固體分散制劑技術(shù)的原理與發(fā)展歷史

1、固體分散體制劑技術(shù)的原理與發(fā)展歷史藥本九九 尹超群 3031999024摘要固體分散體是指高度分散于惰性載體中形成的以團(tuán)體形式存在的分散體系。研究表明，用適當(dāng)?shù)妮d體材料制備固體分散體，可以改善藥物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度，實(shí)現(xiàn)藥物高效、速效、長(zhǎng)效化；也可控制藥物靶向釋放。將藥物加工成特定的劑型，用于增加藥物穩(wěn)定性，避免藥物氧化、水解等。固體分散體出現(xiàn)以來的各種實(shí)際應(yīng)用表明，固體分散體的研究對(duì)于制劑的生產(chǎn)和新藥的開發(fā)具有重要的意義。本文將就固體分散體的原理、分類、特點(diǎn)、載體種類、制備方法和應(yīng)用作一綜述。關(guān)鍵詞 固體分散技術(shù)；固體分散體；溶解度；溶出速率；生物利用度固體分散體是指將

2、藥物高度分散于惰性載體中，形成的一種以團(tuán)體形式存在的分散體系1。研究表明，將難溶性藥物在水溶性載體中形成分子分散體系，可以改善藥物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度。而固體分散制劑技術(shù)是將藥物與載體混合制成高度分散的固體分散體的一項(xiàng)新型制劑技術(shù)。固體分散制劑技術(shù)的最早出現(xiàn)于丹麥Ferrossam制藥公司，于1933年首次應(yīng)用脂油性的氫化植物油為基質(zhì)，以稀乙醇為冷卻劑制備維生素AD滴九。1956年Bjornssion等開始用水溶性的聚乙二醇(PEG)4000為基質(zhì)，植物油為冷卻劑制備苯巴比妥滴丸。但大多數(shù)學(xué)者仍認(rèn)為固體分散技術(shù)是60年代由Sekiguchi（1961年）制備磺胺噻唑（ST）

3、尿素固體分散物開始逐漸發(fā)展起來的一種新方法。近年來，固體分散己從增加藥物的溶解性能，提高生物利用度進(jìn)入到緩（控）釋和靶位釋藥研究。人們采用水溶性聚合物、脂溶性材料、脂質(zhì)材料等為載體制備固體分散體，成為緩釋和控釋制劑，大大擴(kuò)展了固體分散技術(shù)的應(yīng)用范圍。固體分散體作為中間劑型，可以根據(jù)需要制成各種不同的制劑，為藥物的劑型改造提供了新的途經(jīng)。因此，該項(xiàng)技術(shù)日益受到研究者和新藥開發(fā)者的重視。本文將就固體分散體的原理、分類、特點(diǎn)、載體種類、制備方法和應(yīng)用作一簡(jiǎn)略介紹。固體分散體增加藥物溶出的機(jī)制 口服固體制劑進(jìn)入體內(nèi)后，均需經(jīng)過溶出過程，才能透過生物膜被機(jī)體吸收。難溶性藥物由于其溶出速度受溶解度的限制，

4、影響了藥物吸收，因此作用緩慢，生物利用度較低。根據(jù)NoyesWhitney溶出速度方程，dcdt··（dcdt為藥物溶出速度，為藥物表面積，為溶解度），溶出速度隨表面積的增加而增加。因此，提高藥物的分散度，減小藥物粒度，使比表面積增加，則可以加快藥物的溶出速度，提高生物利用度。固體分散技術(shù)正是通過適當(dāng)?shù)姆椒ǎ瑢⑺幬镄纬煞肿?、膠體或超細(xì)狀態(tài)的高分散體，而載體又為水溶性物質(zhì)，從而改善了藥物的溶解性能，加快溶出速度。 2 固體分散體分類 固體分散體按藥劑學(xué)釋藥性能分為速釋型固體分散體，緩（控）型固體分散體和靶向釋藥型固體分散體。 2.1 速釋型固體分散體。 速釋型固體分散體就是利

5、用強(qiáng)親水性載體制備的固體分散體系，這種類型的固體分散物在固體分散體研究中占絕大比重。 對(duì)于難溶性藥物而言。利用水溶性或體制備的固體分散物，不僅可以保持藥物的高度分散狀態(tài)，而且對(duì)藥物具有良好的潤(rùn)濕性。這在提高藥物溶解度，加快藥物溶出速度，從而提高藥物的生物利用度方面具有重要的意義，例如西南制藥三廠用溶融法，以PEG6000為載體，制成灰黃霉素滴九，結(jié)果表明，別成分散物口服2h內(nèi)幾乎完全吸收，而微粉片30-80h內(nèi)方吸收44.3，藥物-載體比1：10-1：5的灰黃霉素分散物在人體內(nèi)的吸收量比微粉片高1倍多。 速釋型固體分體所用的載體多為高分子化合物，有機(jī)酸及糖類，主要有聚乙二苯醇（PEG）4000

6、和6000、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、尿素、枸櫞酸、琥珀酸、去氧膽水、甘露醇、木糖醇、山梨醇、半乳糖等，近年來，對(duì)水溶性固體分散裁體的研究出現(xiàn)了由單一載體向聯(lián)合載體及加表面活性劑的載體方向發(fā)展趨勢(shì)1。2.2 緩(控)釋型固體分散體緩(控)釋型固體分散體是指以水不溶性或脂溶性載體制備的固體分散體，此分散系可以看作溶解擴(kuò)散或骨架擴(kuò)散體系，釋放機(jī)理與相應(yīng)的緩釋制劑和控釋制劑相同，有一級(jí)過程，Higuchi過程和零級(jí)過程。Nagib N.等人以乙基纖維素為載體，用溶劑法制備了磺胺嘧啶的固體分散體，體外溶出試驗(yàn)結(jié)果表明，該固體分散體釋藥過程的動(dòng)力學(xué)是表觀零級(jí)式和控制擴(kuò)散，M.P. Oth等人研究發(fā)現(xiàn)，以

7、Eugragit RS 和RL為載體，制備的吲哚美辛-Eugragit共蒸發(fā)物體外釋藥過程符合Hifuchis時(shí)間平方根模型。 緩(控)釋型固體分散常用的載體主要有乙基纖維素、蠟脂、Eugragit等。 2.3 腸溶型固體分散體腸溶型固體分散就是利用腸溶性材料為載體，制備的靶向于腸道溶解釋放藥物的固體分散體。傳統(tǒng)的固體分散體的研究絕大多數(shù)都是以水溶性載體如聚乙二醇(PEG)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等促進(jìn)難涪性藥物迅速溶解釋放的固體分散體研究，這在促進(jìn)藥物釋放和提高生物利用度方面是確有成效的。近年來隨著藥劑學(xué)的發(fā)展和新輔料的出現(xiàn)，已經(jīng)逐漸出現(xiàn)了一些腸溶固體分散體的研究，例如硝苯吡啶腸溶固體分散體

8、的研究，硝苯吡啶為水難溶性藥物，生物利用度低，Haswgawa將硝苯吡啶與以乙醇-氯甲烷混合溶劑溶解后，噴霧在蔗糖表面上，制成腸溶固體分散物，體外溶出試驗(yàn)表明，該固體分散物在胃液中溶出極少(50min內(nèi)少于0.4mgL)。而在PH58的腸液中釋放卻大大加快(30mmin時(shí)達(dá)到60mg/L)；動(dòng)物(狗)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，該腸溶固體分散體的生物利用度與硝苯吡啶-PVP共沉淀物的生物利用度相近，而且有效血藥濃度維持時(shí)間前者較后者長(zhǎng)，而硝苯吡啶結(jié)晶粉末的生物利用度只有腸溶固體分散體的17。進(jìn)一步用HP-55硝苯吡啶腸溶固體分散體與歐洲市售品緩釋片相比較，發(fā)現(xiàn)含藥量相當(dāng)于l0mg的硝苯吡啶HP-55固體分散

9、體顆粒劑與含藥20mg的硝苯吡啶緩釋片幾乎顯示出相同的血藥濃度特征曲線，因此，該固體分散體顆粒劑可以說是一種吸收率高的緩釋制劑。地高辛腸溶固體分散體和潘生丁腸溶固體分散體也顯示了同樣的結(jié)果?？梢?，利用腸溶性材料制成的固體分散體，能夠使許多難溶性藥物的生物利用度提高，而且具有緩釋性，這在解決以往利用控制溶解制備水難溶性藥物的緩釋制劑生物利用區(qū)較差的問題是一個(gè)很有益的啟發(fā)。 腸溶性固體分散體常用的載體有：羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-55)，醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)，、III號(hào)丙烯酸樹脂，Eugragit L 100和S100，羧甲基乙基纖維素(CMEC)等。3固體分散技術(shù)的特點(diǎn)3.

10、1將難溶性藥物制成固體分散體，藥物以分子、膠體、無定形或微晶化狀態(tài)分散于水溶性載體中，增加了藥物的溶解速度，提高了生物利用度。3.2將易揮發(fā)、易分解的不穩(wěn)定藥物制成固體分散體系，可以增加藥物的穩(wěn)定性，減少用藥劑量，減輕藥物的不良反應(yīng)。3.3以水不溶性和腸溶性材料為載體，通過固體分散技術(shù)制備口服制劑或藥物與腸包衣材料制成固體分散體，再制成其他口服劑型，使藥物在胃的酸性環(huán)境下幾乎不溶，而在腸中易溶。從而改善藥物的溶解性能，定位釋放。3.4以不同的載體制備同一藥物的固體分散體，其溶出度亦不同。用可溶性載體制備，則其在體內(nèi)釋放速度增加；用難溶性載體制備，則在體內(nèi)釋放速度變緩，故可制成速釋或緩釋制劑。4

11、固體分散體常用載體3 載體的性質(zhì)和制備工藝在很大程度上決定了固體分散體的溶出速度。優(yōu)良的固體分散載體應(yīng)價(jià)廉、易得，具有物理、化學(xué)和熱穩(wěn)定性，對(duì)藥物有較強(qiáng)的分散能力，不與藥物發(fā)生反應(yīng)，不影響藥物的穩(wěn)定性，無不利的生理活性及不良反應(yīng)。增溶型載體應(yīng)溶于水，又溶于有機(jī)溶劑。4.1水溶性載體主要用于提高難溶性藥物的生物利用度。常用的水溶性載體包括：高分子聚合物，如聚乙二醇（PEG）類、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。表面活性劑，如泊洛沙姆（Polyxarner）、賣澤（Myrij）、芐澤（Brij）類等。糖、有機(jī)酸、脲類，如甘露糖醇、木糖醇、枸櫞酸、酒石酸等。4.2 水不溶性載體、腸溶載體主要用于制備緩釋和

12、控釋制劑。常用的有：聚丙烯酸樹脂（Evdragit）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、甲基纖維素（MC）、乙基纖維素（EC）、鄰苯二甲酸酯酸纖維素（CAP）、羥甲基乙基纖維素（CMEC）等。5 藥物在固體分散體中的分散狀態(tài)5.1 藥物與載體以低共熔混合物形式存在 當(dāng)藥物與載體熔融成完全混溶的液體后，攪拌均勻，冷卻固化而形成低共溶混合物，在低共溶混和物中，藥物是以超細(xì)結(jié)晶狀態(tài)分散于固體載體中，是一種物理混合物，在X射線粉末衍射圖上，藥物衍射峰仍然存在，在SEM鏡下可見藥物結(jié)晶，而在DTA圖上，藥物溶融蜂隨載體比例的增加，會(huì)逐漸消失，而形成一個(gè)低共溶融。 5.2 藥物以分子狀態(tài)存在于載體中，稱為固體

13、溶液 藥物以分子狀態(tài)存在于載體中，稱為固體溶液。固體溶液是一均相系統(tǒng)，在X-射線粉末衍射圖上，藥物結(jié)晶衍射峰消失，SEM鏡下無藥物結(jié)晶出現(xiàn)，且DTA圖上藥物消融峰消失。 當(dāng)制成的固體溶液為一透明物質(zhì)時(shí)，稱為玻璃態(tài)固體溶液。 5.3 藥物與載體按一定比例結(jié)合成分子化合物、絡(luò)合物或包合物等。 5.4 藥物有時(shí)以上述幾種形式同時(shí)存在于固體分散體載體中。6 固體分散體的制備方法固體分散體常用的制備方法有熔融法、溶劑法（共沉淀法）、溶劑熔融法以及研磨法、噴霧干燥法等。6.1 熔融法 將藥物與載體混勻，用水浴或油浴加熱至溶融或先將載體加熱至溶融后，再加入藥物，使藥物溶解在液態(tài)載體中，迅速冷卻成固體的一種方

14、法，這種方法適合于熔點(diǎn)較低的裁體，如聚乙二醇等。該方法簡(jiǎn)便且經(jīng)濟(jì)，適用于對(duì)熱穩(wěn)定的藥物。 熔融法最適宜的劑型是直接制成滴九，如蘇冰滴九，氯霉素滴九。近來有入將熔融物直接灌注膠囊簡(jiǎn)化了調(diào)劑工藝。 6.2 溶劑法 也稱共沉淀法，將藥物和載體同時(shí)洛同一溶劑中，或者將藥物和載體分別溶于相同的溶劑后混合均勻，蒸去溶劑而得固體分散體，該方法適合于載體溶點(diǎn)較高或藥物對(duì)熱不穩(wěn)定及易揮發(fā)藥物，常用的溶劑有氯仿，二氯甲烷，乙醇、丙酮等易揮發(fā)的溶劑，如心得平腸溶固體分散體的制備。近年來，也有用噴霧干燥的方制備速尿固體分散體。 6.3 溶劑熔融法 將藥物用少量的有機(jī)(溶媒溶解后與熔化了的載體混合均勻，蒸去溶媒(或不蒸

15、去溶媒)，冷卻固化而得。該方法適合于某些液體藥物，受熱穩(wěn)定性差的小劑量藥物。6.4 溶劑噴霧干燥法(或冷凍干燥法)將藥物與載體共溶于溶劑中,然后噴霧干燥(或冷凍干燥),除盡溶劑,即得。噴霧干燥法生產(chǎn)效率高,可連續(xù)生產(chǎn)。冷凍干燥法制得的固體分散體尤適用于對(duì)熱敏感的藥物,穩(wěn)定性好,但工藝費(fèi)時(shí),成本高。國(guó)外報(bào)道4以聚丙烯酸樹脂(Eodragit)為載體,采用噴霧干燥法制備的速尿-Eodragit固體分散體具有良好的控釋作用。7 固體分散體制劑技術(shù)的應(yīng)用7.1固體分散技術(shù)在緩釋制劑中的應(yīng)用。固體分散技術(shù)在緩釋制劑中的應(yīng)用，是藥劑學(xué)研究的一項(xiàng)重要進(jìn)展。固體分散技術(shù)為開發(fā)緩釋制劑產(chǎn)品開辟了一條新的途徑，水

16、溶性藥物及難溶性藥物均可用固體分散法制備緩釋固體分散物，特別是對(duì)于水難溶性藥物的緩釋制劑產(chǎn)品開發(fā)，固體分散技術(shù)可作為一種值得考慮的方法。選用適宜的載體材料，確定適宜的藥物與載體材料、孔道劑的配比，可以獲得理想釋藥速度的緩釋固體分散物。緩釋固體分散物制備工藝簡(jiǎn)單在工業(yè)生產(chǎn)中有廣闊應(yīng)用前景。根據(jù)載體材料各自的不同性質(zhì)，固體分散體在傳統(tǒng)合成藥物的緩釋技術(shù)中體現(xiàn)了其重要的作用。這些載體形成的固體分散體包括乙基纖維素(EC)固體分散物，聚合丙烯酸樹酯(Eudragit)固體分散物，聚乙二醇(PEG)固體分散物，腸溶材料固體分散物，脂質(zhì)固體分散物等。EC無毒，無藥理學(xué)活性，是一理想的載體材料,廣泛地應(yīng)用于

17、制備緩釋固體分散物。EC固體分散物常采用溶劑蒸發(fā)法制備，將藥物與EC溶解或分散于乙醇等有機(jī)溶劑中，再將溶劑蒸發(fā)除去，剩余物干燥即得。Eudragit有多種類型，它們?cè)隗w液中溶脹，但不被吸收，對(duì)人體無害，也被廣泛用作載體制備緩釋固體分散物。這類固體分散物有兩種制備方法：(1)溶劑蒸發(fā)法；(2)共沉淀法。Eudragit聚合物的類型及用量，可影響釋藥速度。選擇適宜類型Eudragit，確定適宜藥物與聚合物配比，是控制釋藥速度的關(guān)鍵。PEG可用熔融法制備，藥物從PEG分散物中溶出速度主要受PEG分子量影響。隨PFG分子量增大，藥物溶出速度降低。腸溶材料固體分散物具有較好的化學(xué)及物理穩(wěn)定性，其緩釋作用

18、主要靠給藥后延遲吸收來實(shí)現(xiàn)，而藥物吸收延遲決定于制劑通過胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，將這類固體分散物以分散劑量形式(如顆粒劑)給藥可以減少胃排空因素影響提高緩釋效果。脂質(zhì)固體分散物降低了藥物溶出速度，延緩了藥物釋放，藥物溶出速度隨脂質(zhì)含量增加而降低通常加入去氧膽酸鈉、膽酸鈉、單硬脂酸甘油酯等表面活性劑及乳糖、PVP等水溶性物質(zhì)改善載體潤(rùn)濕性，增加載體中藥物釋放通道，提高藥物釋放速度。關(guān)于以上這些方面的研究和報(bào)道，近年來一直不斷。陳曉燕等5 報(bào)道采用研磨法將尼群地平與聚乙烯吡咯烷酮制成固體分散體，再制成片劑，測(cè)定其溶出度，與普通片以及市售國(guó)產(chǎn)片的溶出度比較，改進(jìn)片的溶出度明顯提高，質(zhì)量上升。劉善奎等6報(bào)道

19、，以水溶性材料（PEG-6000）和腸溶性材料（丙烯酸樹脂）為混合載體，采用溶劑法將鹽酸尼卡地平制成腸溶緩釋固體分散體。結(jié)果顯示，鹽酸尼卡地平制成的腸溶緩釋固體分散體在人工腸液中釋放量為54.33，10釋放量為80.18。其體外釋藥方式符合Higuchi方程。DTA分析和射線粉末衍射證實(shí)藥物以無定形態(tài)分散于載體中。以固體分散體制備的腸溶緩釋微丸具有促進(jìn)藥物溶出、定位緩慢釋放的作用。楊建彬等7報(bào)道，以聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇6000（PEG-6000）為載體，以溶劑法和熔融法制備固體分散體，并進(jìn)行體外溶出度研究，發(fā)現(xiàn)載體比例越大，藥物溶出愈快；載體比例愈小，差異愈顯著。載體為所制固體分

20、散體的體外溶出行為總體優(yōu)于載體為PEG-6000的固體分散體?？ňS地洛固體分散體能加速體外溶出，提高生物利用度，可用于制備高效制劑。程紫驊等8報(bào)道，用固體分散技術(shù)（溶劑法）制備難溶性藥物酮洛芬緩釋固體分散體，并進(jìn)行和體外釋放度研究。結(jié)果表明：藥物與比例為1：2和時(shí)藥物以非晶態(tài)存在于載體中。體外釋放度試驗(yàn)結(jié)果表明，藥物體外釋藥行為均符合Higuchi方程；緩釋效果與量和固體分散體的粒徑有主要關(guān)系，藥物釋放速率隨用量和粘度增加而減??；固體分散體粒徑越小藥物體外釋放速率越快；在6.8介質(zhì)中的體外釋放速率高于在12介質(zhì)。7.2 固體分散技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用近20年來,固體分散技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用正

21、不斷擴(kuò)大。將一些難溶性的中藥有效成分用固體分散技術(shù)制成固體分散體,不僅能增加它們的溶解度、溶出速度和生物利用度,而且也有利于中藥制劑的劑型改革9。增加中藥難溶性成分的溶解度與溶出速率,能達(dá)到速釋、速效、提高生物利用度的目的。將中藥傳統(tǒng)劑型改革為速效制劑,提高療效如復(fù)方丹參片主要含丹參、三七、冰片等藥,具活血化瘀、理氣止痛功效。臨床主要用于冠心病、胸悶、心絞痛等。但由于片劑發(fā)揮作用慢,不適于心絞痛的急性發(fā)作,利用固體分散技術(shù)將其改為復(fù)方丹參滴丸后,吳乃峰10等研究了其藥理作用,結(jié)果表明:復(fù)方丹參滴丸對(duì)主動(dòng)脈舒張作用迅速,起效時(shí)間優(yōu)于片劑6倍,達(dá)峰時(shí)間幾乎在20min之內(nèi),對(duì)胸悶、心絞痛的治療,明

22、顯優(yōu)于原片劑。利用固體分散技術(shù)制備中藥緩釋制劑選用水不溶性聚合物或腸溶性材料為載體,可制備中藥緩釋制劑。蒿甲醚(Artemther)作為青蒿素的衍生物,是一種低毒速效的抗瘧藥,對(duì)惡性瘧疾和間日瘧都有效。現(xiàn)臨床上使用其油注射劑,療效可靠?？诜笠蚱渌芏鹊?口服代謝快,所以生物利用度低,近期復(fù)發(fā)率高。尹崇道等11以腸溶材料丙烯酸樹脂號(hào)為載體制成蒿甲醚固體分散體。體外溶出實(shí)驗(yàn)表明:在人工胃液中10min溶出量較蒿甲醚原粉顯著增加。在后15h期間,固體分散體呈現(xiàn)出穩(wěn)定的溶出量,在0.240.25mg/ml之間?？朔溯锛酌讶艹龆鹊?、體內(nèi)作用時(shí)間短及代謝快的缺點(diǎn),從而提高了生物利用度,達(dá)到了緩釋的目的。黃立峰等11也作了類似的研究，達(dá)到了相同的效果。展望應(yīng)用固體分散技術(shù)制備固體分散體,其工藝簡(jiǎn)單,重現(xiàn)性好。利用各種不同材料為載體制備固體分散體，可以增加難溶性藥物溶出速度和溶解度，提高藥物的生物利用度，是實(shí)現(xiàn)藥物高效、速效；可以使藥物長(zhǎng)效化；也可控制藥物靶于小腸釋放。同時(shí)，固體分散體還利于將藥物加工成特定的劑型，如滴九劑、片劑、膠囊劑、栓劑等，能增加藥物穩(wěn)定性，避免藥物氧化、水解等。但由于固體分散體的制備所用的載體量大,藥物所占的百分比不高,只適用于小劑量的藥物。另外,如果制