高血糖的藥物治療教學(xué)教材

1、高血糖的藥物治療一、口服降糖藥 高血糖的藥物治療多基于導(dǎo)致人類血糖升高的兩個(gè)主要病理生理改變胰島素抵抗和胰島素分泌受損?？诜堤撬幏譃榭诜堤撬幏譃椋?1、促胰島素分泌劑（磺脲類、格列奈類、DPP-4抑制劑）。 2、非促胰島素分泌劑（雙胍類、TZDs、-糖苷酶抑制劑）?；请孱惡透窳心晤愔苯哟碳ひ葝u素分泌；DPP-4抑制劑通過減少體內(nèi)GLP-1的分解而增加GLP-1濃度，從而促進(jìn)胰島素分泌；雙胍類的主要藥理作用為減少肝葡萄糖的輸出；TZDs的主要藥理作用為改善胰島素抵抗；-糖苷酶抑制劑的主要藥理作用為延緩碳水化合物在腸道內(nèi)的消化吸收。 糖尿病的醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療和運(yùn)動(dòng)治療是控制2型糖尿病高血糖的基本措

2、施。在飲食和運(yùn)動(dòng)不能使血糖控制達(dá)標(biāo)時(shí)應(yīng)及時(shí)采用包括口服藥治療在內(nèi)的藥物治療。 2型糖尿病是一種進(jìn)展性的疾病。在2型糖尿 病的自然病程中，胰島細(xì)胞功能隨著病程的延 長而逐漸下降，胰島素抵抗的程度變化不大。因 此，隨著2型糖尿病病程的進(jìn)展，對(duì)外源性的血 糖控制手段的依賴性逐漸增大。在臨床上常常需 要口服藥間的聯(lián)合治療。減少肥胖減少肥胖2型糖尿病型糖尿病患者心血管事件和死亡患者心血管事件和死亡肝腎功能不全、嚴(yán)重感染、肝腎功能不全、嚴(yán)重感染、缺氧或大手術(shù)者、使用碘缺氧或大手術(shù)者、使用碘化造影劑時(shí)化造影劑時(shí)禁用禁用是一線用藥和是一線用藥和聯(lián)合用藥的聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)用藥基礎(chǔ)用藥但是與胰島素或促泌劑聯(lián)用時(shí)但是

3、與胰島素或促泌劑聯(lián)用時(shí)可增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)可增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)減少肝葡萄糖的輸出改善胰島素外周抵抗使HbA1c下降1-2%罕見乳酸酸中毒胃腸道反應(yīng)單獨(dú)使用不導(dǎo)致低血糖（一）二甲雙胍體重下降（二）磺脲類藥物格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、消渴丸1、低血糖、低血糖 尤其老年和肝腎功不全者尤其老年和肝腎功不全者2、增加體重、增加體重 刺激胰島刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素細(xì)胞分泌胰島素降低HbA1c 1-2%控制高血糖主要用藥1、輕度腎功不全者選用格列喹酮 2、依從性差者建議用一天一次的磺脲類藥物主要藥理作用副作用常用常用（三）噻唑烷二酮類藥物（三）噻唑烷二酮類藥物 噻唑烷二酮類藥物（TZD

4、s）主要通過增加靶細(xì)胞對(duì)胰島素作用的敏感性而降低血糖。 目前在我國上市的TZDs主要有馬來酸羅格列酮和鹽酸吡格列酮。 臨床試驗(yàn)顯示，TZDs可以使HbA1c下降1.0%1.5%。 TZDs單獨(dú)使用時(shí)不導(dǎo)致低血糖，但與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時(shí)可增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。體重增加和水腫是TZDs的常見副作用，這種副作用在與胰島素聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)更加明顯。 TZDs的使用還與骨折和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。有心力衰竭紐約心臟學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)級(jí)以上、活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限2.5倍以及嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者應(yīng)禁用本類藥物。 因羅格列酮的安全性問題尚存爭議，其使用在我國受到較嚴(yán)格

5、的限制。 對(duì)于未使用過羅格列酮及其復(fù)方制劑的糖尿病患者，只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑。 對(duì)于已經(jīng)使用羅格列酮及其復(fù)方制劑者，應(yīng)評(píng)估其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后決是否繼續(xù)用藥。刺激胰島素的早象分泌吸收快、起效快、作用時(shí)間短降低HbA1c0.3-1.5%低血糖、體重增加（四）格列奈類藥物餐前即刻服，單用或聯(lián)用（磺脲類除外）瑞格列奈、那格列奈、米格列奈（五）-糖苷酶抑制劑 -糖苷酶抑制劑通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖。適用于以碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者。 國內(nèi)上市的-糖苷酶抑制劑有阿卡

6、波糖、伏格列波糖和米格列醇。 -糖苷酶抑制劑可使HbA1c下降0.5%0.8%，不增加體重，并且有使體重下降的趨勢，可與磺脲類、雙胍類、TZDs或胰島素合用。 -糖苷酶抑制劑的常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)如腹脹、排氣等。服藥時(shí)從小劑量開始，逐漸加量是減少不良反應(yīng)的有效方法。 單獨(dú)服用本類藥物通常不會(huì)發(fā)生低血糖；合用-糖苷酶抑制劑的患者如果出現(xiàn)低血糖，治療時(shí)需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖的效果差。（六）二肽基肽酶-4抑制劑 二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑通過抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，增加GLP-1在體內(nèi)的水平。 GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分

7、泌，抑制胰高血糖素分泌。 目前在國內(nèi)上市的DPP-4抑制劑為西格列汀、沙格列汀和維格列汀。 包括我國2型糖尿病患者在內(nèi)的臨床試驗(yàn)顯示西格列汀可降低HbA1c 1.0%。單獨(dú)使用DPP-4抑制劑不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，也不增加體重。在有腎功能不全的患者中使用時(shí)，應(yīng)注意按照藥物說明書來減少藥物劑量。二、胰島素 （一）概述 胰島素治療是控制高血糖的重要手段。胰島素治療是控制高血糖的重要手段。 1型糖尿病患者需依賴胰島素維持生命，也必須使用胰島素控制高血糖而減少糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。 2型糖尿病患者雖然不需要胰島素來維持生命，但由于口服降糖藥的失效或存在口服藥使用的禁忌證時(shí)，仍需要使用胰島素控制高血

8、糖，以消除糖尿病的高血糖癥狀和減少糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)。 在某些時(shí)候，尤其是病程較長時(shí)，胰島素治療可能是最主要的、甚至是必需的控制血糖措施。 醫(yī)務(wù)人員和患者必須認(rèn)識(shí)到，與口服藥治療相比，胰島素治療涉及更多的環(huán)節(jié)，如藥物選擇、治療方案、注射裝置、注射技術(shù)、自我血糖監(jiān)測、根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果所采取的行動(dòng)等。 胰島素治療要比口服藥治療更需要醫(yī)務(wù)人員和患者間的合作。 開始胰島素治療后應(yīng)繼續(xù)指導(dǎo)患者堅(jiān)持飲食控制和運(yùn)動(dòng)，并加強(qiáng)對(duì)患者的教育和指導(dǎo)，鼓勵(lì)和指導(dǎo)患者進(jìn)行自我血糖監(jiān)測，并掌握根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果來適當(dāng)調(diào)節(jié)胰島素劑量的技能，以控制高血糖和預(yù)防低血糖的發(fā)生。 所有開始胰島素治療的患者都應(yīng)接受教育，以了解低血

9、糖發(fā)生的危險(xiǎn)因素、癥狀以及自救措施。 來源和化學(xué)結(jié)構(gòu)動(dòng)物胰島素 人胰島素 胰島素類似物。 作用特點(diǎn)的差異超短效胰島素類似物 常規(guī)（短效）胰島素 中效胰島素 長效胰島素（包括長效胰島素類似物） 預(yù)混胰島素（包括預(yù)混胰島素類似物) 臨床試驗(yàn)證明，胰島素類似物與人胰島素相比控制血糖的能力相似，但在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面胰島素類似物優(yōu)于人胰島素（二）胰島素的起始治療注意事項(xiàng) 1型糖尿病患者在發(fā)病時(shí)就需要胰島素治療，而且需終身胰島素替代治療。 2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，如果血糖仍然未達(dá)到控制目標(biāo)，即可開始口服藥和胰島素的聯(lián)合治療。一般經(jīng)過較大劑量多種口服

10、藥聯(lián)合治療HbA1c仍大于7.0%時(shí)，就可以考慮啟動(dòng)胰島素治療。 對(duì)新發(fā)病且與1型糖尿病鑒別困難的消瘦的糖尿病患者，應(yīng)該把胰島素作為一線治療藥物。 在糖尿病病程中（包括新診斷的2型糖尿病患者），出現(xiàn)無明顯誘因的體重顯著下降時(shí)，應(yīng)該盡早使用胰島素治療。 根據(jù)患者的具體情況，可選用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素起始胰島素治療。1、胰島素的起始治療中基礎(chǔ)胰島素的使用1基礎(chǔ)胰島素包括中效人胰島素和長效胰島素類似物。當(dāng)僅使用基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)，不必停用胰島素促分泌劑。2使用方法：繼續(xù)口服降糖藥治療，聯(lián)合中效人胰島素或長效胰島素類似物睡前注射。起始劑量0.2U/(kgd)。根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常3

11、5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖的水平每次調(diào)整14U直至空腹血糖達(dá)標(biāo)。如3個(gè)月后空腹血糖控制理想但HbA1c不達(dá)標(biāo)，應(yīng)考慮調(diào)整胰島素治療方案。32、起始治療中預(yù)混胰島素的使用1234預(yù)混胰島素包括預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類似物。根據(jù)患者的血糖水平，可選擇每日12次的注射方案。當(dāng)使用每日2次注射方案時(shí)，應(yīng)停用胰島素促泌劑。每日1次預(yù)混胰島素：起始的胰島素劑量一般為0.2U/(kgd)，晚餐前注射。根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每35天調(diào)整1次，根據(jù)血糖的水平每次調(diào)整14U直至空腹血糖達(dá)標(biāo)。每日2次預(yù)混胰島素：起始的胰島素劑量一般為0.2-0.4U/(kgd)，按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前。

12、根據(jù)空腹血糖和晚餐前血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每35天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為14U，直到血糖達(dá)標(biāo)。1型糖尿病在蜜月期階段，可以短期使用預(yù)混胰島素每日23次注射。預(yù)混胰島素不宜用于1型糖尿病的長期血糖控制。（三）胰島素的強(qiáng)化治療方案（三）胰島素的強(qiáng)化治療方案 1. 多次皮下注射胰島素 在上述胰島素起始治療的基礎(chǔ)上，經(jīng)過充分的劑量調(diào)整，如患者的血糖水平仍未達(dá)標(biāo)或出現(xiàn)反復(fù)的低血糖，需進(jìn)一步優(yōu)化治療方案?？梢圆捎貌蜁r(shí)+基礎(chǔ)胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療。（2）每日3次預(yù)混胰島素類似物：根據(jù)睡前和三餐前血糖血糖水平進(jìn)行胰島素劑量調(diào)整，每35天調(diào)整1次，直

13、到血糖達(dá)標(biāo)。（1）餐時(shí)+基礎(chǔ)胰島素：根據(jù)睡前和三餐前血糖的水平分別調(diào)整睡前和三餐前的胰島素用量，每35天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為14U，直到血糖達(dá)標(biāo)。 開始使用餐時(shí)+基礎(chǔ)胰島素方案時(shí)，可在基礎(chǔ)胰島素的基礎(chǔ)上采用僅在一餐前（如主餐）加用餐時(shí)胰島素的方案。之后根據(jù)血糖的控制情況決定是否在其他餐前加用餐時(shí)胰島素。適用人群：1型糖尿病患者、計(jì)劃受孕和已孕的糖尿病婦女或需要胰島素治療的妊娠糖尿病患者、需要胰島素強(qiáng)化治療的2型糖尿病患者。是胰島素強(qiáng)化治療的一種形式，要使用胰島素泵來實(shí)施治療。經(jīng)CSII給入的胰島素在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征更接近生理性胰島素分泌模式。與多次皮下注射胰島素的強(qiáng)化胰島

14、素治療方法相比，CSII治療與低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)減少相關(guān)。在胰島素泵中只能使用短效胰島素或速效胰島素類似物。2. 持續(xù)皮下胰島素輸注（持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）（四）特殊情況下胰島素的應(yīng)用（四）特殊情況下胰島素的應(yīng)用 1. 初診糖尿病患者的高血糖 對(duì)于血糖較高的初發(fā)2型糖尿病患者，口服藥物很難在短期內(nèi)使血糖得到滿意的控制和改善高血糖癥狀。 臨床試驗(yàn)顯示在血糖水平較高的初發(fā)2型糖尿病患者中采用胰島素治療可顯著改善高血糖所導(dǎo)致的胰島素抵抗和細(xì)胞功能下降。 故新診斷的2型糖尿病伴有明顯高血糖時(shí)可以短期使用胰島素治療，在高血糖得到控制和癥狀緩解后可根據(jù)病情調(diào)整治療方案，如改用口服藥治療或醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療

15、和運(yùn)動(dòng)治療。應(yīng)注意加強(qiáng)血糖的監(jiān)測，及時(shí)調(diào)整胰島素劑量，并注意盡量避免低血糖的發(fā)生。 2. 圍手術(shù)期。 3. 感染。 4. 妊娠。（五）胰島素注射裝置和注射技術(shù) 患者可以根據(jù)個(gè)人需要和經(jīng)濟(jì)狀況選擇胰島素注射裝置胰島素注射筆（胰島素筆或特充裝置）、胰島素注射器或胰島素泵。 胰島素注射裝置的合理選擇和正確的胰島素注射技術(shù)是保證胰島素治療效果的重要環(huán)節(jié)。 接受胰島素治療的患者應(yīng)接受與胰島素注射技術(shù)相關(guān)的教育以掌握正確的胰島素注射技術(shù)。胰島素注射技術(shù)相關(guān)的教育內(nèi)容包括： 胰島素治療的方案胰島素治療的方案 注射裝置的選擇及管理注射裝置的選擇及管理 注射部位的選擇、護(hù)理及注射部位的選擇、護(hù)理及自我檢查自我檢

16、查 正確的注射技術(shù)（包括注正確的注射技術(shù)（包括注射部位的輪換、注射角度及射部位的輪換、注射角度及捏皮的合理運(yùn)用）捏皮的合理運(yùn)用） 注射相關(guān)并發(fā)癥及其預(yù)防注射相關(guān)并發(fā)癥及其預(yù)防 選擇長度合適的針頭選擇長度合適的針頭 針頭使用后的安全處置針頭使用后的安全處置三三、胰高糖素樣多肽、胰高糖素樣多肽1 胰高糖素樣多肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑通過激動(dòng)GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作用。 GLP-1受體激動(dòng)劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進(jìn)食量。 目前國內(nèi)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑為艾塞那肽和利拉魯肽，均需皮下注射。包括我國2型糖尿病患者在內(nèi)的臨床試驗(yàn)顯示艾塞那肽可以使