腫瘤相關(guān)因素對(duì)肝癌肝移植預(yù)后的影響

1、腫瘤相關(guān)因素對(duì)肝癌肝移植預(yù)后的影響徐泱 樊嘉* 周儉 邱雙健 吳志全 余耀 黃曉武 湯釗猷 王玉琦【摘要】 目的 分析對(duì)預(yù)后有顯著影響的腫瘤相關(guān)因素，為肝癌肝移植適應(yīng)證的選擇提供依據(jù)。 方法 回顧性分析我院2001年4月至2006年2月間251例肝細(xì)胞癌肝移植病例，Kaplan-Meier生存率統(tǒng)計(jì)分析各種腫瘤相關(guān)性因素對(duì)肝癌肝移植術(shù)后生存率及無瘤生存率的影響，Log Rank檢驗(yàn)組間差異，COX多因素回歸分析對(duì)預(yù)后有顯著影響的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 對(duì)術(shù)后生存率和/或無瘤生存率有顯著影響的因素有：大血管癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Edmondson分級(jí)、鏡下癌栓、腫瘤部位、播散灶、術(shù)前甲胎蛋白（AFP）等（p

2、0.05或p0.01）；而術(shù)前治療史及肝炎背景對(duì)術(shù)后生存率及無瘤生存率均無顯著影響（p0.05）。Cox多因素分析對(duì)生存率或無瘤生存率有顯著影響的指標(biāo)有：大血管癌栓、腫瘤播散灶及鏡下癌栓（p0.05或p0.01）。結(jié)論 Edmondson分級(jí)-級(jí)、鏡下癌栓、腫瘤位于左葉或兩葉、腫瘤有播散灶及術(shù)前AFP300ng/dL等都是肝癌肝移植危險(xiǎn)因素，提示預(yù)后不良。有大血管癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)后極差，應(yīng)列為肝癌肝移植禁忌證?！娟P(guān)鍵詞】肝細(xì)胞癌 肝移植 生存率 Influence of tumor characteristics on the outcome of liver transplantatio

3、n among patients with hepatocellular carcinoma XU Yang, FAN Jia, ZHOU Jian, QIU Shuangjian, WU Zhiquan, YU Yao, HANG Xiaowu, TANG Zhaoyou, WANG Yuqi. Department of hepato-surgery ,Zhongshan hospital, Liver Cancer Institute, Fudan University,Shanghai,200032 , P. R. China【Abstract】 Objective To identi

4、fy study the influence of tumor characteristics on the outcome of liver transplantation (LT) among patients with hepatocellular carcinoma (HCC). Patients and Methods A retrospective analysis was performed on 251 consecutive patients with HCC who underwent LT between April 2001 and February 2006 at o

5、ur institution. We compared tThe outcome of the patients classified by different tumor related factors were compared. Survival analysis was performed using Kaplan-Meier and Cox proportional hazards regression methods. Results Macroscopic vascular invasion, lymph node metastasis, Edmondson pathologic

6、 classification, microscopic tumor thrombosis, tumor location, satellite nodules and -fetal protein (AFP) all significantly affected the overall survival and/or recurrence-free survival post-LT (p<0.01 or p<0.05). Pre-operative treatment and hepatitis background had no effect to on the prognos

7、is (p>0.05). At multivariate Cox regression analysis, the factors associated with mortality or recurrence were macroscopic vascular invasion, microscopic tumor thrombosis and satellite nodules (p<0.01 or p<0.05). Conclusion Edmondson grade -, microscopic tumor thrombosis, left lobar or bilo

8、bar tumor, satellite nodules and AFP300ng/dL were predictive factors of poor prognosis. LT should be contraindicated in HCC patients with Presence of macroscopic vascular invasion or lymph node metastasis should be contraindicated.Key Words: Liver transplantation (LT), Hepatocellular carcinoma (HCC)

9、, Survival近年來肝移植在我國發(fā)展迅速，為肝癌治療提供了新的選擇1。我院自2001年重新開展肝移植，其中肝癌占了很大比例。本文系統(tǒng)回顧了我院近5年來251例肝細(xì)胞癌（以下簡稱肝癌）肝移植病例，分析各種腫瘤相關(guān)因素對(duì)肝癌肝移植預(yù)后的影響。材料和方法1 臨床資料：回顧性分析我院2001年4月至2006年2月間肝癌肝移植手術(shù)病例251例，其中男性231例，女性20例，平均年齡51.9歲（25-62歲），平均隨訪時(shí)間20.6月（1-58月），隨訪時(shí)間超過6個(gè)月的208例，隨訪率100%；Child A級(jí)182例，B級(jí)58例，C級(jí)11例；經(jīng)典原位肝移植（靜脈轉(zhuǎn)流）5例，經(jīng)典原位肝移植（不轉(zhuǎn)流）2

10、38例；背馱式肝移植8例；活體供肝肝移植1例；肝腎聯(lián)合移植6例；肝心聯(lián)合移植1例，平均手術(shù)時(shí)間490min（330-900min）。2 腫瘤情況：按照術(shù)前一月內(nèi)B超、CT或MRI等影像學(xué)資料確定術(shù)前腫瘤大小、數(shù)目、血管侵犯、肝門淋巴結(jié)等情況，對(duì)照術(shù)中及術(shù)后大體標(biāo)本、病理診斷資料確定腫瘤實(shí)際大小、數(shù)量及侵犯范圍等。腫瘤數(shù)目單個(gè)的128例，2個(gè)43例，3個(gè)27例，4個(gè)15例，5個(gè)11例，6個(gè)以上27例；最大腫瘤直徑平均為5.0cm（0.5-23cm），全部腫瘤直徑總和平均為7.8cm（0.5-44cm）。有肝癌肝切除術(shù)史的32例，射頻（RF）、介入（TACE）或酒精注射（PEI）史64例，無治療史

11、155例；有乙肝史的163例，有丙肝史的16例，同時(shí)合并有乙肝及丙肝的3例；腫瘤有播散灶的74例（29.5）；肝左葉腫瘤14例，右葉192例，兩葉45例；腫瘤無包膜或包膜不完整的164例（65.3）；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例（0.8）；有大血管癌栓（包括門靜脈主干或第一分支、下腔靜脈及肝靜脈癌栓）43例（17.1），其中肝靜脈或下腔靜脈癌栓10例，門靜脈主干或一級(jí)分支癌栓37例，兩者皆有4例；有鏡下癌栓的87例（34.7）；腫瘤Edmondson分級(jí)I-II級(jí)：217例（86.5），-級(jí)34例（13.5）；甲胎蛋白（AFP）300ng/dL者155例，300ng/dL 者96例。3 統(tǒng)計(jì)方法：Kapl

12、an-Meier生存率分析法統(tǒng)計(jì)術(shù)后生存率及無瘤生存率，Log Rank檢驗(yàn)組間差異，Cox多因素回歸分析影響生存率因素，總體死亡率及復(fù)發(fā)率比較用卡方檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)處理用SPSS13.0軟件包，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異水平p0.05。結(jié)果1 總體生存及腫瘤復(fù)發(fā)情況：全部251例病人術(shù)后1，2，3年的總體生存率及無瘤生存率分別為：80%，69%，63%及78%，76%，76%，平均生存時(shí)間42.3個(gè)月（4天-58個(gè)月），死亡57例（22.7%）。腫瘤復(fù)發(fā)49例（19.5），平均復(fù)發(fā)時(shí)間5.6個(gè)月（1-38個(gè)月），因腫瘤復(fù)發(fā)死亡32例（占全部死亡總數(shù)的56.1%），從復(fù)發(fā)到死亡平均6個(gè)月（1-27個(gè)月）。非腫瘤復(fù)發(fā)

13、死亡25例（占全部死亡總數(shù)的43.9%）。2 腫瘤大小、個(gè)數(shù)對(duì)肝癌肝移植預(yù)后的影響：腫瘤大小、個(gè)數(shù)超過如下標(biāo)準(zhǔn)的：單發(fā)腫瘤直徑9cm，或多發(fā)腫瘤3個(gè)，且最大腫瘤直徑5cm，全部腫瘤直徑總和9cm，其術(shù)后生存率及無瘤生存率較符合此標(biāo)準(zhǔn)病例顯著下降（p0.01,另文詳述）。3 對(duì)術(shù)后生存率和/或無瘤生存率有顯著影響的其他腫瘤相關(guān)因素：腫瘤Edmondson分級(jí)-級(jí)較-級(jí)者無瘤生存率顯著下降（p0.01），術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著增加（p0.05）；有大血管癌栓或有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的，其生存率、無瘤生存率均顯著降低（p0.01），死亡率及復(fù)發(fā)率顯著增加（p0.01）；腫瘤位于左葉或兩葉的較右葉腫瘤術(shù)后生存率及無

14、瘤生存率顯著下降（p0.05或p0.01），死亡率及復(fù)發(fā)率顯著增加（p0.01）。腫瘤有播散灶的術(shù)后生存率和無瘤生存率顯著下降（p0.01），死亡率及復(fù)發(fā)率顯著增加（p0.01）；術(shù)前AFP300ng/dL的術(shù)后生存率（p0.05）和無瘤生存率顯著下降（p0.01），死亡率（p0.05）及復(fù)發(fā)率顯著增加（p0.01）；腫瘤有鏡下癌栓的術(shù)后無瘤生存率顯著下降（p0.01），死亡率及復(fù)發(fā)率顯著增加（p0.01）；腫瘤無包膜或包膜不完整的較有包膜的死亡率（p0.01）及復(fù)發(fā)率（p0.05）顯著增加；而是否有術(shù)前治療史、肝炎背景等對(duì)術(shù)后生存率、無瘤生存率、死亡率及復(fù)發(fā)率均無顯著影響（p0.05）（表1

15、）。4 Cox多因素回歸分析對(duì)生存率有顯著影響的指標(biāo)有：大血管癌栓（p0.042）及腫瘤播散灶（p0.007）；對(duì)無瘤生存率有顯著影響的指標(biāo)：大血管癌栓（p0.008）、腫瘤播散灶（p0.001）及鏡下癌栓（p0.000）。討論我國是全世界肝癌發(fā)病率最高的國家2，肝癌也已成為我國肝移植的主要適應(yīng)證之一 3。我院近5年來施行的四百余例肝移植中，肝癌肝移植占到70以上。如何降低術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率，提高肝癌肝移植的整體療效已成為我們面臨的重要課題。選擇合適的適應(yīng)證是提高肝癌肝移植療效的關(guān)鍵。由于腫瘤個(gè)數(shù)、大小等形態(tài)學(xué)指標(biāo)在術(shù)前可以很方便地通過影像學(xué)檢查獲得并得到標(biāo)準(zhǔn)化，因而，世界上一些公認(rèn)的肝癌肝移植適

16、應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)如Milan標(biāo)準(zhǔn)4、UCSF標(biāo)準(zhǔn)5等，均以腫瘤個(gè)數(shù)、大小等為依據(jù)來篩選受體。我們的資料顯示：單發(fā)腫瘤直徑9cm，或多發(fā)腫瘤3個(gè)，且最大腫瘤直徑5cm，全部腫瘤直徑總和9cm的，其術(shù)后生存率及無瘤生存率均非常理想，幾乎可以達(dá)到良性肝病肝移植的效果，而超過這個(gè)范圍則生存率及無瘤生存率顯著下降（待發(fā)表資料）。但所有這些適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)都存在一些問題，我們前期的研究發(fā)現(xiàn)，CT、B超、MRI等術(shù)前影像學(xué)檢查所得到的腫瘤個(gè)數(shù)、大小與術(shù)后切下標(biāo)本的實(shí)際情況往往不符，有時(shí)誤差可能很大。由于小于1cm的腫瘤術(shù)前不易被發(fā)現(xiàn)，腫瘤個(gè)數(shù)往往會(huì)被低估，而腫瘤直徑通常也有20-50左右的誤差4,6,7，因而單靠術(shù)前影像

17、學(xué)資料很容易造成誤判；此外，所有這些適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)都沒有包括可以反映腫瘤生物學(xué)行為的指標(biāo)，而后者可能對(duì)肝癌肝移植的預(yù)后有著更為深遠(yuǎn)的影響。我們的臨床資料顯示，肝癌的預(yù)后與腫瘤大小、個(gè)數(shù)并不完全成正比，如一些直徑小于3cm的小肝癌可同時(shí)合并門靜脈癌栓，完全符合Milan標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植病例也有近10的復(fù)發(fā)率等。在肝癌肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)中加入一些可以反映腫瘤生物學(xué)行為的指標(biāo)，可能可以更準(zhǔn)確地對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，增加受體篩選的科學(xué)性，從而提高肝癌肝移植的整體療效。在所有反映腫瘤生物學(xué)活性的指標(biāo)中，“血管侵犯”和“淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移”可能是影響最大的兩個(gè)因素8。我們的資料顯示，術(shù)前有大血管癌栓（包括門靜脈主干或第一分支

18、、下腔靜脈及肝靜脈癌栓）或肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，有一半左右在肝移植后半年內(nèi)復(fù)發(fā)，從復(fù)發(fā)到死亡平均存活半年左右，且一般復(fù)發(fā)后生活質(zhì)量極差。雖然也有少數(shù)長期無瘤存活或帶瘤生存的病例，但從總體來說，術(shù)前已有大血管癌栓或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的，腫瘤惡性程度較高，術(shù)后極易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，應(yīng)列為明確的肝癌肝移植禁忌證。Edmondson病理分級(jí)直接反映了腫瘤的分化程度9，Edmondson-級(jí)（低分化肝癌）術(shù)后無瘤生存率較-級(jí)（中、高分化肝癌）顯著下降，復(fù)發(fā)率明顯增加。同樣，脈管內(nèi)有鏡下癌栓的患者無瘤生存率顯著下降，死亡率及復(fù)發(fā)率也顯著增加。腫瘤無包膜或包膜不完整的死亡率及復(fù)發(fā)率顯著上升。但這些指標(biāo)在術(shù)前一般很難得到，如

19、Edmondson分級(jí)要通過腫瘤穿刺活檢才能獲得，而后者有造成腫瘤播散的危險(xiǎn)，一般不作為術(shù)前常規(guī)。因而，Edmondson分級(jí)、鏡下癌栓及腫瘤包膜等對(duì)于病例篩選一般幫助不大，但可以作為肝移植術(shù)后選擇輔助治療（如化療等）的參考指標(biāo)。AFP仍是迄今最好的肝癌診斷和預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)于肝癌肝移植同樣具有很好的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值10,11。我們的統(tǒng)計(jì)資料顯示，術(shù)前AFP高于300ng/dL的較低于此限的患者術(shù)后生存率及無瘤生存率均顯著下降，死亡率及復(fù)發(fā)率顯著增加。以300ng/dL為臨界值較20ng/dL的AFP陽性標(biāo)準(zhǔn)下限能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)肝癌肝移植的預(yù)后。腫瘤生長的部位對(duì)于肝癌肝移植預(yù)后也有顯著影響，腫瘤位于左葉

20、或累及兩葉的較右葉腫瘤預(yù)后差。其原因可能是肝左葉腫瘤更容易突破肝臟被膜造成腫瘤脫落、種植等。而術(shù)前手術(shù)或局部治療史對(duì)肝癌肝移植總體預(yù)后無顯著影響。但這并不等于術(shù)前治療完全無益，實(shí)際上，由于等待供體期間腫瘤的持續(xù)生長，采用適當(dāng)?shù)闹委煷胧┛刂颇[瘤發(fā)展，可顯著減少受體的剔除率。此外，一些本無移植指針的大肝癌患者在治療后可能因腫瘤縮小而獲得肝移植機(jī)會(huì)。肝癌肝移植患者大多伴有肝炎，我們的資料顯示，肝炎背景與預(yù)后無關(guān)，但術(shù)后維持規(guī)則性的抗肝炎治療是必要前提?？傊诤Y選肝癌肝移植受體時(shí)，除了要考慮腫瘤大小、個(gè)數(shù)等因素，其他腫瘤相關(guān)指標(biāo)對(duì)于肝癌肝移植的預(yù)后也有著舉足輕重的影響。腫瘤位于左葉或兩葉、腫瘤有播散

21、灶、鏡下癌栓、Edmondson病理分級(jí)-級(jí)以及術(shù)前AFP300ng/dL等都是肝癌肝移植危險(xiǎn)因素，提示預(yù)后不良。而術(shù)前有大血管癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后極差，應(yīng)列為明確的肝癌肝移植禁忌證。參考文獻(xiàn)1. 周儉, 樊嘉, 吳志全等. 單中心連續(xù)203例肝移植臨床療效分析. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2005, 26:1805-1808.2. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin, 2005, 55:74-108.3. 樊嘉, 徐泱, 周儉. 肝癌患者肝移植適應(yīng)證的選擇. 中華

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