炎癥和急性冠脈綜合征

1、    炎癥和急性冠脈綜合征            作者：劉曉紅，杜雷 時(shí)間：2007-11-22 14:45:00                     【關(guān)鍵詞】  急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征（ACS）是不穩(wěn)定型心絞痛、急

2、性心肌梗死、心源性猝死等急性冠狀動(dòng)脈事件的總稱，其發(fā)病機(jī)制主要是因?yàn)楣跔顒?dòng)脈粥樣斑塊的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致斑塊破裂，誘發(fā)血栓形成。ACS是發(fā)達(dá)國(guó)家人口死亡的主要原因，是人們健康的超級(jí)殺手，在我國(guó)的發(fā)病率也逐步上升，常見(jiàn)于5060歲男性及6070歲女性，嚴(yán)重危害人們的身體健康 1。目前認(rèn)為炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的應(yīng)答性反應(yīng)，在冠狀動(dòng)脈損傷的早期起保護(hù)作用，但當(dāng)損傷持續(xù)存在時(shí)應(yīng)答性反應(yīng)則可能演變?yōu)檫^(guò)度的炎癥，并促成斑塊的形成。斑塊的進(jìn)展與炎癥反應(yīng)的程度密切相關(guān) 2。傳統(tǒng)觀點(diǎn)一直認(rèn)為AS是一種非炎癥性的、退行性的和增生性的病變，經(jīng)典的脂肪浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)認(rèn)為主要是血漿中的脂質(zhì)即低密度脂蛋白（LDL）、極低密

3、度脂蛋白（VLDL）等或其殘片侵入動(dòng)脈壁，堆積在平滑肌細(xì)胞、膠原和彈性纖維之間，引起了平滑肌細(xì)胞的增生。但是，許多發(fā)生冠心病事件的患者血脂水平并非很高， Framingham Heart Study 26年的隨訪數(shù)據(jù)顯示，超過(guò)1/3的冠心病患者總膽固醇水平<200 mgdl 3。那么，什么是AS的危險(xiǎn)因素?什么機(jī)制導(dǎo)致了AS的發(fā)生發(fā)展呢?最近許多學(xué)者支持“內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)”，認(rèn)為各種危險(xiǎn)因素最終都損傷動(dòng)脈內(nèi)膜，而AS的形成是動(dòng)脈損傷做出反應(yīng)的結(jié)果。    1  炎癥反應(yīng)與AS的演進(jìn)    隨著對(duì)冠脈造影、尸解及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

4、的大量研究，已證實(shí)粥樣硬化斑塊存在兩種狀態(tài)，即穩(wěn)定和不穩(wěn)定斑塊。動(dòng)脈粥樣硬化是多灶性疾病，ACS發(fā)生的病理學(xué)基礎(chǔ)是不穩(wěn)定斑塊，其發(fā)生率與不穩(wěn)定斑塊存在數(shù)目成正比。隨著20世紀(jì)80年代他汀類降脂藥物的問(wèn)世，在國(guó)際上大規(guī)模、多中心的降脂研究中，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊輕度消退與臨床事件明顯減少之間無(wú)相關(guān)性，被廣泛接受的解釋是大多數(shù)急性冠脈事件與不穩(wěn)定斑塊的破裂有關(guān)，穩(wěn)定斑塊可以減少心血管事件的發(fā)生。AS的特征是斑塊不穩(wěn)定且呈多灶性，尸檢證實(shí)71的死者有多發(fā)潰瘍性斑塊，而20的死者病變4處。因此， ACS中有多發(fā)不穩(wěn)定斑塊和穩(wěn)定斑塊共存 4。經(jīng)尸解和動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊的特征如下：斑塊表面有裂縫、糜爛

5、、潰瘍及破裂，在病理組織細(xì)胞水平上顯示偏心的管腔周緣；較大的脂質(zhì)池；具有較薄的纖維帽；局部巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞及新生血管增多，而平滑肌細(xì)胞因凋亡而減少，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂；分子學(xué)特征為炎癥標(biāo)志物增加、基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)、細(xì)胞內(nèi)核因子活化、熱休克蛋白表達(dá)。傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素并不能很好預(yù)測(cè)心血管事件的危險(xiǎn)性和不能反映出斑塊的穩(wěn)定程度。近幾年，越來(lái)越多的證據(jù)表明炎癥參與了AS，特別是ACS的發(fā)生發(fā)展，斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)破壞斑塊表面纖維組織的完整性，局部炎癥產(chǎn)生和釋放細(xì)胞因子，細(xì)胞因子刺激血管內(nèi)皮，改變內(nèi)皮的天然黏附和抗凝特性。而且，炎癥因子減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成并增進(jìn)其退化，從而促進(jìn)斑塊的破裂。細(xì)胞因

6、子還刺激內(nèi)皮素在內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的合成，引起局部血管平滑肌的收縮。對(duì)死于ACS者粥樣硬化冠脈的組織學(xué)分析顯示，不穩(wěn)定或破裂的斑塊主要以泡沫細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)為特點(diǎn)。巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞是破裂和腐蝕斑塊里的主要細(xì)胞類型，這些炎癥細(xì)胞具有活性，這就暗示著炎癥參與了斑塊的破裂 5?；罨难装Y細(xì)胞不僅出現(xiàn)于粥樣硬化斑塊中，而且作為全身性炎癥反應(yīng)標(biāo)志的炎性物質(zhì)在血循環(huán)中的水平也是升高的，新近的研究證明AS不僅僅是脂質(zhì)沉積病，炎癥反應(yīng)在AS的發(fā)生發(fā)展和粥樣斑塊的不穩(wěn)定化過(guò)程中扮演了主要角色。在AS發(fā)生機(jī)制和抗炎藥物治療方面的深入研究將可能在不久的將來(lái)為血管性疾病的防治提供全新的手段

7、 6。    2  全身性炎癥與ACS    在AS發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，感染因素作為潛在致病因素存在爭(zhēng)議。病原微生物如幽門螺桿菌、肺炎衣原體、巨細(xì)胞病毒感染是否參加了AS的發(fā)生和形成是近年來(lái)一直存在爭(zhēng)議的問(wèn)題，在對(duì)一些冠脈造影正常的心肌梗死患者（myocardial infarction with angiographically normal coronary arteries,MINC）的研究中發(fā)現(xiàn)，許多患者在發(fā)病前兩周有過(guò)發(fā)熱性感染，主要是上呼吸道的感染。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌、巨細(xì)胞病毒、肺炎衣原體IsA抗體滴度和免

8、疫熒光測(cè)定在冠脈造影正常的心肌梗死患者與有冠狀動(dòng)脈疾病患者中無(wú)顯著差別，但要比正常人高，推測(cè)發(fā)熱性感染與MINC患者的急性冠脈事件有關(guān) 7。還有研究提示幽門螺桿菌、巨細(xì)胞病毒、肺炎衣原體的感染可能為冠狀動(dòng)脈疾病患者急性冠脈綜合征的病因?？赡艿臋C(jī)制是感染產(chǎn)生的內(nèi)毒素和細(xì)菌抗體與內(nèi)皮細(xì)胞間的交叉免疫反應(yīng)而導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定。感染性抗原可以損傷內(nèi)皮細(xì)胞的功能，激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子，這些炎性細(xì)胞因子反過(guò)來(lái)刺激活性氧和蛋白溶解酶的產(chǎn)生，從而影響斑塊的穩(wěn)定性，引起動(dòng)脈粥樣斑塊的破裂 8。用光依賴性化學(xué)發(fā)光物（CL）和可溶性白細(xì)胞介素-2受體（sIL-2R）研究多形核白細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的活性，

9、發(fā)現(xiàn)ACS患者的CL量是穩(wěn)定型心絞痛患者的兩倍，而多形核白細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)增高，表明ACS患者多形核白細(xì)胞活性升高，與此相反，通過(guò)測(cè)定sIL-2R表明T淋巴細(xì)胞的活性在ACS患者中比穩(wěn)定型心絞痛患者顯著降低。這與粥樣斑塊局部炎癥的細(xì)胞激活方式相反，由此可見(jiàn)在ACS的發(fā)病中局部和全身炎癥過(guò)程是兩個(gè)相互獨(dú)立的過(guò)程，分別在ACS中起一定作用 9。最近研究顯示抗幽門螺桿菌、肺炎衣原體治療可以降低ACS的冠心病事件的死亡率和再發(fā)生率 10。    3  急性冠脈綜合征中炎癥標(biāo)記物    在ACS中炎癥標(biāo)志物的表達(dá)成為研究的又一熱點(diǎn)，局部釋放

10、的血栓素B2進(jìn)入冠脈循環(huán)與近期缺血癥狀有關(guān)，不穩(wěn)定型心絞痛患者腎臟排泄LTE4、LTD4增多。這些發(fā)現(xiàn)與系統(tǒng)可見(jiàn)的炎癥介質(zhì)相一致。Biasucci等 11在排除心肌細(xì)胞損傷情況下測(cè)得CRP和血清淀粉酶A（SAA）在不穩(wěn)定型心絞痛中升高，而CRP和SAA由肝臟合成，缺乏特異性。在大規(guī)模流行病學(xué)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)健康人群中CRP升高將增加心肌梗死和腦卒中的危險(xiǎn)性 12。目前研究最多的與心血管疾病相關(guān)的炎癥標(biāo)志物是C-反應(yīng)蛋白（CRP），CRP作為急性反應(yīng)物的作用很久以前就被認(rèn)識(shí)到了。在正常人血中CRP含量極微，不易檢出。CRP升高提示冠心病患者將來(lái)易發(fā)急性事件 13，最近的研究發(fā)現(xiàn)在不穩(wěn)定型心絞痛患者的急

11、性期反應(yīng)中，CRP升高與斑塊不穩(wěn)定的末端補(bǔ)體系統(tǒng)的激活有關(guān) 14。數(shù)據(jù)表明hs-CRP的價(jià)值明顯高于傳統(tǒng)的冠心病危險(xiǎn)因素生化指標(biāo) 15。在女性中顯示了高敏CRP是單獨(dú)的最有力的RR預(yù)測(cè)因子 （RR=44，95CI，2289）。與之相反，作為公認(rèn)的低密度脂蛋白膽固醇的預(yù)測(cè)能力要小 （RR=24，95CI，1346）。而且，在對(duì)冠心病危險(xiǎn)因素（肥胖、高血壓、糖尿病、家族史）的多變量指標(biāo)如血清淀粉酶A、白介素6和可溶性黏附分子1，都和未來(lái)冠脈事件的 RR相關(guān)，但是都遠(yuǎn)遠(yuǎn)弱于高敏CRP。Versaci等學(xué)者觀察了基礎(chǔ)CRP水平與不穩(wěn)定型心絞痛患者12個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，提示成功進(jìn)行冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架術(shù)的不穩(wěn)定型心絞痛患者和單支冠脈病變者，正常CRP組發(fā)生心臟事件的危險(xiǎn)性較小 16。Biasucci等認(rèn)為，CRP的上升與不穩(wěn)定型心絞痛患者住院期間及12年后新的急性冠脈事件發(fā)生的危險(xiǎn)性增加