾病，以皮 膚和/或黏膜上廣泛分布的大皰和糜爛為特征，是一種慢性、 復(fù)發(fā)性、潛在致死性疾病。天皰瘡的治療目標主要是控制病情進展，爭取長期緩解，直 至痊愈；同時盡可能降低糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）累積劑量，減少治療不 良反應(yīng)，提高患者生命質(zhì)量。免疫抑制劑與激素聯(lián)合治療天皰瘡不

2、僅可降 低激素累積劑量，減少激素不良反應(yīng)，而且對于控制天皰瘡病情緩解、降 低天皰瘡復(fù)發(fā)也具有不可忽視的作用。但臨床實際工作中，尚有較多天皰 瘡患者長期以激素治療為主，沒有早期及時聯(lián)用免疫抑制劑，導(dǎo)致疾病反 復(fù)發(fā)作，出現(xiàn)較多的激素不良反應(yīng)。更有部分患者因為沒有得到嚴格規(guī)范 的隨訪，同時慢性病管理理念在臨床沒有得到足夠重視，導(dǎo)致病情反復(fù)發(fā) 作，多次入院治療，甚至導(dǎo)致死亡。因此本文針對天皰瘡目前亟須重視的 問題進行闡述，以期對天皰瘡的臨床治療有所裨益。一、天皰瘡患者的死亡原因 多項研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)隨訪時間的不同，天皰瘡呈現(xiàn)不同的死亡率；且隨著隨訪時間延長和患者年齡增大，死亡率相應(yīng)增加。有學(xué)者分析以色列

3、155例天皰瘡患者，發(fā)現(xiàn)其總死亡率約為10% : 1 。Lamia等對法國66 例天皰瘡患者進行隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)診斷明確后第 1 年、第 2 年和第 5 年天皰瘡患者的死亡率分別為 8% 、12% 、23% 2。 Lee 等 3統(tǒng)計 韓國 2006 2015 年天皰瘡患者死亡率時發(fā)現(xiàn)患者年齡越大， 天皰瘡死亡 率越高，尤其是 80 歲以上患者死亡率可達 25% 。 對不同國家和地區(qū)的天皰瘡患者死亡原因進行分析，發(fā)現(xiàn)死亡患者中只有 約 20.4% 是死于天皰瘡疾病本身， 更多的是由于相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致了患者死 亡 4。天皰瘡患者死亡的主要原因除疾病本身外，還包括感染性疾病 （18.4% ）、惡性腫瘤（

4、 19.3% ）和心血管疾?。?12.5% ）等 4。天皰 瘡患者在診斷第 1 年內(nèi)很少死于疾病本身，病死率僅為 4.1% ，因為激素 的應(yīng)用可使大部分患者病情得到緩解；然而隨著激素的長期應(yīng)用，相應(yīng)的 不良反應(yīng)及并發(fā)癥逐漸顯現(xiàn)，導(dǎo)致患者病死率增加，其中感染（肺炎、敗 血癥）、心血管疾病等導(dǎo)致天皰瘡患者的死亡明顯高于預(yù)期5。二、天皰瘡治療應(yīng)重視早期聯(lián)用免疫抑制劑目前臨床工作中，特別是門診天皰瘡患者，患者不規(guī)律減量激素、 自行停用激素已經(jīng)成為天皰瘡患者治愈時間延長、復(fù)發(fā)的主要影響因素。 毛靜等 6 對 73 例尋常型天皰瘡研究時發(fā)現(xiàn)依從性好的患者（自行停藥 <2次）相比于依從性差的患者（自行

5、停藥2次）臨床治愈用時明顯縮短。 統(tǒng)計我院 20152018 年天皰瘡住院患者，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者中 80% 有明 確激素停藥或自行快速減藥史。激素聯(lián)合免疫制劑可以減少激素總量，利 于激素減量，減少激素相關(guān)不良反應(yīng)，提高患者依從性。如何聯(lián)用免疫抑 制劑更有效地控制天皰瘡病情，是臨床經(jīng)常需要面對和思考的問題。輕度天皰瘡患者可單純應(yīng)用激素治療，病情嚴重者需早期加用免疫抑制劑 治療。中重度天皰瘡患者單純激素治療往往劑量較大，療程較長，并發(fā)癥 多。因此天皰瘡治療的專家建議強調(diào)，中重度天皰瘡患者應(yīng)重視聯(lián)用免疫 抑制劑； 特別是對合并糖尿病、 高血壓、 骨質(zhì)疏松癥等疾病的天皰瘡患者， 更需早期聯(lián)用免疫抑制劑進

6、行治療 7 。天皰瘡患者加用免疫抑制劑治 療越早療效越好， 尤其是發(fā)病半年內(nèi)加用免疫抑制劑的患者預(yù)后較好8 。早期應(yīng)用免疫抑制劑不僅可以增強療效改善預(yù)后， 還可以作為激素的“助減 劑”9。既往研究表明，與單純使用激素相比，免疫抑制劑早期聯(lián)用可 以顯著減少天皰瘡復(fù)發(fā)，延長復(fù)發(fā)間隔時間，霉酚酸酯（ MMF ）、硫唑 嘌呤（AZA ）和環(huán)磷酰胺（CTX）具有顯著效果；同時 MMF可以顯著縮 短疾病控制時間， AZA 和 CTX 還具有減少激素使用總量的效應(yīng)，可以誘 導(dǎo)大多數(shù)患者病情長期緩解，甚至部分患者痊愈10, 11, 12, 13 。另有研究表明，激素聯(lián)合甲氨蝶呤（ MTX ）治療可以顯著改善天

7、皰瘡病情嚴重 程度，同時能夠減少激素用量14 。激素聯(lián)合環(huán)孢素 A （CsA）治療可 以減少天皰瘡臨床平均緩解時間，縮短住院日數(shù) 15, 16 ?？傊?，免疫抑制劑與激素聯(lián)合治療效果優(yōu)于單一治療。由于每種藥物的作 用機制差異，靶向信號傳導(dǎo)途徑的位點不同，因此，不同免疫抑制劑與激 素聯(lián)用可以發(fā)揮更好的臨床療效。但如何聯(lián)用免疫抑制劑以達到最佳療效，同時盡量減少不良反應(yīng)，也需要特別重視和思考。三、天皰瘡免疫抑制劑的個體化治療1. 免疫抑制劑的選擇：臨床治療天皰瘡常用的免疫抑制劑包括AZA 、MMF 、CTX、MTX 、CsA 等。 AZA 可拮抗嘌呤代謝從而抑制 DNA 合成，影響細胞分化而發(fā)揮細胞毒

8、性免疫抑制作用；不良反應(yīng)主要包括胃 腸道癥狀、骨髓抑制、肝毒性、高血壓、胰腺炎等。巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（ TPMT ）活性低或活性缺陷患者更易出現(xiàn)骨髓抑制。MMF 可阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑，選擇性抑制 T/B 淋巴細胞；不良反應(yīng)主要有胃 腸道癥狀、白細胞減少、 感染等。 AZA 和 MMF 在天皰瘡治療方面最終療 效相當(dāng)，但 MMF 達到完全緩解時間更短，且 MMF 肝腎毒性極低，亦無 高血壓、高血脂、糖尿病、胰腺炎等不良反應(yīng)17 。CTX 對 B/T 淋巴細胞都有抑制作用， 以 B 細胞抑制作用最顯著； 不良反應(yīng) 包括胃腸道癥狀、 出血性膀胱炎、 骨髓抑制， 還可引起閉經(jīng)、精子缺乏等。

9、MTX 可與二氫葉酸還原酶結(jié)合而阻止二氫葉酸轉(zhuǎn)化為四氫葉酸， 從而影響 DNA 和 RNA 合成，發(fā)揮免疫抑制作用；不良反應(yīng)主要有骨髓抑制、肝毒 性、肺毒性等，應(yīng)定期檢測血常規(guī)及肝腎功能。 CTX 與 MTX 均可用于天 皰瘡的治療， 由于 CTX 抑制體液免疫作用更強， 療效持久， 因而在天皰瘡 中應(yīng)用更為廣泛，尤其是臨床住院患者，在無禁忌證的情況下常為首選免 疫抑制劑 13, 14 。CsA 的作用機制是選擇性抑制活性淋巴細胞，抑制鈣調(diào)磷酸酶活性，抑制 細胞因子如白介素 2 釋放，降低效應(yīng) T 細胞功能，因此 CsA 無骨髓抑制 作用。 CsA 的不良反應(yīng)主要為腎毒性和高血壓， 腎損害出現(xiàn)

10、于 10%40% 的患者， 高血壓見于 33% 的患者， 尤其見于長期或大劑量使用者， 減量或 停藥后大多可恢復(fù)， 因此使用該藥應(yīng)監(jiān)測腎功能及血壓變化。 此外 CsA 還 可引起胃腸道癥狀、 多毛癥及齒齦增生等。 由于 CsA 發(fā)揮作用迅速， 可以 及時有效控制病情， 所以在天皰瘡的臨床治療中也是經(jīng)常選擇的藥物15,16 。2.天皰瘡的個體化治療：在檢測 TPMT 酶活性的前提下，中、重度天皰瘡 患者目前治療指南建議優(yōu)先選用 AZA ；但我國目前能夠檢測 TPMT 酶活 性的單位極少，限制了 AZA 在臨床的應(yīng)用 18。對于危重患者或合并 感染患者可聯(lián)合 CTX 治療，在使用 CTX 時，需要

11、注意其累積劑量，關(guān)注 其遠期毒性及性腺毒性。 對于肝功能異常的患者， 可及早聯(lián)用 CsA 、MMF ； 對于肝腎功能均異常的患者，聯(lián)用 MMF 療效值得肯定；對于妊娠婦女患 者，在嚴格按照用藥指導(dǎo)的情況下，孕期可選用 CsA 或 AZA 治療；而 MMF 有致畸性， 在計劃懷孕前 6 周需停藥， MTX 與 CTX 在計劃懷孕前 3 個月需停藥。CTX對于頑固的天皰瘡患者，多種免疫抑制劑聯(lián)合用藥可以增加療效，如 與 CsA， MTX 與 CsA 聯(lián)用等。 MTX 從上游抑制嘌呤嘧啶代謝從而抑制淋巴細胞增殖， CTX 亦從上游抑制 B/T 淋巴細胞，尤其是 B 細胞增殖； CsA 從下游抑制效應(yīng)

12、 T 細胞的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，下調(diào)炎癥細胞因子產(chǎn)生。因此 上下游免疫抑制劑聯(lián)用，通過不同機制發(fā)揮協(xié)同作用，可以取得更好療效 19。對于激素和免疫抑制劑的減量問題，應(yīng)根據(jù)病情好轉(zhuǎn)情況先逐漸 減量激素，當(dāng)激素減至 0.2 mg kg-1 d-1或10 mg/d 再減量免疫抑制劑 7。 MTX 與 CTX 為細胞毒性免疫抑制劑，停藥后藥效維持時間較長， 病情不易反跳；而 CsA 、MMF 、AZA 為非細胞毒性免疫抑制劑，停藥后 藥效維持時間較短，病情容易發(fā)生反復(fù)，因此與其他免疫抑制劑聯(lián)用時需 要先逐漸緩慢減停 18，20。對于一些病情危重患者，免疫抑制劑起效較慢，其他治療方式也可酌情選用，如靜脈用丙

13、種免疫球蛋白能迅速抑 制免疫損傷，加速皮損恢復(fù)，縮短病程 21 。四、應(yīng)加強對天皰瘡患者的管理慢性病管理近年來在臨床工作中越來越受到重視。慢病管理可控制 和緩解病情進展，減少嚴重并發(fā)癥和致殘率，提高患者生命質(zhì)量，保留或 恢復(fù)社會功能。慢病管理要求擬定適合患者的個體化治療方案，堅持進行 持續(xù)性治療特別是院后治療，形成醫(yī)護患一體化延伸型醫(yī)療模式。每次慢 病管理內(nèi)容應(yīng)在檔案中做詳細記錄，幫助和指導(dǎo)患者主動管理自己的健 康，提升自我管理健康的能力和信心 22, 23 。天皰瘡患者的慢性病管理相關(guān)內(nèi)容目前尚比較欠缺7 。天皰瘡患者在 應(yīng)用激素治療時，應(yīng)及早聯(lián)用免疫抑制劑；對不同類型天皰瘡患者應(yīng)選擇 合適的免疫抑制劑進行個體化治療，幫助患者盡快控制病情減少疾病復(fù) 發(fā)。激素和免疫抑制劑如何長期聯(lián)合治療是慢病管理中的最大難點，需要 醫(yī)患雙方長期堅持配合；分級管理于不同嚴重程度的天皰瘡患者，合并其 他疾病或者產(chǎn)生并發(fā)癥的患者具有更好輔助作用。醫(yī)院需建立天皰瘡患者 個人信息檔案，同時詳細記錄每次就醫(yī)記錄、隨訪信息、依從性記錄、干 預(yù)指導(dǎo)記錄，