歐洲肝病學(xué)會(EASL)臨床實踐指南膽汁淤積性肝病的治療(一

1、共識與指南 Chin J G troenterol,2009,V01.14,No.1 1歐 洲肝病學(xué)會(EASL臨床實踐指南膽汁淤積性肝病的治療(一木 歐洲肝病學(xué)會歐洲肝病學(xué)會(EASL臨床實踐指南(CPG就 膽汁淤積性肝病的診斷、治療和預(yù)防(包括創(chuàng)傷性 和非創(chuàng)傷性方法進(jìn)行了總結(jié),旨在幫助臨床醫(yī)師、 醫(yī)療服務(wù)提供者、患者和對此感興趣的個人作出臨 床決策。近幾十年來,隨著對膽汁淤積性肝病病理 生理機制了解的深入、診斷和防治方法的快速發(fā) 展,膽汁淤積性肝病的臨床治療已前進(jìn)了一大步。 但是.仍有許多關(guān)于膽汁淤積性肝病治療方面的問 題尚未完全解決。EASL膽汁淤積性肝病CPG旨在 對以下問題提供建議。

2、膽汁淤積患者的診斷方法原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC的診斷和治療 PBC一自身免疫性肝炎(AIH重疊綜合征的診 斷和治療原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC的診斷和治療 PSCAIH重疊綜合征的診斷和治療 IgG4相關(guān)性膽管炎(IAC的診斷和治療 膽汁淤積性藥物性肝病的診斷和治療 遺傳性膽汁淤積性肝病的診斷和治療妊娠期膽汁淤積性肝病的診斷和治療 膽汁淤積性肝病肝外表現(xiàn)的治療 2008年5月,EASL推選了一批專家.結(jié)合 PubMed和Cochrane數(shù)據(jù)庫檢索到的2008年10月1日前的結(jié)果,于2008年69月期間對該指南 進(jìn)行了撰寫和制訂。指南中的證據(jù)和推薦根據(jù)推 薦、評估、發(fā)展和評價分級工作組(GRAD

3、E系統(tǒng)進(jìn) 行分級(證據(jù)和推薦的級別見表la和lb。因此推 薦強度反映了證據(jù)的質(zhì)量,證據(jù)共分為三個級別:高(A、中(B或低(C質(zhì)量證據(jù)。GRADE系統(tǒng)將推 薦分為兩個級別:強或弱。CPG如下定義證據(jù)的質(zhì) 量:證據(jù)質(zhì)量越高,則推薦強度越大;優(yōu)先權(quán)和價值 的變異性越大或不確定性越大,則推薦強度越弱。 在沒有明確證據(jù)的情況下.指南則基于文獻(xiàn)中的專 家共識意見和撰寫組委員會意見。 表1a證據(jù)分類 級別 I l I.1 II.2 II.3證 據(jù)隨機對照試驗非隨機對照研究隊列研究或病例對照研究 多重時闖序列。完全無對照試驗 權(quán)威觀點。描述性流行病學(xué)術(shù)本文由ElsevierIrelandLtd.授權(quán)翻譯出版,

4、不得轉(zhuǎn)載胃腸病學(xué)2009年第14卷第11期續(xù)6個月以上為慢性。大部分慢性膽汁淤積性肝病 僅局限于肝內(nèi),但硬化性膽管炎可影響肝內(nèi)大、小 膽管和(或肝外膽管。無癥狀患者通常于常規(guī)實驗 室檢查或其他疾病檢查過程中發(fā)現(xiàn)血清AP和 (或'一GT水平顯著升高。酒精或藥物攝人也可以 誘導(dǎo)血清1一GT水平升高,因此單純血清1.GT水平 升高用于診斷膽汁淤積的特異性較差。單純血清 AP升高見于膽汁淤積性肝病,包括某些少見疾病 如進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(PFICI型和 型,膽汁酸合成障礙1,也可由骨骼快速生長(如兒 童、骨病(如Paget病或妊娠引起。對需進(jìn)一步行 診斷性檢查的血清AP和1.GT臨界值尚

5、存在爭 議,建議對AP>I.5x正常上限(ULN、1一GT>3xULN 者行進(jìn)一步檢查以明確診斷。膽汁淤積性肝病的鑒 別診斷譜較廣(見表2a和2b,但首要的關(guān)鍵步驟 是區(qū)分肝內(nèi)和肝外膽汁淤積。 詳細(xì)詢問病史和體格檢查可以為診斷提供有 價值的信息。在許多病例,有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師可憑 借病史和體格檢查判斷膽汁淤積的性質(zhì)。另外,需 要對并存的肝外疾病進(jìn)行記錄,完整的職業(yè)史和藥 物使用史【臨床癥狀出現(xiàn)前6周內(nèi)使用過的藥物 (包括已停用的藥物,包括草藥、維生素和其他化 學(xué)物質(zhì)】也是必要的。發(fā)熱史,尤其是伴寒戰(zhàn)和右上 表2b嬰兒和兒童肝內(nèi)膽汁淤積的病因 679代謝性疾病 一累及膽管:dl一抗胰蛋

6、白酶貯積病,囊性纖維化 不累及膽管:半乳糖血癥.酪氨酸血癥。脂肪酸氧化作用缺陷, 脂質(zhì)和糖原貯積病,過氧化物酶體病 膽管功能特異性缺陷:膽汁酸生物合成和結(jié)合異常 小管分泌異常(如P兀C 膽管缺乏一綜合征型:Alagille綜合征(Jagged l缺陷非綜合征型 管壁發(fā)育異常 感染:細(xì)菌性,病毒性 毒性:腸外營養(yǎng).藥物 特發(fā)性新生兒肝炎 肝硬化(各種原因腹痛時常提示梗阻性膽管炎(尤其是膽總管結(jié)石, 但也可見于酒精性肝病,偶可見于病毒性肝炎。既 往膽道手術(shù)史會增加膽道梗阻的可能性。最后,膽 汁淤積性肝病家族史常提示遺傳性疾病的可能。一 些膽汁淤積性疾病僅見于某些特殊情況,如妊娠、 兒童、肝移植、人

7、類免疫缺陷病毒(HIV感染,可能 需要特殊檢查。 由于敏感性和特異性較高,且具有無創(chuàng)性、方 便、相對價廉等優(yōu)點,腹部超聲通常是排除肝內(nèi)、外 膽管擴張和腫塊的首選檢查方法。但超聲檢查結(jié)果 表2a成人肝內(nèi)膽汁淤積的病因 肝細(xì)胞性膽汁淤積 敗血癥、內(nèi)毒素皿癥誘導(dǎo)的膽汁淤積 病毒性肝炎膽汁淤積型 滔精或非酒精性脂肪性肝炎 藥物或腸外營養(yǎng)所致的膽汁淤積 遺傳性疾病如良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積(BRIC、PFIC、ABCB4缺陷,妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP,紅細(xì)胞生成性原卟啉癥 惡性浸潤性疾病:如血液病、轉(zhuǎn)移癌 良性浸潤性疾病:如淀粉樣變性、結(jié)節(jié)病和其他肉芽腫病、貯積病 剮瘤綜合征:如霍奇金病、腎癌 管壁發(fā)

8、育異常:如先天性肝纖維化 結(jié)節(jié)再生性增生 血管性疾病如Budd.Chiari綜合征、靜脈閉塞性疾病、淤血性肝病 膽管細(xì)胞性膽汁淤積 PBC抗線粒體抗體(AMA+/AMA一 】SCPBC和PsC合并AIH的重疊綜合征 IAC特發(fā)性成人肝內(nèi)膽管缺失癥管壁發(fā)育異常:膽管性錯構(gòu)瘤,Caroli綜合征(先天性肝內(nèi)膽管擴張癥 囊性纖維化藥物性膽管病移植物抗宿主病繼發(fā)性硬化性膽管炎:如各種膽石病、缺血性膽管病(遺傳性出血性毛細(xì)血管擴張癥、結(jié)節(jié)性多動脈炎和其他類型的血管炎、與艾滋病和其 他類型的免疫抑制相關(guān)的感染性膽管炎等與操作者有關(guān).在硬化性膽管炎等疾病中,膽道異 常可能會被漏診。且膽總管下端和胰腺常顯示欠

9、 清。腹部CT較少受讀片者的影響,但可能存在射線 暴露.且在顯示膽道系統(tǒng)方面可能不如超聲。 如果出現(xiàn)膽道異常,則下一步主要是依據(jù)其可 能的病因進(jìn)行檢查。單純從診斷角度考慮,磁共振 胰膽管造影術(shù)(MRCP是顯示膽道系統(tǒng)的安全方 法。在具備先進(jìn)技術(shù)和豐富經(jīng)驗的醫(yī)療中心,MRCP 顯示膽道系統(tǒng)梗阻的準(zhǔn)確性可接近內(nèi)鏡逆行胰膽 管造影術(shù)(ERCP。超聲內(nèi)鏡(EUS在檢測膽道結(jié) 石和造成肝外膽管梗阻的病變方面與MRCP相當(dāng), 因此在內(nèi)鏡中心可優(yōu)先考慮行EUS檢查。 結(jié)石、腫瘤、囊腫或狹窄可造成肝外膽道梗阻。 ERCP是顯示膽道系統(tǒng)和治療肝外膽道梗阻的金標(biāo) 準(zhǔn),但即使是有經(jīng)驗的操作者。并發(fā)癥的發(fā)生率仍 較高

10、(發(fā)生胰腺炎的比例為3%5%;同時行括約肌 切開術(shù)時,合并出血的比例為2%,合并膽管炎的比 例為1%。與操作相關(guān)的死亡率為0.4%。因此,考 慮肝外膽道梗阻可能且尚不能確定是否需行內(nèi)鏡 干預(yù)時,應(yīng)該首先行MRCP或EUS,避免不必要的 ERCP。若影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)機械性梗阻,則在理論 上可作出肝內(nèi)膽汁淤積的診斷。但是,如果患者的 病史提示有肝外梗阻可能(如早期胰腺癌或壺腹 部癌,則臨床診斷需謹(jǐn)慎,應(yīng)重復(fù)超聲或其他影像 學(xué)檢查。在排除了肝外梗阻后.需進(jìn)一步依據(jù)臨床情況 對肝內(nèi)膽汁淤積進(jìn)行檢查(見表2a和2b。 對于成人慢性肝內(nèi)膽汁淤積患者.需進(jìn)一步行 血清AMA檢查以排除PBC。PBC是小膽管膽

11、汁淤 積性疾病的主要原因,高滴度AMA(1/40和無法 解釋的膽汁淤積性血清酶譜改變是診斷PBC的可 靠依據(jù)。某些患者可能需要行肝活檢。對大多數(shù)原 因不明的慢性肝內(nèi)膽汁淤積患者.如果AMA和 PBC特異性抗核抗體(ANA均陰性,下一步可考慮 行MRCP(專業(yè)中心。最后。如果診斷仍不明確.應(yīng)行肝活檢。進(jìn)行組 織學(xué)評估時,需特別注意膽道情況I,j、膽管病變患 者標(biāo)本變異度較大。因此活檢標(biāo)本應(yīng)至少包含10個門管區(qū)?；顧z結(jié)果分為以下幾類:累及膽管的 疾病(典型膽管病變見表3,主要病因為AMA陰 性的PBC、單獨的小膽管PSC、ABCB4缺陷、結(jié)節(jié) 病、特發(fā)性肝內(nèi)膽管缺失癥或藥物性遷延性膽汁淤 Chin

12、積。不累及膽管的疾病,主要病因為一系列貯積 性或浸潤性肝病、肝肉芽腫(不伴膽管炎、結(jié)節(jié)性再生性增生、紫癜、肝竇擴張和肝硬化。僅有輕微 組織學(xué)異常的肝細(xì)胞性膽汁淤積,見于BRIC、雌激 素或促蛋白合成類固醇治療、敗血癥、全腸外營養(yǎng) 或作為副瘤的表現(xiàn)。 表3典型膽管病變及其主要原因(肝移植除外 非化膿性破壞性膽管炎 PBC PSC AIH藥物性膽管炎 結(jié)節(jié)病 ABCB4缺陷 (丙型、乙型、戊型肝炎 纖維閉塞性膽管炎 繼發(fā)性硬化性膽管炎 IAC其他膽管炎(不常見 惡性膽管炎 淋巴瘤(霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤 系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥 La.sharts細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥 嗜中性粒細(xì)胞性膽管炎:嗜中性白細(xì)

13、胞皮膚病 管壁發(fā)育異常 膽管性錯構(gòu)瘤 Caroli綜合征(先天性肝內(nèi)膽管擴張癥 先天性肝纖維變性成人膽汁淤積的一般評估流程見圖1建議 詳細(xì)病史和體格檢查是必需的(111/C1。 超聲是區(qū)分肝內(nèi)、外膽汁淤積的首選非侵入 性影像學(xué)檢查方法(/C1。 成人慢性肝內(nèi)膽汁淤積須檢測血清AMA (,C1。對于無法解釋的膽汁淤積患者,可進(jìn)一步行 MRCP(m/C1。EUS是除MRCP外另一可評估遠(yuǎn)端膽管梗阻的方法(一加1。 對需行診斷性ERCP的患者,應(yīng)慎重選擇。因 ERCP相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率較高,如不考 慮治療,應(yīng)首選MRCP或EUS(U一2/A1。 對無法解釋的肝內(nèi)膽汁淤積和AMA陰性患 者,可

14、考慮行肝活檢(/C1。 AMA陰性、肝活檢結(jié)果符合PBC或PSC診 斷的患者,如有機會,應(yīng)考慮行ABCB4基因(編碼 毛細(xì)膽管磷脂輸出泵檢測。.圈畿 蓁一步囤 圖1成人膽汁淤積診斷流程二、PBC1.PBC的診斷 PBC患者臨床可表現(xiàn)為疲勞、皮膚瘙癢伴或不 伴黃疸.但大部分患者在診斷時常無明顯癥狀。首 診很少有患者出現(xiàn)進(jìn)展期肝病表現(xiàn)和門靜脈高壓 并發(fā)癥(如腹水、肝性腦病或食管靜脈曲張破裂出 血。近來,結(jié)合異常血清肝生化指標(biāo)(肝源性AP 升高,持續(xù)6個月以上和血清AMA滴度(1:40 可確診PBC。PBC特征性膽管組織學(xué)病變可明確診 斷。AMA陽性且AP正常的患者在隨訪期間進(jìn)展為 PBC的風(fēng)險很高

15、。實驗室檢查 生化指標(biāo):PBC患者血清AP和1一GT升高,血 清轉(zhuǎn)氨酶丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT和天冬氨酸氨 進(jìn)一步特異性檢查基轉(zhuǎn)移酶(AST】和結(jié)合膽紅素也可升高,但不具有 診斷價值。對于AP和-y.GT正常、但具有特征性 PBC血清學(xué)改變的患者,應(yīng)每隔一年重新評估一次 臨床和生化指標(biāo)。典型PBC患者的血清IgM水平 可顯著升高,血清膽固醇水平通常也會升高。凝血 酶原時間、血清白蛋白和結(jié)合膽紅素的改變僅見于 晚期患者。免疫學(xué)指標(biāo):AMA是PBC的診斷標(biāo)志物,90%以上的患者可以檢測到血清AMA。AMA在PBC患 者中的特異性高于95%。AMA活性可通過免疫熒 光法檢測,滴度1/40為陽性。隨著

16、線粒體靶抗原 分子的確立和進(jìn)一步重組蛋白免疫酶檢測法的建 立,本試驗的敏感性和特異性均有所提高。AMA. M2(PDC.E2抗體是一個有用的檢測指標(biāo)。30%以姒 隴燥A 唧妒l荊 常正 上胃腸病學(xué)2009年第14卷第11期上T 臨床不考慮 硬化性膽管炎上 A P異常1L確認(rèn)為肝源性AP .r.GI"和(或蟮吉合膽紅素異常l病史和體格檢查+超聲 超聲正常 無明確臨床線索 膽管損傷 或其他病變 臨床懷疑硬化性膽管炎1L 超聲異常(膽管擴張或局灶性病變 和(或明確臨床線索上的PBC患者血清中可檢測到非特異性ANA。 ANA可通過問接免疫熒光技術(shù)檢測,ANA抗核內(nèi) 多蛋白復(fù)合體和核周包膜蛋白

17、,如Spl00和gp210, 對PBC有較高的特異性,在AMA陰性時可作為 PBC的標(biāo)志物,但其敏感性較低。組織學(xué)對于具有膽汁淤積性血清酶譜改變且血清 AMA陽性的患者,肝活檢不再是PBC診斷所必須。但肝活檢對評估PBC的活動度和疾病分期仍有一 定意義。Ludwig和Scheuer等根據(jù)膽管損傷、炎癥 和纖維化程度提出了PBC的組織學(xué)分期(14期 標(biāo)準(zhǔn)。局灶性膽管閉塞伴肉芽腫形成是PBC的特 異性膽管損害.對PBC的診斷具有特異性。PBC的 肝臟并不一定均一受累,四期病理特征可同時見于同一個活檢標(biāo)本,因此在行組織學(xué)分期時應(yīng)選取最 重的病變。影像學(xué)對于血清AP和y.GT升高的患者,都有指征 行腹

18、部超聲檢查以排除肝內(nèi)、外膽管梗阻或局灶性 肝臟病變。PBC沒有特異性的超聲下表現(xiàn),尤其是 膽道系統(tǒng)常表現(xiàn)為正常。晚期PBC超聲下表現(xiàn)類 似肝硬化。建議成年患者若出現(xiàn)不能解釋的AP升高、AMA 陽性(1:40和(或AMAM2陽性,即可診斷 PBC。此類患者的診斷無需行肝活檢,但活檢有助 于評估疾病的活動度和分期(/A1。的診斷是必需的。當(dāng)出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶和(或血清 IgG水平不均衡性升高時,肝活檢有助于發(fā)現(xiàn)其他疾病的病情進(jìn)展(/C1。AMA陽性且肝功能正常者需每年隨訪膽汁熊去氧膽酸(UDCA二十多年來?；诎参縿φ赵囼灪妥钚碌拈L 期病例對照研究結(jié)果,越來越多的證據(jù)提示UDCA (每天1315mg

19、/kg日-fff用于PBC的治療。在各種膽汁淤積性疾病中,UDCA證實有抗膽汁淤積的作 用。臨床和實驗研究發(fā)現(xiàn)UDCA存在多種作用機制 和多個作用位點,從而發(fā)揮其臨床作用。UDCA抗 膽汁淤積的功效可能取決于膽汁淤積的類型。PBC 早期,UDCA主要保護(hù)受損膽管細(xì)胞免受膽汁酸的 Chin1毒 性作用。而在進(jìn)展期膽汁淤積中。UDCA主要通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機制,包括刺激合成、靶向作用和轉(zhuǎn) 運體頂膜插入來刺激受損肝細(xì)胞的分泌。此外,刺 激膽管堿性膽汁分泌、抑制膽汁酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞和 膽管細(xì)胞凋亡,均有利于UDCA在PBC患者中發(fā) 揮有效作用。 在一些大規(guī)模試驗中.與安慰劑相比,UDCA 能顯著降低PBC患

20、者的血清膽紅素、AP、1.GT、膽 固醇和IgM水平。改善肝臟組織學(xué),但對疲乏和皮 膚瘙癢癥狀無明顯改善作用。疾病早期即開始接受 UDCA長期治療的患者.PBC的組織學(xué)進(jìn)展延緩。 但是.上述研究都沒有提示UDCA對改善PBC患 者的生存期有明確效果,一方面可能由于患者數(shù)量 有限。另一方面可能由于PBC進(jìn)展緩慢,而上述研 究的觀察期較短。僅有一項綜合分析表明UDCA可 改善PBC患者的生存率,其原始數(shù)據(jù)來源于法國、 加拿大和Mayo醫(yī)院隨訪4年的患者。在這項分析 中。UDCA治療組的肝移植或死亡風(fēng)險顯著下降, 但僅見于中重度PBC患者,而I期或期的輕度 患者f血清膽紅素<1.4 mg/dl

21、(24p。mol/L因4年中未進(jìn)展為終末期肝病,因此無法觀察UDCA在這部 分患者中對肝移植或死亡風(fēng)險的療效。一些薈萃分析結(jié)果對UDCA可改善PBC生存率提出了質(zhì)疑,這些薈萃分析納入的多數(shù)是觀察期 在2年內(nèi)的臨床試驗或使用了無效劑量UDCA的 臨床試驗。對于未加干預(yù)、病程估計在1020年的 疾病而青.3個月2年的臨床試驗更適合觀察藥物 對血清生化指標(biāo)的療效。但對于生存率分析則有可 能削弱了信息量。因此,在剔除短期(<24個月和 使用無效劑量(每天<10mg/kg的臨床試驗后,薈萃分析的結(jié)果顯示長期UDCA治療能顯著提高非肝 移植患者的生存率,延緩早期PBC的組織學(xué)進(jìn)程。 近期研究證

22、實.維持10一20年以上、標(biāo)準(zhǔn)劑量 (每天13。15mg/kg的UDCA治療對改善PBC患者的長期生存率有益。早期PBC患者接受UDCA 治療后的非移植生存率與年齡、性別匹配的健康對 照組相近。且與治療開始時經(jīng)Mayo危險評分估算 的PBC生存率相比有所提高。值得關(guān)注的是,對 UDCA具有“良好生化應(yīng)答”(“巴塞羅那”標(biāo)準(zhǔn)定義 為治療1年后,AP下降>40%或降至正常值的患 者,隨訪14年的非移植生存率高達(dá)95%,與正常人 群相當(dāng)。一項大規(guī)模獨立隊列研究肯定了“巴塞羅 那”標(biāo)準(zhǔn)對PBC預(yù)后的判斷。治療1年后。血清膽（一收稿） 田麗艷徐銘益馮贊徐正婕孟詳軍譯 陸倫根 上海交通大學(xué)附屬第一人

23、民醫(yī)院消化科 ，（）： ： 譯自 的晚期患者強烈推薦行肝移植。 出血、肝性腦病、肝細(xì)胞癌且預(yù)期生存期不足年 生活質(zhì)量嚴(yán)重下降的失代償期肝硬化，或伴難治性 。）、 （ ·對于血清膽紅素超過 研究。 治療。應(yīng)優(yōu)先開展關(guān)于此方案或其他聯(lián)合方案的 ） 患者（期）聯(lián)合和布地奈德（ 患者尚未達(dá)成共識。推薦對非肝硬化的 ·目前就如何治療對應(yīng)答不完全的 （）。 準(zhǔn)），下降或降至正常值（“巴塞羅那”標(biāo)準(zhǔn)） ）、（“巴黎”標(biāo) （ 治療年后應(yīng)答良好定義為血清膽紅素 患者（一），長期療效良好。目前， ·早期患者和對應(yīng)答良好的 ）（）。 服用（每天 ·患者，包括無癥狀者，應(yīng)長期（） 建議 衰竭。 移植術(shù)后的疾病復(fù)發(fā)率是，但極少發(fā)生供體 肝移植術(shù)后沒有肝病征象，但狀態(tài)不變。肝 、年生存率。許多患者在原位 多個移植中心報道，肝移植術(shù)后年生存率 移植評估。 、評分。就應(yīng)該轉(zhuǎn)入移植中心進(jìn)行 ）、危險評分 （ 膽紅素接近 嚴(yán)重的難治性瘙癢癥也可考慮行肝移植。當(dāng)患者 出血或肝癌且預(yù)期生存期小于年的患者。此外， 腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、復(fù)發(fā)性靜脈曲張破裂 如生活質(zhì)量嚴(yán)重低下的失