痛風藥物研發(fā)狀況

1、12一、痛風背景介紹二、痛風目前治療現(xiàn)狀三、Zurampic的合成34 中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會痛風的歷史 古代的認識古代的認識: Gout女神女神 中世紀的認識中世紀的認識: “痛風”一詞最早出現(xiàn)在南北朝時期的醫(yī)學典藉里，因其疼痛來得快如一陣風，故由此命名。 公元前5世紀古希臘名醫(yī)希波克拉底稱痛風為“不能步行的病，并指出痛風是富者的關節(jié)炎。背景介紹5痛風的定義痛風的定義o持續(xù)、顯著的高尿酸血癥，在多種因素影響下，過飽和狀態(tài)的單水尿酸鈉（MSU）微小結晶析出，沉積于關節(jié)內(nèi)、關節(jié)周圍、皮下、腎臟等部位，引發(fā)急、慢性炎癥和組織損傷，出現(xiàn)臨床癥狀和體征o痛風的屬性 代謝性疾病 M

2、etabolic disease 風濕性疾病 Rheumatic disease 晶體相關性疾病 Crystal related arthropathies 6嘌呤代謝紊亂使 尿酸排泄減少尿酸產(chǎn)生過多高尿酸血癥尿酸鹽晶體沉積 痛風痛風痛風的發(fā)病機制7偏振光顯微鏡偏振光顯微鏡下下關節(jié)液檢測關節(jié)液檢測到尿酸鈉晶體到尿酸鈉晶體8910痛風被視為一種富貴病，在西方國家一直呈上升趨勢。美國痛風被視為一種富貴病，在西方國家一直呈上升趨勢。美國20112011年約有年約有830830萬痛風患者。根據(jù)公開資料顯示，中國痛風患萬痛風患者。根據(jù)公開資料顯示，中國痛風患者者一般人群達0.84%，已達已達135013

3、50萬人，萬人，其中中95%95%為男性患者為男性患者；男女之比約為201。潛在痛風患者則高達潛在痛風患者則高達1.31.3億億。痛風已經(jīng)成為痛風已經(jīng)成為我國僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病。我國僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病。痛風的現(xiàn)狀： 痛風無論是原發(fā)性或繼發(fā)性，除少數(shù)由藥物引起者痛風無論是原發(fā)性或繼發(fā)性，除少數(shù)由藥物引起者，目前尚目前尚不能根治不能根治。11痛風的防治靶點示意圖嘌呤核苷酸代謝嘌呤核苷酸代謝 尿尿 酸酸黃黃 嘌嘌 呤呤胃腸道排泄胃腸道排泄過度循環(huán)過度循環(huán)腎臟排泄腎臟排泄尿素尿尿素尿促尿酸排泄促尿酸排泄劑：丙磺舒劑：丙磺舒、苯溴馬隆、苯溴馬隆黃嘌呤氧化酶抑制劑：黃嘌呤氧化酶抑制

4、劑：非布司他非布司他別嘌呤醇別嘌呤醇痛風痛風結節(jié)結節(jié)尿酸鹽尿酸鹽沉淀沉淀炎癥體激活炎癥體激活急性痛風發(fā)作急性痛風發(fā)作尿囊素尿囊素促尿酸分解促尿酸分解: :尿酸酶尿酸酶抑制抑制刺激刺激炎癥抑制劑：非甾體類抗炎藥、秋水仙堿、炎癥抑制劑：非甾體類抗炎藥、秋水仙堿、激素、激素、IL-1IL-1抑制劑抑制劑12痛風藥物研發(fā)靶點痛風藥物研發(fā)靶點13痛風的藥物治療痛風的藥物治療131960年年2008年年1967年年1950年年13世紀世紀2009年年FDAFDA批準：非批準：非布司他片上市布司他片上市1415臨床常見治療痛風藥物臨床常見治療痛風藥物別嘌呤醇別嘌呤醇l別嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤

5、的結構，是黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）抑制劑l于1966年獲得美國FDA批準，是過去40多年中最為廣泛使用的降尿酸藥物l價格低廉，歷史長，從“源頭”控制尿酸，可用于腎結石、腎功能不全的患者，在西方長期作為首選藥物16別嘌呤醇不良反應信息通報別嘌呤醇不良反應信息通報 2013 2013年年1010月月2121號國家食品藥品管理局發(fā)布了第號國家食品藥品管理局發(fā)布了第5757期期藥品藥品不良反應信息通報不良反應信息通報 ，提出了別嘌呤醇引起重癥藥疹的安全問，提出了別嘌呤醇引起重癥藥疹的安全問題。題。 2012 2012年年1 1月月1 1日至日至1212月月3131日，國家藥品不

6、良反應檢測中心共日，國家藥品不良反應檢測中心共收到別嘌呤醇不良反應收到別嘌呤醇不良反應/ /事件病例報告事件病例報告485485例，嚴重不良反應例，嚴重不良反應/ /事事件病例報告件病例報告140140例例，累及系統(tǒng)排名前三位的依次為：皮膚及其，累及系統(tǒng)排名前三位的依次為：皮膚及其附件損害、胃腸道損害、全身性損害，三者合計占總例次的附件損害、胃腸道損害、全身性損害，三者合計占總例次的81.11%81.11%。其中嚴重皮膚及其附件損害主要表現(xiàn)為重癥藥疹，如：。其中嚴重皮膚及其附件損害主要表現(xiàn)為重癥藥疹，如：剝脫性皮炎（剝脫性皮炎（2424例例次）、重癥多形紅斑型藥疹（次）、重癥多形紅斑型藥疹（6

7、 6例例次）、中毒次）、中毒性表皮壞死松解癥（性表皮壞死松解癥（1 1例例次）。次）。17SFDASFDA要求別嘌醇新版說明書改版要求別嘌醇新版說明書改版以上是新版說明書在上方最醒目的位置用黑框框出的警示以上是新版說明書在上方最醒目的位置用黑框框出的警示18非布司他（非布索坦，febuxostat） 對黃嘌呤氧化酶(XO)高度選擇性抑制 不影響其它嘌呤、嘧啶合成和代謝 不良反應 同時抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有強力降低尿酸的作用；小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對安全。 全有效，無需調(diào)整劑量，且耐受性良好 對于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好非布司他

8、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑，2009年FDA批準上市19增加尿酸排泄的藥物作用機制： 抑制尿酸鹽在腎小管的主動再吸收，增加尿酸鹽的排泄從而降低血中尿酸鹽的濃度，可緩解或防止尿酸鹽結晶生減少關節(jié)的損傷，亦可促進已形成的尿酸鹽結晶的溶解。由于90%以上的痛風為腎臟尿酸排泄減少所致，促尿酸排泄藥物適用人群更廣。20 1. 是目前國內(nèi)最常用的降尿酸藥物。是目前國內(nèi)最常用的降尿酸藥物。 2. 起效時間快。起效時間快。 3. 達標率高、副作用少。達標率高、副作用少。 4. 偶有胃腸道反應，皮疹等，罕見肝功能損害。偶有胃腸道反應，皮疹等，罕見肝功能損害。苯溴馬隆苯溴馬隆21222004年1月1日至2013年1

9、2月31日，國家藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中收到苯溴馬隆藥品不良反應/事件報告533例，不良反應/事件主要為胃腸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、全身性損害、肝膽系統(tǒng)損害、泌尿系統(tǒng)損害等。一、嚴重病例報告情況苯溴馬隆嚴重藥品不良反應/事件報告23例，占該藥品整體報告的4.31%，不良反應主要表現(xiàn)為肝功能異常8例次，肝細胞損害3例次，腎功能損害3例次等。二、肝損害病例報告情況533例報告中涉及肝損害報告例報告中涉及肝損害報告28例（占例（占5.25%），），不良反應表現(xiàn)主要為肝功能異常14例次、肝細胞損害9例次，肝酶升高2例次、肝炎2例次、谷丙轉氨酶升高2例次、谷草轉氨酶升高1例次、肝區(qū)疼痛1例次。23FDA 于2015年12月22日批準阿斯利康痛風新藥Zurampic（lesinurad），Zurampic是FDA批準的首個尿酸再吸收抑制劑，也是自武田Uloric（非布司他，XOI，2009/2/13獲批）之后，近40年來FDA批準的第2個痛風新藥。Zurampic是一種選擇性尿酸再吸收抑制劑（SURI），能夠抑制URAT1轉運體增加尿酸排泄從而降低血尿酸。lesinurad由阿斯利康于2012年耗資12.6億美元收購Ardea公司獲得。當前，市面上流行的痛風藥物主要是使用了長達5