腫瘤發(fā)生與發(fā)展(2)

1、認(rèn)識(shí)腫瘤認(rèn)識(shí)腫瘤 第三講第三講 腫瘤發(fā)生與發(fā)展腫瘤發(fā)生與發(fā)展 （二）（二） 主講人：羅主講人：羅 慧慧 深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)院深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)院 E-mail: 公用郵箱：公用郵箱： 密碼：密碼：rszl12341惡性腫瘤的特點(diǎn) 分裂快（rapid division) 永生化 （immortalized) 無(wú)限增殖 （uncontrolled proliferation) 侵襲 （invasion) 轉(zhuǎn)移 （metastasis) 一、腫瘤的生長(zhǎng)（一）腫瘤的生長(zhǎng)速度（二）腫瘤的生長(zhǎng)方式（一）腫瘤的生長(zhǎng)速度 取決于分化程度良性腫瘤惡性腫瘤 慢，呈間歇性生長(zhǎng) 突然加快考慮惡變 快，呈持續(xù)性生長(zhǎng) 血供相對(duì)不足，

2、易壞死、出血（二）腫瘤的生長(zhǎng)方式1.膨脹性生長(zhǎng)2.浸潤(rùn)性生長(zhǎng)3.外生性生長(zhǎng)1.膨脹性生長(zhǎng)大多數(shù)良性腫瘤的生長(zhǎng)方式2.外生性生長(zhǎng)與部位有關(guān)，良、惡性腫瘤皆可呈外生性生長(zhǎng)但惡性腫瘤會(huì)外生加浸潤(rùn)，惡性可形成潰瘍。大多數(shù)惡性腫瘤的生長(zhǎng)方式3.浸潤(rùn)性生長(zhǎng)二二. . 細(xì)胞細(xì)胞永生化？永生化？ 細(xì)胞永生化細(xì)胞永生化是指體外培養(yǎng)的細(xì)胞經(jīng)過(guò)自發(fā)是指體外培養(yǎng)的細(xì)胞經(jīng)過(guò)自發(fā)的或受外界因素的影響從增殖衰老危機(jī)中的或受外界因素的影響從增殖衰老危機(jī)中逃離逃離, , 從而從而具有無(wú)限增殖能力具有無(wú)限增殖能力的過(guò)程的過(guò)程。Hay flick界限界限 Hay flickHay flick界限：體外培養(yǎng)的細(xì)胞，不是不死的，界限：

3、體外培養(yǎng)的細(xì)胞，不是不死的，而是有一定壽命的，其增殖不是無(wú)限的，而是有而是有一定壽命的，其增殖不是無(wú)限的，而是有一定界限，這個(gè)界限稱為一定界限，這個(gè)界限稱為Hay flickHay flick界限。界限。 在體外培養(yǎng)的人正常細(xì)胞在體外培養(yǎng)的人正常細(xì)胞, , 經(jīng)一段時(shí)間的分裂經(jīng)一段時(shí)間的分裂, , 就會(huì)進(jìn)入一種就會(huì)進(jìn)入一種生長(zhǎng)抑制生長(zhǎng)抑制狀態(tài)狀態(tài), , 即即衰老期衰老期( M1( M1期期) )。大多數(shù)真核生物細(xì)胞大多數(shù)真核生物細(xì)胞( (生殖細(xì)胞、生殖細(xì)胞、 干細(xì)胞除外干細(xì)胞除外) )都都具有這種特性。具有這種特性。 經(jīng)轉(zhuǎn)化了的細(xì)胞可越過(guò)衰老期而經(jīng)轉(zhuǎn)化了的細(xì)胞可越過(guò)衰老期而進(jìn)入另一增殖抑制狀態(tài)進(jìn)

4、入另一增殖抑制狀態(tài), ,即危機(jī)期即危機(jī)期( M2( M2期期) ) , ,危機(jī)危機(jī)期的細(xì)胞開(kāi)始出現(xiàn)退化期的細(xì)胞開(kāi)始出現(xiàn)退化, , 并逐漸死亡。并逐漸死亡。 只有只有少數(shù)少數(shù)細(xì)胞在一定因素的影響下細(xì)胞在一定因素的影響下, , 端粒酶被激活端粒酶被激活, , 以自以自身身RNA RNA 為模板合成端粒為模板合成端粒DNA DNA 來(lái)補(bǔ)充或延長(zhǎng)端粒來(lái)補(bǔ)充或延長(zhǎng)端粒, ,恢恢復(fù)染色體的穩(wěn)定性復(fù)染色體的穩(wěn)定性, ,從而從而使細(xì)胞越過(guò)危機(jī)期使細(xì)胞越過(guò)危機(jī)期, ,發(fā)生發(fā)生了永生化了永生化。 細(xì)胞永生化意義細(xì)胞永生化意義 了解細(xì)胞增殖與衰老的分子機(jī)制及保存了解細(xì)胞增殖與衰老的分子機(jī)制及保存一些重要疑難病例的樣

5、本。一些重要疑難病例的樣本。 為治療腫瘤、為治療腫瘤、 控制腫瘤細(xì)胞的增殖以及控制腫瘤細(xì)胞的增殖以及器官移植的研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)器官移植的研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。 由于永生化細(xì)胞具有可以多次傳代的這由于永生化細(xì)胞具有可以多次傳代的這一特性一特性, , 我們可以我們可以利用各種細(xì)胞永生化利用各種細(xì)胞永生化的方法使那些傳代困難、的方法使那些傳代困難、 增殖慢、增殖慢、 易易衰老的細(xì)胞獲得永生衰老的細(xì)胞獲得永生, ,從而為我們提供更從而為我們提供更多的細(xì)胞資源。多的細(xì)胞資源。細(xì)胞永生化的分子機(jī)制細(xì)胞永生化的分子機(jī)制 目前認(rèn)為目前認(rèn)為, ,細(xì)胞永生化的模式如下細(xì)胞永生化的模式如下: :細(xì)胞經(jīng)多次分細(xì)胞

6、經(jīng)多次分裂后裂后 , ,在腫瘤抑制因子在腫瘤抑制因子 , ,如如p53p53、Rb Rb 等作用下等作用下, ,細(xì)細(xì)胞進(jìn)人衰老期胞進(jìn)人衰老期(M1)(M1)期期, ,此時(shí)細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子等失去此時(shí)細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子等失去反應(yīng)反應(yīng) , ,產(chǎn)生產(chǎn)生 DNADNA合成蛋白抑制因子合成蛋白抑制因子 , ,細(xì)胞周期檢細(xì)胞周期檢查點(diǎn)發(fā)送細(xì)胞周期停止信號(hào)查點(diǎn)發(fā)送細(xì)胞周期停止信號(hào),DNA,DNA合成停止合成停止, ,細(xì)胞開(kāi)細(xì)胞開(kāi)始衰老始衰老 , ,但不一定死亡。而病毒、原癌基因、抑但不一定死亡。而病毒、原癌基因、抑癌基因突變體則可以抑制癌基因突變體則可以抑制M1M1期機(jī)制期機(jī)制, ,細(xì)胞繞過(guò)細(xì)胞繞過(guò) M1M1期繼續(xù)

7、期繼續(xù)生長(zhǎng)生長(zhǎng), ,進(jìn)人危機(jī)期進(jìn)人危機(jī)期(M2(M2期期),),細(xì)胞出現(xiàn)退化細(xì)胞出現(xiàn)退化, ,分分裂細(xì)胞逐漸減少裂細(xì)胞逐漸減少 , ,絕大多數(shù)細(xì)胞發(fā)生凋亡絕大多數(shù)細(xì)胞發(fā)生凋亡 , ,只有只有罕見(jiàn)的細(xì)胞在一些因素影響下罕見(jiàn)的細(xì)胞在一些因素影響下 , ,可越過(guò)可越過(guò)M2M2期獲得期獲得永生性轉(zhuǎn)化。永生性轉(zhuǎn)化。 三. 腫瘤的擴(kuò)散 惡性腫瘤的重要特征之一1.直接蔓延2.轉(zhuǎn)移：血道轉(zhuǎn)移 淋巴道轉(zhuǎn)移 種植性轉(zhuǎn)移 隨著腫瘤不斷長(zhǎng)大，瘤細(xì)胞可連續(xù)不斷地沿著組織間隙、淋巴管、血管或神經(jīng)束衣侵入并破壞臨近正常組織或器官繼續(xù)生長(zhǎng)，稱直接蔓延。 1.直接蔓延(direct spread)2.腫瘤轉(zhuǎn)移(metastas

8、is)（1）概念： 是指惡性腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔，遷徙到他處繼續(xù)生長(zhǎng)，形成與原發(fā)腫瘤同類型的繼發(fā)性腫瘤，這個(gè)過(guò)程稱為轉(zhuǎn)移。 舉例：肺轉(zhuǎn)移性肝癌。（2）常見(jiàn)轉(zhuǎn)移途徑淋巴道轉(zhuǎn)移血道轉(zhuǎn)移種植性轉(zhuǎn)移是癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常見(jiàn)淋巴道轉(zhuǎn)移是肉瘤最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑癌晚期也發(fā)生血道轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)于肝和肺轉(zhuǎn)移血道轉(zhuǎn)移腫瘤的血管生成是腫瘤賴以生存和浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的條件炎細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞炎細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞血管生長(zhǎng)因子血管生長(zhǎng)因子抗血管生長(zhǎng)因子抗血管生長(zhǎng)因子影響腫瘤的生長(zhǎng)影響腫瘤的生長(zhǎng)GFGF、PD-ECGFPD-ECGFVEGFVEGF，TNF-TNF-血管抑素、血管抑素、 TS

9、P-1TSP-1內(nèi)皮細(xì)胞抑素內(nèi)皮細(xì)胞抑素種植性轉(zhuǎn)移 體腔內(nèi)器官惡性腫瘤侵破表面，瘤細(xì)胞像播種一樣種植在體腔內(nèi)器官表面，形成轉(zhuǎn)移瘤。第一節(jié)第一節(jié) 腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過(guò)程腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過(guò)程一、腫瘤多步驟轉(zhuǎn)移機(jī)制1.早期原發(fā)癌生長(zhǎng)早期原發(fā)癌生長(zhǎng)2.腫瘤血管形成腫瘤血管形成3.腫瘤細(xì)胞脫落并侵入基質(zhì)腫瘤細(xì)胞脫落并侵入基質(zhì)4.進(jìn)入脈管系統(tǒng)進(jìn)入脈管系統(tǒng)5.癌栓形成癌栓形成6.繼發(fā)組織器官定位生長(zhǎng)繼發(fā)組織器官定位生長(zhǎng)7.轉(zhuǎn)移癌繼續(xù)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移癌繼續(xù)擴(kuò)散早期原發(fā)癌生長(zhǎng) 在原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)早期，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所需的養(yǎng)料是通過(guò)臨近組織器官微環(huán)境滲透提供，這足以使微小原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)展。腫瘤血管形成 當(dāng)腫瘤直徑達(dá)到或超過(guò)12mm

10、時(shí)，經(jīng)微環(huán)境滲透提供的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)已不能保證腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。此時(shí)，向腫瘤提供養(yǎng)料的血管逐步形成。這種由宿主組織血循環(huán)形成的毛細(xì)血管網(wǎng)最終進(jìn)入腫瘤組織，整個(gè)形成過(guò)程是在各種血管形成因子和相應(yīng)的抑制因子相互作用共同調(diào)控進(jìn)行的，其中包括各類血管生長(zhǎng)因子加速合成分泌和血管形成抑制因子分泌減少。微小病灶腫瘤生長(zhǎng)血管生成血管侵潤(rùn)微小轉(zhuǎn)移形成轉(zhuǎn)移(無(wú)血管的腫瘤)(觸發(fā)血管生成)(血管生成的腫瘤) (腫瘤進(jìn)入血管內(nèi))(遠(yuǎn)處播種)(再次血管生成)開(kāi)關(guān)開(kāi)關(guān)腫瘤細(xì)胞脫落并侵入基質(zhì) 部分腫瘤細(xì)胞能分泌一種物質(zhì)，使黏附因子的表達(dá)受到抑制，從而增加腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力，使其從原發(fā)腫瘤病灶上脫離形成游離細(xì)胞。這些脫落細(xì)胞通過(guò)分泌各

11、種蛋白溶解酶，可以破壞細(xì)胞外基質(zhì)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞突破結(jié)締組織構(gòu)成的屏障。進(jìn)入脈管系統(tǒng) 腫瘤誘導(dǎo)形成的毛細(xì)血管網(wǎng)不僅與原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)，而且也為侵入基質(zhì)的游離腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)提供了基本條件。癌栓形成 進(jìn)入血循環(huán)的腫瘤細(xì)胞再運(yùn)送過(guò)程中大多數(shù)都被殺死破壞，只有極少數(shù)轉(zhuǎn)移傾向極高的細(xì)胞相互聚集形成微小癌栓并在循環(huán)系統(tǒng)中存活下來(lái)。 繼發(fā)組織器官定位生長(zhǎng) 在循環(huán)中幸存的癌細(xì)胞到達(dá)特定的繼發(fā)組織或器官時(shí)，通過(guò)黏附作用特異性地錨定在毛細(xì)血管壁上，并穿透管壁逸出血管進(jìn)入周圍組織。這些腫瘤細(xì)胞逃避宿主的局部非特異免疫殺傷作用，在各類生長(zhǎng)因子的作用下增值生長(zhǎng)，最終形成轉(zhuǎn)移瘤灶。轉(zhuǎn)移癌繼續(xù)擴(kuò)散 當(dāng)轉(zhuǎn)移灶直徑超過(guò)

12、12mm時(shí)，新生毛細(xì)血管形成并與腫瘤連通。腫瘤細(xì)胞通過(guò)上述相同機(jī)制，可以形成新的轉(zhuǎn)移癌灶。病理學(xué)腫瘤細(xì)胞的分離脫落 (1) 腫瘤細(xì)胞間粘附力: cadherin、Fn細(xì)胞間連接。 (2) 腫瘤細(xì)胞與基底膜的緊密附著： Ln受體, Fn受體 (3) 細(xì)胞外基質(zhì)降解: Cathepsin-D, u-PA溶解Ln 、Fn。 (4) 腫瘤細(xì)胞的移出:阿米巴運(yùn)動(dòng)游出。二二. 腫瘤的轉(zhuǎn)移的器官選擇性腫瘤的轉(zhuǎn)移的器官選擇性（一）腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性規(guī)律（二）腫瘤細(xì)胞表型差異性（三）組織器官微環(huán)境差異 腫瘤轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)特點(diǎn)腫瘤轉(zhuǎn)移的傾向性（親和性器官）原 發(fā) 腫 瘤受累器官的傾向性乳腺、肺、腎骨前列腺、宮頸癌骨

13、盆、腰椎甲狀腺頸椎乳腺、胃腸道區(qū)域淋巴結(jié)胃腸道、胰腺肝和腹腔轉(zhuǎn)移乳腺肝、肺、骨、腎上腺胃卵巢小細(xì)胞肺癌、肺腺癌腦、骨、腎上腺顱內(nèi)腫瘤很少轉(zhuǎn)移顱外腫瘤細(xì)胞表型差異性 不同種類的腫瘤轉(zhuǎn)移潛能不同，可能由于不同的遺傳編碼、細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)、抗原特性、代謝特性、受體種類和分布、侵襲力、與血管內(nèi)皮細(xì)胞等的黏附力、產(chǎn)生局部凝血因子或腫瘤血管形成因子的能力以及對(duì)免疫反應(yīng)的應(yīng)答力等因素所決定的。組織器官微環(huán)境差異 組織器官微環(huán)境差異有兩個(gè)方面，一是原發(fā)腫瘤臟器，二是繼發(fā)轉(zhuǎn)移臟器。不同部位的移植瘤其轉(zhuǎn)移特性不同。繼發(fā)臟器的微環(huán)境對(duì)轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞具有特殊親和力也是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要基礎(chǔ)。第二節(jié)第二節(jié) 腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)基

14、礎(chǔ)腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)基礎(chǔ)腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)基礎(chǔ)基因調(diào)控下的腫瘤轉(zhuǎn)移黏附因子與腫瘤轉(zhuǎn)移血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移纖維蛋白溶解酶及其調(diào)節(jié)因子基質(zhì)金屬蛋白酶與組織抑制劑機(jī)體免疫狀態(tài)與腫瘤轉(zhuǎn)移一一 基因調(diào)控下的腫瘤轉(zhuǎn)移基因調(diào)控下的腫瘤轉(zhuǎn)移癌基因及抑癌基因之間的表達(dá)失衡癌基因及抑癌基因之間的表達(dá)失衡癌基因：BCL-2、Myc、ras、mos、raf、fes、fms、ser、fos、erB-2、CD44v等。抑癌基因：nm23，nm23的基因產(chǎn)物為核苷酸二磷酸激酶（NDPK）。NDPK通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)影響腫瘤細(xì)胞微管的組合從而影響細(xì)胞微管、微絲等細(xì)胞骨架蛋白的活動(dòng)，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)微管系統(tǒng)的狀態(tài)而抑制癌的轉(zhuǎn)移。 N

15、DPK影響G-蛋白的信號(hào)傳遞，控制細(xì)胞增殖和蛋白結(jié)合GDP的磷酸化過(guò)程。二二 粘附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的粘附性在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中起著極腫瘤細(xì)胞的粘附性在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中起著極為重要的作用。腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程無(wú)不包含粘附和為重要的作用。腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程無(wú)不包含粘附和分離兩方面。分離兩方面。腫瘤侵襲的第一步腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤脫落腫瘤侵襲的第一步腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤脫落 游離，本質(zhì)是腫瘤細(xì)胞間黏附因子的損失所致。游離，本質(zhì)是腫瘤細(xì)胞間黏附因子的損失所致。循環(huán)腫瘤細(xì)胞與脈管內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)循環(huán)腫瘤細(xì)胞與脈管內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞的黏附。胞的黏附。粘附分子的種類和作用整合素：有的參與不同細(xì)胞間的黏附連接，

16、有的協(xié)助細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)合。鈣連接素：是一種跨膜糖蛋白，主要參與同原細(xì)胞間連接。免疫球蛋白類黏附分子：主要參與細(xì)胞與細(xì)胞間連接。選擇素：通過(guò)炭氫鍵連接，在腫瘤轉(zhuǎn)移器官選擇性傾向中發(fā)揮重要作用。 三三 血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移1.血管形成過(guò)程血管形成過(guò)程 腫瘤新生毛細(xì)血管是在周邊組織原有的血管基礎(chǔ)上延伸擴(kuò)展形成的，腫瘤在生長(zhǎng)過(guò)程中也分泌多種物質(zhì)來(lái)促進(jìn)新生毛細(xì)血管的進(jìn)一步形成。與此同時(shí)，這些豐富的毛細(xì)血管也為腫瘤細(xì)胞侵襲進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)提供了良好的機(jī)會(huì)。 腫瘤本身能誘導(dǎo)血管的形成，腫瘤細(xì)胞可釋放血管生成因子刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和移行。2.腫瘤血管生成的調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的調(diào)節(jié)這是一個(gè)復(fù)

17、雜的過(guò)程，一般包括以下步驟：l血管內(nèi)皮基質(zhì)膜溶解l內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤組織遷移 l內(nèi)皮細(xì)胞在遷移前沿增殖l內(nèi)皮細(xì)胞管道化，分支形成血管環(huán)l形成新的基底膜四四 纖維蛋白溶解酶及其調(diào)節(jié)因子纖維蛋白溶解酶及其調(diào)節(jié)因子 纖維蛋白溶解酶激活因子（PA）在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中如腫瘤血管形成、腫瘤細(xì)胞脫落、基質(zhì)浸潤(rùn)、侵入和逸出循環(huán)系統(tǒng)、繼發(fā)臟器移行和環(huán)境改造等重要步驟中起重要的正調(diào)節(jié)作用。PAI起負(fù)調(diào)節(jié)作用。五五 基質(zhì)金屬蛋白酶與組織抑制劑基質(zhì)金屬蛋白酶與組織抑制劑 溶解酶系統(tǒng)由一個(gè)龐大蛋白溶解酶家族組成，也稱基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs一、基質(zhì)金屬蛋白酶的種類和結(jié)構(gòu) 目前已知19種，根據(jù)其結(jié)構(gòu)功能分為四大類：膠原酶，明膠酶

18、，基質(zhì)溶解酶和膜類蛋白酶?；|(zhì)金屬蛋白酶由幾個(gè)特征性的結(jié)構(gòu)區(qū)域組成，其中主要包括氨基末端多肽，催化區(qū)域片段和羥基末端血凝乳酶樣結(jié)構(gòu)。六六 機(jī)體免疫狀態(tài)與腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)體免疫狀態(tài)與腫瘤轉(zhuǎn)移 腫瘤細(xì)胞從發(fā)生到轉(zhuǎn)移需要具備的條件： 1.生長(zhǎng)增殖 2.轉(zhuǎn)移潛能 3.免疫脫逸 參與控制轉(zhuǎn)移的免疫細(xì)胞主要有： NK細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 T細(xì)胞第三節(jié)第三節(jié)阻止腫瘤轉(zhuǎn)移存在的問(wèn)題和發(fā)展方向阻止腫瘤轉(zhuǎn)移存在的問(wèn)題和發(fā)展方向一一 腫瘤轉(zhuǎn)移的基因治療腫瘤轉(zhuǎn)移的基因治療 基因治療是將功能基因通過(guò)分子生物工程手段轉(zhuǎn)染插入異常細(xì)胞，糾正治病基因的表達(dá)，使其功能蛋白或酶等基因表達(dá)產(chǎn)物，從而達(dá)到治療目的。從基因治療的策略有分：1.增強(qiáng)

19、宿主抗癌免疫；2.恢復(fù)或增強(qiáng)腫瘤抑制基因的功能；3.阻斷癌基因；4.優(yōu)化增強(qiáng)化療及放射敏感性。5.細(xì)胞基因殺傷效應(yīng)。二二 血管形成抑制劑與抗腫瘤轉(zhuǎn)移血管形成抑制劑與抗腫瘤轉(zhuǎn)移 目前有關(guān)抗血管形成的研究很多，不但集中研究對(duì)抗原發(fā)腫瘤，也針對(duì)腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移。三三 細(xì)胞黏附因子抑制劑與抗腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞黏附因子抑制劑與抗腫瘤轉(zhuǎn)移 據(jù)研究蛋白絡(luò)氨酸激酶PTK作為信號(hào)傳到活化因子參與了腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合以及腫瘤細(xì)胞在基質(zhì)的移動(dòng)等關(guān)鍵步驟。四四 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑與抗腫瘤轉(zhuǎn)移基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑與抗腫瘤轉(zhuǎn)移 MMPS在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中扮演了重要角色，通過(guò)抑制阻斷MMPS的生物活性可以達(dá)到阻礙腫瘤轉(zhuǎn)移

20、的目的。54干細(xì)胞概念與基本特性干細(xì)胞概念與基本特性 干細(xì)胞干細(xì)胞(stem cell)概念：概念： 來(lái)源于胚胎和成體的細(xì)胞，在一定條件下具有自我更新和分化潛能，具有分化形成至少一種特定細(xì)胞類型的特性。Totipotent cell:全能干細(xì)胞全能干細(xì)胞 Blastocyst :胚泡胚泡;Fetus: 胚胎；胚胎；Inner cell mass:內(nèi)細(xì)胞團(tuán)內(nèi)細(xì)胞團(tuán); Primordial germ cells:原生殖細(xì)胞原生殖細(xì)胞; Pultured pluripotent sterm cells:培養(yǎng)多能干細(xì)胞培養(yǎng)多能干細(xì)胞561. 干細(xì)胞的類型(根據(jù)取材來(lái)源的組織發(fā)育階段分為)(1)胚胎干細(xì)

21、胞胚胎干細(xì)胞(Embryonic Stem Cell，ESC ) ：指胚胎早期的干細(xì)胞。這類干細(xì)胞分化潛能寬，具指胚胎早期的干細(xì)胞。這類干細(xì)胞分化潛能寬，具有分化為機(jī)體任何組織細(xì)胞的能力。如囊胚期有分化為機(jī)體任何組織細(xì)胞的能力。如囊胚期的細(xì)胞。的細(xì)胞。(2)成體干細(xì)胞成體干細(xì)胞(Adult Stem Cell，ASC)：指成體：指成體各組織器官中的干細(xì)胞，成體干細(xì)胞具有自我更新各組織器官中的干細(xì)胞，成體干細(xì)胞具有自我更新能力，但分化潛能窄，只能分化為相應(yīng)能力，但分化潛能窄，只能分化為相應(yīng)(或相鄰或相鄰)組組織器官組成的細(xì)胞。如神經(jīng)干細(xì)胞，表皮干細(xì)胞。織器官組成的細(xì)胞。如神經(jīng)干細(xì)胞，表皮干細(xì)胞。

22、572. 干細(xì)胞的類型（根據(jù)分化潛能的差異分為）全能干細(xì)胞全能干細(xì)胞多能干細(xì)胞多能干細(xì)胞專能干細(xì)胞專能干細(xì)胞58具有形成完整個(gè)體的分化潛能。具有形成完整個(gè)體的分化潛能。 如胚胎干細(xì)胞如胚胎干細(xì)胞(ES)具有很強(qiáng)的分化能具有很強(qiáng)的分化能力，可無(wú)限增殖并分化為全身力，可無(wú)限增殖并分化為全身200多種多種細(xì)胞類型及機(jī)體的各種組織、器官。細(xì)胞類型及機(jī)體的各種組織、器官。1全能性干細(xì)胞全能性干細(xì)胞(胚胎干細(xì)胞胚胎干細(xì)胞)59具有分化出多種細(xì)胞組織的潛能，但失去具有分化出多種細(xì)胞組織的潛能，但失去了發(fā)育成完整個(gè)體的能力。了發(fā)育成完整個(gè)體的能力。如骨髓多能造血干細(xì)胞，它可分化出至少如骨髓多能造血干細(xì)胞，它可

23、分化出至少十二種血細(xì)胞，但不能分化出造血系統(tǒng)以外十二種血細(xì)胞，但不能分化出造血系統(tǒng)以外的其它細(xì)胞。的其它細(xì)胞。2.2.多能干細(xì)胞多能干細(xì)胞60專能干細(xì)胞專能干細(xì)胞(也稱單能、偏能干細(xì)胞也稱單能、偏能干細(xì)胞)，這，這類干細(xì)胞只能向一種類型或密切相關(guān)的兩類干細(xì)胞只能向一種類型或密切相關(guān)的兩種類型的細(xì)胞分化。種類型的細(xì)胞分化。如上皮組織基底層的干細(xì)胞、肌肉中的如上皮組織基底層的干細(xì)胞、肌肉中的成肌細(xì)胞成肌細(xì)胞(衛(wèi)星細(xì)胞衛(wèi)星細(xì)胞)3專能性干細(xì)胞專能性干細(xì)胞(成體干細(xì)胞成體干細(xì)胞)61621細(xì)胞治療。細(xì)胞治療。干細(xì)胞可恢復(fù)因重大疾病而損害的細(xì)胞，干細(xì)胞可恢復(fù)因重大疾病而損害的細(xì)胞，這是干細(xì)胞潛在的最大優(yōu)

24、勢(shì)。這是干細(xì)胞潛在的最大優(yōu)勢(shì)。由于喪失正常細(xì)胞功能的疾病都可以通由于喪失正常細(xì)胞功能的疾病都可以通過(guò)移植由胚胎干細(xì)胞分化來(lái)的特異組織過(guò)移植由胚胎干細(xì)胞分化來(lái)的特異組織細(xì)胞來(lái)治療。細(xì)胞來(lái)治療。（一）移植研究（一）移植研究63如用神經(jīng)細(xì)胞治療神經(jīng)變性疾病如用神經(jīng)細(xì)胞治療神經(jīng)變性疾病(帕金森氏綜合帕金森氏綜合征、享廷頓舞蹈癥、老年癡呆癥等征、享廷頓舞蹈癥、老年癡呆癥等)；用胰島細(xì)胞治療糖尿?。挥靡葝u細(xì)胞治療糖尿??；用心肌細(xì)胞修復(fù)壞死的心肌等。用心肌細(xì)胞修復(fù)壞死的心肌等。因?yàn)槌赡耆说男呐K和胰島幾乎沒(méi)有干細(xì)胞，無(wú)法因?yàn)槌赡耆说男呐K和胰島幾乎沒(méi)有干細(xì)胞，無(wú)法靠自身得到修復(fù)?？梢杂萌梭w胚胎干細(xì)胞能直接靠自身

25、得到修復(fù)?？梢杂萌梭w胚胎干細(xì)胞能直接分化成相應(yīng)細(xì)胞進(jìn)行移植。分化成相應(yīng)細(xì)胞進(jìn)行移植。642基因治療基因治療。即通過(guò)胚胎干細(xì)胞和基因。即通過(guò)胚胎干細(xì)胞和基因工程技術(shù)，矯正缺陷基因。工程技術(shù)，矯正缺陷基因。因干細(xì)胞能自我復(fù)制更新，是基因治療的因干細(xì)胞能自我復(fù)制更新，是基因治療的理想靶細(xì)胞。將治療基因整合到干細(xì)胞，理想靶細(xì)胞。將治療基因整合到干細(xì)胞，再將干細(xì)胞移植入人體中，能夠持久地發(fā)再將干細(xì)胞移植入人體中，能夠持久地發(fā)揮作用，而不擔(dān)心像分化的細(xì)胞那樣，在揮作用，而不擔(dān)心像分化的細(xì)胞那樣，在細(xì)胞更新中可能丟失治療基因的結(jié)果。細(xì)胞更新中可能丟失治療基因的結(jié)果。65例如，對(duì)囊性纖維化病的治療。例如，對(duì)囊

26、性纖維化病的治療。囊性纖維化病是一種基因缺陷遺傳病，囊性纖維化病是一種基因缺陷遺傳病，30歲以前致死。若在歲以前致死。若在胚胎早期干細(xì)胞中將缺胚胎早期干細(xì)胞中將缺陷基因修正陷基因修正，再將，再將修復(fù)后的胚胎干細(xì)胞嵌修復(fù)后的胚胎干細(xì)胞嵌入胚胎中入胚胎中， 將會(huì)生出一個(gè)健康的嬰兒。將會(huì)生出一個(gè)健康的嬰兒。由于倫理和某些技術(shù)問(wèn)題，現(xiàn)在還未展開(kāi)由于倫理和某些技術(shù)問(wèn)題，現(xiàn)在還未展開(kāi)此類實(shí)驗(yàn)。此類實(shí)驗(yàn)。6667 腫瘤干細(xì)胞腫瘤干細(xì)胞在腫瘤中的一小部分具有無(wú)限增值能力，在腫瘤中的一小部分具有無(wú)限增值能力，并形成腫瘤能力的細(xì)胞，也稱癌干細(xì)胞。并形成腫瘤能力的細(xì)胞，也稱癌干細(xì)胞。 腫瘤干細(xì)胞在腫瘤組織中所占的比

27、例很少，具有形成腫瘤干細(xì)胞在腫瘤組織中所占的比例很少，具有形成能力是腫瘤干細(xì)胞的本質(zhì)特征。目前已經(jīng)在乳腺癌，腦瘤能力是腫瘤干細(xì)胞的本質(zhì)特征。目前已經(jīng)在乳腺癌，腦瘤等實(shí)體瘤以及血液系統(tǒng)腫瘤中發(fā)現(xiàn)了腫瘤干細(xì)胞。等實(shí)體瘤以及血液系統(tǒng)腫瘤中發(fā)現(xiàn)了腫瘤干細(xì)胞。6869v是指一個(gè)細(xì)胞分裂為兩個(gè)細(xì)胞，但其中一個(gè)子代是指一個(gè)細(xì)胞分裂為兩個(gè)細(xì)胞，但其中一個(gè)子代細(xì)胞仍然保持與親代細(xì)胞完全相同的未分化狀態(tài)；細(xì)胞仍然保持與親代細(xì)胞完全相同的未分化狀態(tài)；而另一個(gè)細(xì)胞則定向分化，這種分裂稱為而另一個(gè)細(xì)胞則定向分化，這種分裂稱為。v 腫瘤干細(xì)胞通過(guò)自我更新維持著腫瘤的持續(xù)生腫瘤干細(xì)胞通過(guò)自我更新維持著腫瘤的持續(xù)生長(zhǎng)。腫瘤干

28、細(xì)胞積累了所在腫瘤的基因突變，正長(zhǎng)。腫瘤干細(xì)胞積累了所在腫瘤的基因突變，正是這些基因突變導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞的過(guò)度增殖，乃是這些基因突變導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞的過(guò)度增殖，乃至轉(zhuǎn)移播散。至轉(zhuǎn)移播散。70 v 腫瘤干細(xì)胞的致瘤性因腫瘤種類不同腫瘤干細(xì)胞的致瘤性因腫瘤種類不同差別較大，主要從兩個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)：差別較大，主要從兩個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)：一是腫瘤干細(xì)胞在體外克隆形成的能力一是腫瘤干細(xì)胞在體外克隆形成的能力;二是腫瘤干細(xì)胞在免疫缺陷細(xì)胞動(dòng)物體二是腫瘤干細(xì)胞在免疫缺陷細(xì)胞動(dòng)物體內(nèi)的腫瘤形成。內(nèi)的腫瘤形成。71 v 具有多向分化潛能，能夠重建相應(yīng)組織所有具有多向分化潛能，能夠重建相應(yīng)組織所有的細(xì)胞成分。腫瘤干細(xì)胞能夠形成缺乏自我的細(xì)胞成分。腫瘤干細(xì)胞能夠形成缺乏自我更新能力但具有分裂能力的子代細(xì)胞，生理更新能力但具有分裂能力的子代細(xì)胞，生理狀態(tài)下稱為狀態(tài)下稱為“分化分化”。腫瘤缺乏分化為表型。腫瘤缺乏分化為表型正常的成熟細(xì)胞的能力，但能發(fā)生不同程度正常的成熟細(xì)胞的能力，但能發(fā)生不同程度的有限的分化，從