胰腺癌早期診斷的研究進(jìn)展

1、胰腺癌早期診斷的研究進(jìn)展         08-08-01 10:59:00     作者：呂文杰    編輯：studa20【摘要】  胰腺癌因臨床表現(xiàn)隱匿及早期診斷困難而致預(yù)后極差。在胰腺癌早期進(jìn)行確診能明顯地改善胰腺癌預(yù)后，故如何對其進(jìn)行有效的早期診斷已成為近年來國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。本文就胰腺癌危險(xiǎn)因素及高危人群的監(jiān)測、影像學(xué)檢查、血清學(xué)檢查、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因標(biāo)志物等方面的研究進(jìn)展做一綜述。 【關(guān)鍵詞】  胰腺癌

2、 早期診斷 研究進(jìn)展      胰腺癌是一種臨床表現(xiàn)隱匿、早期診斷困難、發(fā)展迅速和預(yù)后極差的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。大多數(shù)胰腺癌診斷明確時已屬中晚期。根據(jù)1995年美國國家癌癥數(shù)據(jù)報(bào)告，對登記的17490例胰腺癌患者的觀察，52診斷時為期，手術(shù)切除率僅占141。由于胰腺癌對放化療敏感度不高，早期根治性手術(shù)切除仍是最有效的治療手段。有研究顯示當(dāng)胰腺癌直徑1 cm時，病變局限于導(dǎo)管內(nèi)皮，根治術(shù)后5年生存率可達(dá)100；而直徑1 cm時，多有局部淋巴結(jié)、血管、淋巴管、神經(jīng)、胰腺包膜的侵犯，術(shù)后5年生存率降為1741，且術(shù)后85的患者會出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和肝臟轉(zhuǎn)移，

3、平均生存期僅1519個月2。由此可見，早期診斷是改善預(yù)后的關(guān)鍵。然而，目前尚無單一特異的早期診斷方法。本文就近幾年來胰腺癌早期診斷的研究進(jìn)展作一綜述。    1  胰腺癌的危險(xiǎn)因素和高危人群    胰腺癌目前無明確的病因，也無較特異的及經(jīng)濟(jì)的早期檢測方法，故預(yù)防胰腺癌的危險(xiǎn)因素及監(jiān)測高危人群就顯得尤為重要。    吸煙和年齡是較為公認(rèn)的胰腺癌危險(xiǎn)因素。胰腺癌與吸煙相關(guān)。吸煙者發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙者的兩倍。在吸煙者的尸檢標(biāo)本中可以見到胰管細(xì)胞增生性改變和核型異常，隨著吸煙量的增加，這些改變的范

4、圍擴(kuò)大3。吸煙產(chǎn)生的煙草相關(guān)致癌物通過血液、十二指腸液和膽汁到達(dá)胰腺。多數(shù)胰腺癌見于胰頭，是因?yàn)樗c十二指腸液和膽汁中的煙草致癌物接觸4。停止吸煙并不能降低胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，危險(xiǎn)性持續(xù)10年以上。約10的胰腺癌患者在50歲以前發(fā)病4，隨著年齡的增加，胰腺癌的發(fā)生率迅速增加，80以上的患者在6080歲發(fā)病。平均發(fā)病年齡為65歲。    慢性胰腺炎的患者，患胰腺癌的危險(xiǎn)增加15倍5。Lowenfels等6發(fā)現(xiàn)慢性胰腺炎患者發(fā)展成胰腺癌至少需要20年。由胰腺炎發(fā)展成胰腺癌的患者的病情較重，表現(xiàn)為胰腺炎的并發(fā)癥多，鈣化增加7。由7號染色體上的基因突變，患者可導(dǎo)致遺傳性胰腺炎，

5、其患胰腺癌的危險(xiǎn)增加50倍，終身累積風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)30405。Lowenfels等報(bào)道吸煙可以使遺傳性胰腺炎患者發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加154倍，此外，吸煙者胰腺癌發(fā)生的平均年齡比非吸煙者早20年8。    糖尿病與胰腺癌相關(guān)4，但其到底是胰腺癌的危險(xiǎn)因素還是其結(jié)果，目前仍有爭論3，9。糖尿病可能是胰腺癌的一個早期癥狀，胰腺癌患者可于診斷前一年內(nèi)出現(xiàn)糖尿病。在剔除糖尿病病史1年患者后，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者患胰腺癌的危險(xiǎn)是非糖尿病患者的2倍，表明糖尿病是胰腺癌的一個危險(xiǎn)因子10。對于沒有糖尿病家族史、沒有肥胖的健康中老年患者，突然患了糖尿病，應(yīng)警惕胰腺癌發(fā)生的可能。 &#

6、160;  盡管職業(yè)暴露于致癌物長期被認(rèn)為是胰腺癌的病因，但尚無足夠的證據(jù)證明某一特定的暴露因子能提高胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)。由于早期胰腺癌患者無特異性的臨床表現(xiàn)，所以凡40歲以上有較長吸煙史及高脂飲食習(xí)慣出現(xiàn)了上腹不適，腹痛臥重坐輕，消瘦，消化不良，突發(fā)糖尿病或結(jié)石陰性的胰腺炎反復(fù)發(fā)作都應(yīng)考慮胰腺癌的可能，應(yīng)有針對地進(jìn)行檢查。    2  胰腺癌的影像學(xué)檢查    影像學(xué)檢查是早期診斷胰腺癌最有效的也是最經(jīng)常使用的診斷方法。合理有效地利用各種影像學(xué)檢查，能對早期明確胰腺癌診斷起到相當(dāng)重要的作用。  

7、60; B超是最常用的篩查方法，具有無創(chuàng)和廉價(jià)的優(yōu)點(diǎn)。對膽胰管的擴(kuò)張較為敏感，可以明確梗阻部位，對淋巴結(jié)及肝轉(zhuǎn)移有著與CT相似的敏感性與特異性。其對胰腺癌診斷的敏感性為5781%。Tanaka等11報(bào)道393例患者進(jìn)行定期B超檢查，發(fā)現(xiàn)44例胰腺癌，其中41例首次檢查發(fā)現(xiàn)，3例患者定期檢查發(fā)現(xiàn)。手術(shù)切除率為40.9%，手術(shù)的患者中50%為0期。對于主胰管擴(kuò)張與囊性變的病例進(jìn)行定期超聲檢查可有效地發(fā)現(xiàn)早期胰腺癌。但B超較為依賴操作者的主觀感受，且容易受腸脹氣、腹水及患者體型的影響，難以發(fā)現(xiàn)小于2 cm的胰腺部占位。運(yùn)用多普勒超聲及血管增強(qiáng)造影劑可大大提高其敏感性和特異性，是較有希望用于提高胰腺癌

8、早期診斷的影像學(xué)手段之一。術(shù)中超聲和血管內(nèi)超聲檢查屬于有創(chuàng)檢查，用于尋找微小病灶和判斷血管受累情況。該檢查通過腸系膜上靜脈的屬支插入導(dǎo)管，進(jìn)入肝內(nèi)門靜脈后逐步退出，觀察肝內(nèi)至胰腺段門靜脈，根據(jù)門靜脈壁觀察受累情況，其敏感性、特異性和準(zhǔn)確率分別為96.6%、92.3%和94.5%12。    CT是胰腺癌疑似病例首選的影像學(xué)檢查而非ERCP13。CT可清楚地顯示胰腺及其周圍組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)，明確有無明顯的肝臟轉(zhuǎn)移、腹腔種植、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹水情況。因ERCP術(shù)后操作遺留下的炎癥反應(yīng)及置入支架的偽影會使小的腫瘤在CT上顯示不清，故不主張無痛性黃疸的患者于CT前行ERCP。

9、當(dāng)然，這也有相當(dāng)?shù)臓幾h，因?yàn)樾g(shù)前減黃及病理診斷亦不可或缺14。超薄多層螺旋CT（MDCT）被認(rèn)為是胰腺癌診斷和分期的首選方法，掃描層面可達(dá)1.25 mm，通過重建技術(shù)，能對腫瘤及周圍臟器進(jìn)行三維重建，是目前用于早期診斷的主要影像學(xué)檢查。研究發(fā)現(xiàn)在胰腺動脈期，正常胰腺實(shí)質(zhì)明顯強(qiáng)化而腫瘤強(qiáng)化不明顯，因此非常利于早期胰腺癌的檢出15。由于螺旋CT掃描速度快，使全胰腺在強(qiáng)化最顯著時完成，因而腫瘤胰腺對比強(qiáng)烈，小病灶易于檢出。Furukawa等16對22例小于2 cm的早期胰腺癌進(jìn)行了螺旋CT雙期掃描，有21例（95）腫瘤在動脈期明確顯示。Bronstein等17報(bào)道對疑似胰腺癌患者應(yīng)用MDCT進(jìn)行三相

10、掃描（注射造影劑后20，40，70s掃描），對小于2cm的胰腺癌的敏感性為77，特異性是100。早期胰腺癌除了顯示為低密度腫塊的直接征象外，其間接征象的顯示對診斷也很重要，包括肝內(nèi)外膽管及胰管擴(kuò)張，胰腺體尾部萎縮，胰腺形態(tài)輪廓改變。因腫瘤浸潤性生長而導(dǎo)致膽胰管擴(kuò)張或可繼而形成潴留性囊腫的典型影像對于早期胰腺癌并非常見，受腫瘤大小及所處部位的影響，或因腫瘤突出胰腺輪廓外發(fā)展，可無肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，或僅顯示輕微胰管擴(kuò)張。Tsuchiya等18分析了36例1 cm的早期胰腺癌的CT表現(xiàn)，9例（26）顯示了腫塊，20例（57）在CT上僅表現(xiàn)為胰管擴(kuò)張。Yamaguchi等19報(bào)道了2例原位癌，CT無胰管

11、擴(kuò)張表現(xiàn)，胰尾部卻發(fā)現(xiàn)囊性病變。據(jù)此，囊性病變可能是早期胰腺癌的前期征象。主胰管或分支胰管的擴(kuò)張?jiān)谟跋駥W(xué)診斷胰腺癌時具有非常重要的意義，可能是早期胰腺癌的唯一CT征象。    常規(guī)MRI應(yīng)用于胰腺檢查的初期效果并不理想，隨著MR成像速度加快，圖像信噪比提高，快速回波、呼吸抑制、抑脂技術(shù)等應(yīng)用，其檢出率日益提高。應(yīng)用脂肪抑制的平掃T1WI，可使胰腺組織的信號強(qiáng)度明顯提高，與周圍組織和低信號的腫瘤對比更佳，有利于檢出胰腺腫瘤和顯示胰腺的比鄰關(guān)系20。動態(tài)增強(qiáng)MRI較平掃更有優(yōu)勢。由于使用對比劑，提高了胰腺腫瘤的信號強(qiáng)度差異，有利于小胰腺癌的檢出，更有利于發(fā)現(xiàn)1cm以內(nèi)

12、的早期胰腺癌21。而有學(xué)者對比了CT和MRI對早期胰腺癌的診斷后認(rèn)為MRI 尤其是MRI T1抑脂序列為檢測早期胰腺癌的首選方法22。MRCP可顯示膽胰管系統(tǒng)立體結(jié)構(gòu)，明確梗阻部位、程度和范圍，可顯示91100的膽管梗阻及85100梗阻水平情況其敏感度為86，特異度為95，準(zhǔn)確度為9723，有取代ERCP的趨勢。但由于空間分辨率差，胰尾部胰管及分支顯示差，對胰尾部癌的早期診斷作用有限，且難于顯示胰腺癌的準(zhǔn)確分期，使其對可切除性的判定還有不足24。    超聲內(nèi)鏡（EUS）是在現(xiàn)有的影像學(xué)方法中評價(jià)局部病變最好的方法。胰腺癌在EUS的圖像上表現(xiàn)為低回聲結(jié)節(jié)，輪廓不規(guī)

13、則，近端胰管擴(kuò)張。尤其有助于鑒別胰腺囊性病變，可以排除增生性改變。EUS最小能發(fā)現(xiàn)23 mm大小的病灶，而且能清楚地顯示腫瘤和血管之間的比鄰關(guān)系，其檢查結(jié)果與手術(shù)探察的吻合率為85100。其另一優(yōu)點(diǎn)為能通過細(xì)針穿刺（FNA）獲得組織病理學(xué)診斷，EUS-FNA診斷胰腺癌的敏感性為7590，特異性為94100，遠(yuǎn)高于ERCP25，胰腺炎并發(fā)癥少，安全性也較高。因此是胰腺癌早期診斷的重要方法。    ERCP能同時顯示主胰管、分支胰管、膽管和壺腹部，能直接觀察十二指腸乳頭并收集胰液做細(xì)胞學(xué)檢查。其對胰腺癌診斷的敏感性為70%94，特異性為50%94.326。在主胰管遠(yuǎn)端

14、放置氣囊導(dǎo)管，在攝X線片時通過改變對于患者體位及加壓技術(shù)可獲得更清楚的胰管顯影，有助于小的早期胰腺癌的診斷27。通過ERCP收集胰液或?qū)σ裙苓M(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查，其診斷胰腺癌的準(zhǔn)確性高，尤其是對于小腫瘤，即使是位于分支胰管的早期胰腺癌也能檢查到。細(xì)胞學(xué)診斷胰腺癌的敏感性為76，特異性為10028。同時對梗阻性黃疸患者，ERCP可予以鼻膽管引流或置入支架減黃，其治療作用亦不可忽視。    經(jīng)口胰管鏡（POPS）在病變早期尚未阻塞胰管時可發(fā)現(xiàn)主胰管原位癌，可在直視下收集胰液或刷取可疑部位做細(xì)胞學(xué)檢查，對胰液細(xì)胞學(xué)檢查陽性的可根據(jù)POPS定位。其缺點(diǎn)是易漏診位于分支胰管的原位

15、癌。胰管內(nèi)超聲（PIDUS）是在ERCP過程中置入直徑2 mm超聲探頭對胰管進(jìn)行檢查，可顯示管內(nèi)病變和鄰近主胰管實(shí)質(zhì)內(nèi)病變；判斷胰腺癌侵犯深度；顯示胰腺周圍的門脈系統(tǒng)、膽管和下腔靜脈?？砂l(fā)現(xiàn)胰管黏膜的微小病變（直徑6 mm）和微小浸潤，對胰腺癌診斷的敏感性為100，特異性為9229。但因探頭無法通過因腫瘤壓迫而狹窄的胰管及較高的操作要求，限制了其臨床上的使用范圍。    正電子發(fā)射斷層掃描（PET，PET-CT）其原理為惡性腫瘤的葡萄糖消耗大于正常組織，故腫瘤細(xì)胞內(nèi)有高于正常組織的18F標(biāo)記的熒光脫氧葡萄糖（18F-FDG）聚集。胰腺癌PET顯示為胰腺腫瘤部位放射

16、性濃聚表現(xiàn)為高代謝灶，其敏感性較高，達(dá)859530，但其特異性較低，對慢性胰腺炎活動期、漿液性囊腺瘤以及胰頭腫塊內(nèi)淋巴結(jié)大量聚集，可出現(xiàn)假陰性結(jié)果。PET不能提供精確的解剖定位，PET-CT雖能精確定位，但費(fèi)用昂貴，均限制了其在臨床上的使用范圍。    3  胰腺癌的腫瘤標(biāo)志物    胰腺癌傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物通常指由腫瘤組織自身合成、分泌的某些抗原、激素和酶類。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的廣泛運(yùn)用，細(xì)胞癌變、增殖和轉(zhuǎn)移過程中出現(xiàn)的相關(guān)癌基因、抑癌基因及受體的蛋白質(zhì)改變均包括入內(nèi)。除了傳統(tǒng)的血清學(xué)檢查，蛋白組學(xué)及基因檢測等前沿技術(shù)的運(yùn)用

17、，給篩選特異的胰腺癌腫瘤標(biāo)志物提供了更廣闊的空間。    3.1  血清學(xué)標(biāo)志物  血清CA19-9是目前唯一使用的較廣泛的胰腺癌標(biāo)志物，如果正常高值采用37 u/ml，敏感性為79.489.2，特異性為72.590；如果正常高值采用1 000 u/ml，特異性可達(dá)100，但是敏感性降到24.34131，假陽性多見于梗阻性黃疸、肝硬化及其他惡性腫瘤。其對于評估胰腺癌的化療效果、檢測復(fù)發(fā)和判斷預(yù)后有重要的意義，但作為胰腺癌的早期診斷及胰腺癌的篩選指標(biāo)尚有許多不足。    透明質(zhì)酸（hyaluronan，HA） 是細(xì)胞

18、外基質(zhì)（ECM）的主要成分之一。HA 通過與細(xì)胞表面受體CD44 結(jié)合，在細(xì)胞與ECM 及細(xì)胞與細(xì)胞間的黏附上起重要作用，并與腫瘤細(xì)胞的信號傳導(dǎo)和運(yùn)動能力有關(guān)，參與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、浸潤和轉(zhuǎn)移。近年來文獻(xiàn)報(bào)道血清透明質(zhì)酸在多種惡性腫瘤患者中有明顯升高。黃文等測定胰腺癌患者圍術(shù)期的血清透明質(zhì)酸發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者較正常健康對照組有明顯升高，行根治性手術(shù)后其值有顯著性降低，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤臨床分期有明顯的相關(guān)性。提示血清透明質(zhì)酸可能作為新的胰腺癌腫瘤指標(biāo)，具有較廣闊的運(yùn)用前景。    血清巨噬細(xì)胞抑制細(xì)胞因子-1（MIC-1）:在大多數(shù)胰腺癌患者中，血清MIC-1水平升高32。與CA199相比，MIC-1在高危人群中更有助于發(fā)現(xiàn)早期胰腺癌33。    肝癌-腸胰腺、胰腺炎相關(guān)蛋白（HIP/PAP-1）：2002年Rosty報(bào)道患者血清中和胰液中的HIP/PAP-1濃度對胰腺癌的早期診斷有重要價(jià)值，診斷早期胰腺癌的敏感性和特異性分別為75和87，在胰腺癌的早期診斷中可能具有重要運(yùn)用前景。    惡性腫瘤特異性生長因子（TSGF）：2004年Jiang報(bào)道TSGF對胰腺