風(fēng)濕免疫病及相關(guān)藥物

1、風(fēng)濕免疫病1、風(fēng)濕免疫疾?。杭膊“愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎、原發(fā)性干燥綜合征、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等。風(fēng)濕免疫性疾病指主要侵犯關(guān)節(jié)、肌肉、骨骼及關(guān)節(jié)周圍的軟組織，如肌腱、韌帶、滑囊、筋膜等部位的病。常見的有自身免疫性結(jié)締組織病、系統(tǒng)性血管炎、骨與關(guān)節(jié)的病變。風(fēng)濕免疫病學(xué)在國際上已有上百年的發(fā)展歷史，但在我國內(nèi)科學(xué)中卻是最年輕的一個專業(yè)學(xué)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病有家族聚集傾向，0.4%0.5%的SLE患者的一級或二級親屬患LE或其他自身免疫性疾??；單卵雙生子通患SLE的比率可高達(dá)70%（24%69%），而異卵雙生子該比率為2%9%；目前發(fā)現(xiàn)與SLE有關(guān)的基因位點(diǎn)有50余個，多為HLA

2、、類基因，如HLA類D區(qū)的DR2、DR3、DQA1、DQB1和HLA類基因中C4AQ。本病多見于育齡期女性，妊娠可誘發(fā)或加重SLE。但證據(jù)尚顯不足。紫外線照射可激發(fā)或加重LE，可能與其損害角質(zhì)形成細(xì)胞，是DNA發(fā)生改變或“隱蔽抗原”釋放或新抗原表達(dá)致機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，從而形成免疫復(fù)合物引起損傷相關(guān)。藥物如肼苯達(dá)嗪、普魯卡因、甲基多巴、異煙肼、青霉素等均可誘發(fā)藥物性紅斑狼瘡。某些感染（如鏈球菌、EB病毒等）也可誘發(fā)或加重本病?？?。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病有家族聚集傾向，0.4%0.5%的SLE患者的一級或二級親屬患LE或其他自身免疫性疾??；單卵雙生子通患SLE的比率可高達(dá)70%（24%69%），而異

3、卵雙生子該比率為2%9%；目前發(fā)現(xiàn)與SLE有關(guān)的基因位點(diǎn)有50余個，多為HLA、類基因，如HLA類D區(qū)的DR2、DR3、DQA1、DQB1和HLA類基因中C4AQ。本病多見于育齡期女性，妊娠可誘發(fā)或加重SLE。但證據(jù)尚顯不足。紫外線照射可激發(fā)或加重LE，可能與其損害角質(zhì)形成細(xì)胞，是DNA發(fā)生改變或“隱蔽抗原”釋放或新抗原表達(dá)致機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，從而形成免疫復(fù)合物引起損傷相關(guān)。藥物如肼苯達(dá)嗪、普魯卡因、甲基多巴、異煙肼、青霉素等均可誘發(fā)藥物性紅斑狼瘡。某些感染（如鏈球菌、EB病毒等）也可誘發(fā)或加重本病。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病有家族聚集傾向，0.4%0.5%的SLE患者的一級或二級親屬患LE或其他自

4、身免疫性疾病；單卵雙生子通患SLE的比率可高達(dá)70%（24%69%），而異卵雙生子該比率為2%9%；目前發(fā)現(xiàn)與SLE有關(guān)的基因位點(diǎn)有50余個，多為HLA、類基因，如HLA類D區(qū)的DR2、DR3、DQA1、DQB1和HLA類基因中C4AQ。本病多見于育齡期女性，妊娠可誘發(fā)或加重SLE。但證據(jù)尚顯不足。紫外線照射可激發(fā)或加重LE，可能與其損害角質(zhì)形成細(xì)胞，是DNA發(fā)生改變或“隱蔽抗原”釋放或新抗原表達(dá)致機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，從而形成免疫復(fù)合物引起損傷相關(guān)。藥物如肼苯達(dá)嗪、普魯卡因、甲基多巴、異煙肼、青霉素等均可誘發(fā)藥物性紅斑狼瘡。某些感染（如鏈球菌、EB病毒等）也可誘發(fā)或加重本病。2風(fēng)濕免疫病的病因：

5、紅斑狼瘡（sle）：病因病因尚未完全明了，目前認(rèn)為與下列因素有關(guān)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病有家族聚集傾向，0.4%0.5%的SLE患者的一級或二級親屬患LE或其他自身免疫性疾??；單卵雙生子通患SLE的比率可高達(dá)70%（24%69%），而異卵雙生子該比率為2%9%；目前發(fā)現(xiàn)與SLE有關(guān)的基因位點(diǎn)有50余個，多為HLA、類基因，如HLA類D區(qū)的DR2、DR3、DQA1、DQB1和HLA類基因中C4AQ。本病多見于育齡期女性，妊娠可誘發(fā)或加重SLE。但證據(jù)尚顯不足。紫外線照射可激發(fā)或加重LE，可能與其損害角質(zhì)形成細(xì)胞，是DNA發(fā)生改變或“隱蔽抗原”釋放或新抗原表達(dá)致機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，從而形成免疫復(fù)合物引

6、起損傷相關(guān)。藥物如肼苯達(dá)嗪、普魯卡因、甲基多巴、異煙肼、青霉素等均可誘發(fā)藥物性紅斑狼瘡。某些感染（如鏈球菌、EB病毒等）也可誘發(fā)或加重本病。病因尚未完全明了，目前認(rèn)為與下列因素有關(guān)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病有家族聚集傾向，0.4%0.5%的SLE患者的一級或二級親屬患LE或其他自身免疫性疾病；單卵雙生子通患SLE的比率可高達(dá)70%（24%69%），而異卵雙生子該比率為2%9%；目前發(fā)現(xiàn)與SLE有關(guān)的基因位點(diǎn)有50余個，多為HLA、類基因，如HLA類D區(qū)的DR2、DR3、DQA1、DQB1和HLA類基因中C4AQ。本病多見于育齡期女性，妊娠可誘發(fā)或加重SLE。但證據(jù)尚顯不足。紫外線照射可激發(fā)或加重L

7、E，可能與其損害角質(zhì)形成細(xì)胞，是DNA發(fā)生改變或“隱蔽抗原”釋放或新抗原表達(dá)致機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，從而形成免疫復(fù)合物引起損傷相關(guān)。藥物如肼苯達(dá)嗪、普魯卡因、甲基多巴、異煙肼、青霉素等均可誘發(fā)藥物性紅斑狼瘡。某些感染（如鏈球菌、EB病毒等）也可誘發(fā)或加重本病。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病有家族聚集傾向，0.4%0.5%的SLE患者的一級或二級親屬患LE或其他自身免疫性疾??；單卵雙生子通患SLE的比率可高達(dá)70%（24%69%），而異卵雙生子該比率為2%9%；目前發(fā)現(xiàn)與SLE有關(guān)的基因位點(diǎn)有50余個，多為HLA、類基因，如HLA類D區(qū)的DR2、DR3、DQA1、DQB1和HLA類基因中C4AQ。強(qiáng)直性脊柱炎

8、：強(qiáng)直性脊柱炎是不是遺傳病還沒有定論，但是90%強(qiáng)直性脊柱炎患者是有遺傳因素的。所以強(qiáng)直性脊柱炎是一種與遺傳有密切關(guān)系的疾病。研究表明強(qiáng)直性脊柱炎與HLA-B27的關(guān)系及為密切，強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病與HLA-B27有直接關(guān)系，即強(qiáng)直性脊柱炎與人類白細(xì)胞抗原相關(guān)性最強(qiáng)，HLA-B27陽性者中80%并不發(fā)生強(qiáng)直性脊柱炎，而強(qiáng)直性脊柱炎患者中有10%為HLA-B27陰性。故HLA-B27陽性不一定發(fā)生強(qiáng)直性脊柱炎，HLA-B27陰性也不一定不發(fā)生強(qiáng)直性脊柱炎，更不能認(rèn)為HLA-B27陽性就是強(qiáng)直性脊柱炎?？梢钥隙ǖ卣f強(qiáng)直性脊柱炎家族人群只有個別人會成為強(qiáng)直性脊柱炎患者，大部分人終身不發(fā)病。強(qiáng)直性脊柱炎

9、地家族遺傳性早已受到醫(yī)學(xué)界的重視，1964年Kell-gren在對強(qiáng)直性脊柱炎家族的普查時發(fā)現(xiàn)，該病患者家屬中的平均患病率為4%，而全國人口平均患病率僅為0.1%，兩者之間發(fā)病率竟相差40倍，說明家族遺傳性確與強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病有關(guān)。Brewerton 等1973年在強(qiáng)直性脊柱炎病人的組織分型中獲得明顯基因因素的證據(jù)，他們在75例典型病人中，發(fā)現(xiàn)72例HLA-B27陽性，占96%，在其60名一級親屬中31名（占51%）中HLA-B27為陽性，而在75名對照組中，HLA-B27僅3例陽性，占4%，說明HLA-B27陽性者與強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病關(guān)系密切。由于HLA系統(tǒng)與血型抗原一樣，是由遺傳決定的，因

10、此遺傳是強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病的重要原因之一。在HLA-B27陽性人群中，該病的發(fā)病率大約占20%，其余80%不患此病，說明除遺傳因素外尚存在其他致病因素。3風(fēng)濕免疫病的病理風(fēng)濕免疫病發(fā)病機(jī)理相當(dāng)復(fù)雜，各種風(fēng)濕病的免疫病理損傷及組織器官類型也不一樣，其自身免疫機(jī)理也不盡相同，上述變態(tài)反應(yīng)的分型方法并不能全面概括免疫損傷機(jī)制的所有類型，但共同點(diǎn)為免疫調(diào)節(jié)缺陷，特別是特異性免疫調(diào)節(jié)缺陷在各種風(fēng)濕病中普遍存在。風(fēng)濕免疫性疾病是一組以內(nèi)科治療為主的肌肉骨骼系統(tǒng)疾病，包括彌漫性結(jié)締組織病及各種病因引起的關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍軟組織，包括肌肉、肌腱、韌帶等的疾病。越來越多的資料表明，遺傳因素與風(fēng)濕免疫病的關(guān)系極為密切。

11、早在1889年就有人指出，風(fēng)濕免疫病常可在同一家系成員中發(fā)病。此后也有人發(fā)現(xiàn)家族性發(fā)病比率較高。父母有風(fēng)濕病的兒童，其發(fā)病率高于雙親無風(fēng)濕病的兒童。有關(guān)單卵雙胞胎的研究認(rèn)為，其中一個患風(fēng)濕病，則另一個有20%的可能亦將發(fā)病。因此在對風(fēng)濕病患者做了大量的研究之后，有的學(xué)者認(rèn)為風(fēng)濕病的易感性與常染色體的隱性基因有關(guān)，但并未得到其他學(xué)者的進(jìn)一步證實(shí)。另一項(xiàng)對40對雙卵雙胞胎的研究，只有2對有風(fēng)濕免疫病的相同病史。人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)(HLA)，抗原在第6號染色體短臂上受基因支配。有人對風(fēng)濕病患者進(jìn)行了HLA檢查，證明HLA-BW35與風(fēng)濕免疫病的易感性有關(guān)。芬蘭人的風(fēng)濕病患者HLA-BW35占多數(shù)，而

12、英國人的風(fēng)濕免疫病患者HLA-BW15占少數(shù)。因此，風(fēng)濕免疫病與HLA型的關(guān)系可能還和種族有關(guān)。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者具有HLADR1*0405等位基因者較較一般人群為高;系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中C1q、C2、C4基因的缺失較一般人群高，說明有易感基因存在。易感基因不僅增強(qiáng)易感性同時影響疾病的嚴(yán)重程度。因此，認(rèn)為風(fēng)濕病的發(fā)病與遺傳有密切的關(guān)系，或者說基因遺傳是風(fēng)濕病發(fā)病的易感因素，但尚缺乏足夠的證據(jù)證明風(fēng)濕免疫病是一種遺傳病。隨著人類遺傳密碼的解譯，分子生物學(xué)的發(fā)展，遺傳與風(fēng)濕免疫病發(fā)病的關(guān)系會被人類認(rèn)識的越來越清楚，基因治療也會成為現(xiàn)實(shí)的。藥物治療風(fēng)濕免疫病1. 非甾類抗炎藥(NSAIDs)：此類藥

13、物的作用，主要為解熱，消炎和鎮(zhèn)痛，而達(dá)到減輕炎癥反應(yīng)和目的。最早為阿司匹林(乙酰水楊酸)至今仍為治療急性風(fēng)濕熱及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的有效藥物。后來生產(chǎn)出各種水楊酸類藥物，常用的有布洛芬，雙氯芬酸，吲哚美辛，吡羅昔康，萘普生等，但各種藥物的藥代動力學(xué)及不良反應(yīng)各不相同，主要對胃腸，腎，肝和血液系統(tǒng)，使用時一定要注意劑量，用法，副作用等。2. 腎上腺皮質(zhì)激素：主要是指糖皮質(zhì)激素，因?yàn)檫@類藥物有抗炎和免疫抑制作用，有較強(qiáng)和快速的消除炎癥及炎癥反應(yīng)帶來的各種癥狀，如發(fā)熱，關(guān)節(jié)腫脹和疼痛。所以對各種風(fēng)濕性疾病，常被用為第一線藥物。臨床上應(yīng)用的有短效，中效和長效等制劑。用法有口服，肌肉或關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，靜脈注射，

14、可根據(jù)病種，病情作不同的選擇。但由于其并非根治藥物，長期大量使用可誘發(fā)感染，骨質(zhì)疏松，股骨頭壞死，糖尿病，消化性潰瘍，高血壓，精神異常等;且如停藥過快易產(chǎn)生病情反跳現(xiàn)象，故應(yīng)注意根據(jù)病種和病情，調(diào)節(jié)使用藥物的種類和劑量。除重癥患者外，原則上以小劑量，短療程為宜。3. 改善病情的抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)又稱為慢作用抗風(fēng)濕藥物。此類藥物包括許多種類結(jié)構(gòu)不同，作用各異的藥物。它們的共性是起效比較慢，有一定蓄積作用，故停藥后，作用消失也較慢，仍可維持一段時間。它們并無直接消炎止痛作用，但通過不同的機(jī)制可以起到抗炎及免疫或免疫抑制作用。因而，也可以改善關(guān)節(jié)腫脹，疼痛，僵直和減輕系統(tǒng)性癥狀，降低急性期反

15、應(yīng)蛋白，血沉。如使用時間較長，也可改善其他免疫指標(biāo)，如RF，ANA等。有的尚可使放射影像得到改善。DMARDs類的藥物包括有抗瘧藥-氯喹、羥氯喹，柳氮磺胺吡啶，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，環(huán)磷酰氨，青霉胺，金制劑，環(huán)孢素A、來氟米特、嗎替麥考酚酯、他克莫司等。以上各種藥物對人體重要的臟器(肝，腎，膀胱，肺，胃腸，生殖腺)和組織(骨髓)各有不同的毒性作用，應(yīng)注意適應(yīng)癥的選擇。4. 其它：其它治療包括雷公藤多甙、帕夫林、云克等。(1) 云克：抑制前列腺素合成，抑制膠原酶的活性，防止軟骨分解和破壞，抑制破骨細(xì)胞?？上?，鎮(zhèn)痛。(2) 雷公藤總甙：抑制T、B細(xì)胞增殖，抑制T-細(xì)胞產(chǎn)生IL-2及B-細(xì)胞產(chǎn)生免疫

16、球蛋白。抑制前列腺素產(chǎn)生。有較強(qiáng)的抗炎和免疫抑制作用。干細(xì)胞移植治療風(fēng)濕免疫病造血干細(xì)胞移植。人類造血干細(xì)胞形態(tài)上類似于小淋巴細(xì)胞，在骨髓中僅占有核細(xì)胞的1%左右。人類造血干細(xì)胞來自胚胎期卵黃囊的間皮細(xì)胞，是人體內(nèi)最獨(dú)特的體細(xì)胞群。具有極高的自我更新、多向分化與重建長期造血的潛能及損傷后自我修復(fù)的能力。另外還具有廣泛遷移和特異的定向(所謂"歸巢")特性，能優(yōu)先定位種植于適當(dāng)?shù)奈h(huán)境(如骨髓等處)內(nèi)，并以非增殖狀態(tài)和缺乏系列相關(guān)性抗原的方式存在。干細(xì)胞(stem cells, SC)是一類具有自我復(fù)制能力(self-renewing)的多潛能細(xì)胞，干細(xì)胞(Stem Cell)

17、是一種未充分分化，尚不成熟的細(xì)胞，具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，醫(yī)學(xué)界稱為“萬用細(xì)胞”。生物制劑：1、 益賽普（注射用重組人型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白），適應(yīng)癥為用于治療: 1.中度及重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；2. 18歲及18歲以上成人中度至重度斑塊狀銀屑??；3.活動性強(qiáng)直性脊柱炎。藥理作用： 已知腫瘤壞死因子(TNF-a)是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎等病理過程中的一個主要炎性介質(zhì)，其參與調(diào)控的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致關(guān)節(jié)的病理改變。本品的作用機(jī)制為競爭性地與血中TNF-a結(jié)合，阻斷它和細(xì)胞表面TNF受體結(jié)合，降低其活性。2、:Humira（修美樂） 阿達(dá)木單抗(adalimuma

18、b) 為抗人腫瘤壞死因子(TNF)的人源化單克隆抗體，是人單克隆D2E7重鏈和輕鏈經(jīng)二硫鍵結(jié)合的二聚物 藥理作用： TNF是一種在炎癥和免疫應(yīng)答中自然出現(xiàn)的細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)在RA患者的滑膜液中，TNF水平升高，并在病理性炎癥和關(guān)節(jié)破壞方面起重要作用。本品可特異性地與TNF-(結(jié)合并阻斷其與p55和p75細(xì)胞表面TNF受體的相互作用。在體外有補(bǔ)體存在的情況下，本品也可溶解表面TNF表達(dá)細(xì)胞。本品不與淋巴毒素(TNF-)結(jié)合或使之失活。本品還對由TNF誘導(dǎo)或調(diào)節(jié)的生物應(yīng)答起到調(diào)控作用，使造成白細(xì)胞位移的粘連分子的水平發(fā)生改變。3、類克（注射用英夫利西單抗）人-鼠嵌合性單克隆抗體，可與TNF的可溶形式和透膜形式以高親和力結(jié)合，抑制TNF與受體結(jié)合，從而使TNF失去物活性。4、恩利（英文商品名為Enbrel，注射用依那西普，Etanercept） 融合蛋白類腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑， 依那西普是細(xì)胞表面TNF受體的競爭性抑制劑，可以