支氣管哮喘藥物治療進(jìn)展

1、         05-12-16 15:14:00     作者：佚名    編輯：studa9ngns支氣管哮喘（下稱哮喘）是由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞參與的氣道慢性炎癥。這種炎癥使易感者對(duì)各種激發(fā)因子具有氣道高反應(yīng)性，并可引起氣道縮窄，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽等癥狀。隨著人們對(duì)哮喘本病認(rèn)識(shí)的不斷深入，治療的重點(diǎn)已從單純緩解氣道平滑肌痙攣，轉(zhuǎn)為以預(yù)防、防治氣道炎癥為主的綜合治療1，2?，F(xiàn)就近

2、年藥物治療進(jìn)展綜述如下。 1糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是最有效的抗炎藥物，長期持續(xù)吸入激素類藥物，已被認(rèn)為是針對(duì)反復(fù)發(fā)作哮喘的“治本”方法之一2。主要作用機(jī)制包括干擾花生四烯酸代謝，如白三烯及前列腺素合成；減少微血管滲漏；抑制細(xì)胞因子生成；抑制炎癥細(xì)胞遷移和活化；增加氣道平滑肌對(duì)2激動(dòng)劑的反應(yīng)性。激素是治療急性嚴(yán)重哮喘、慢性哮喘的首選藥物。主要有全身和吸入兩種途徑。全身使用又可分為口服和靜脈注射。口服常用潑尼松和潑尼松龍，通常用于急性發(fā)作、病情較重或嚴(yán)重哮喘發(fā)作的病人，可采用大劑量、短療程。病情控制后及時(shí)減量或停藥，以減少全身副作用及皮質(zhì)激素依賴性的發(fā)生。一般口服潑尼松龍40mg，每隔46h1次，或

3、靜脈注射琥珀酸可的松每次100200mg，每日400800mg，最好35d停藥或減量。吸入激素由于劑量小，經(jīng)吸入后易于在氣道形成有效濃度，直接作用于氣道，而到肺泡后很快被酶破壞，進(jìn)入血液后又被肝臟滅活，因此沒有明顯的全身副作用。所以激素的吸入是目前治療哮喘，特別是慢性哮喘治療和季節(jié)性發(fā)作哮喘預(yù)防的重要措施。目前常用的品種有丙酸倍氯米松（BDA、必可酮）和丁地去炎松（BUD、普米克）；后者的局部活性是前者的1.63倍，吸入后代謝速度比前者快34倍，在肝臟內(nèi)很快轉(zhuǎn)化為滅活的代謝產(chǎn)物，故對(duì)腎上腺皮質(zhì)的抑制作用比丙酸倍氯米松小。借助定量霧化吸入器（MDI）或干粉吸入，有較強(qiáng)的呼吸道局部抗炎作用。通常需

4、要連續(xù)、規(guī)則吸入1周后方能奏效。因此，在哮喘急性發(fā)作時(shí)應(yīng)與2激動(dòng)劑或茶堿類合用。先吸入2激動(dòng)劑510min后再吸入糖皮質(zhì)激素。成人每日吸入BDA400600mg。局部的副作用主要是口咽部真菌感染，有效的清潔口腔可以預(yù)防1，2，3。 2茶堿茶堿作為治療哮喘用藥已50余年。由于哮喘研究的進(jìn)展和各種類型抗哮喘藥物，尤其是吸入皮質(zhì)激素的問世，茶堿類藥物的使用大大減少，在發(fā)達(dá)國家茶堿曾被貶為三線支氣管舒張藥物。其作用機(jī)制包括非特異抑制cAMP磷酸二酯酶同功酶，在受體水平上拮抗腺苷，并可興奮呼吸中樞和呼吸肌。近幾年研究結(jié)果顯示，小劑量茶堿具有抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用等，這些作用實(shí)際上可能是茶堿治療哮喘的重要

5、機(jī)制1，5，6，7。口服氨茶堿和控釋型茶堿，用于輕中度哮喘發(fā)作，通常劑量610mg（kg·d）。靜脈滴注氨茶堿，用于哮喘急性發(fā)作，重癥病例且24h內(nèi)未用過氨茶堿者，首次劑量為46mgkg，繼之以0.608mg（kg·d）的速度靜脈點(diǎn)滴，以維持其平喘作用。茶堿的缺點(diǎn)是代謝不穩(wěn)定和安全范圍窄，需小心用藥并監(jiān)測血清濃度。務(wù)必注意藥物濃度不能過高，滴速不能過快，以免引起心律失常、血壓下降，甚至突然死亡。對(duì)于老人、幼兒，心、肝、腎功能障礙及甲亢者更需慎用。 32受體激動(dòng)劑（2激動(dòng)劑）2激動(dòng)劑可舒張氣道平滑肌，增加粘液纖毛清除功能，降低血管通透性，調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞及嗜堿粒細(xì)胞介質(zhì)的釋放1。

6、短效2激動(dòng)劑，如沙丁胺醇、叔丁喘寧，可通過MDI或干粉劑吸入，每次200400g，通常510min即可見效，療效維持46h?？诜?530min起效，一般用量225mg，每日3次。2激動(dòng)劑的緩釋型及控釋型療效維持時(shí)間較長，用于防治反復(fù)發(fā)作性哮喘和夜間哮喘。哮喘嚴(yán)重發(fā)作時(shí)由于氣道阻塞，吸入用藥效果較差，可通過肌肉注射或靜脈注射途徑緊急給藥。由于長期應(yīng)用2激動(dòng)劑可抑制受體反應(yīng)性，致藥效銳減，快速脫敏，肺功能下降，反常性支氣管痙攣，氣道反應(yīng)性增高等，目前多主張間斷使用，盡量避免長期規(guī)律用藥2，8。 4抗膽堿藥現(xiàn)已明確，膽堿能神經(jīng)機(jī)制在哮喘的發(fā)病中起著重要作用。目前臨床上應(yīng)用的抗膽堿藥為非選擇性MR拮

7、抗劑，即對(duì)各種亞型的MR均發(fā)揮阻斷作用?？鼓憠A藥物，如溴化異丙托品或溴化托品，常規(guī)劑量霧化吸入后，330min起效，90120min作用達(dá)到高峰，持續(xù)38h?？膳c2激動(dòng)劑聯(lián)合吸入治療，使支氣管舒張作用增強(qiáng)并持久，適用于夜間哮喘及痰多的哮喘患者。溴化異丙托品霧化吸入后，粘膜吸收較少，也不通過血腦屏障，因此，支氣管內(nèi)局部濃度較高，療效較好，而全身副作用較少。& nbsp;5色甘酸鈉類藥物代表藥有色甘酸鈉，主要通過抑制肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，起預(yù)防哮喘發(fā)作的作用，也可抑制嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞的激活，可用于防治過敏性哮喘、運(yùn)動(dòng)性哮喘等9。色甘酸鈉每次吸入20mg，每日34次，1

8、個(gè)療程約需2個(gè)月。 6酮替芬酮替芬具有很強(qiáng)的H1受體拮抗作用，也能抑制支氣管粘膜下肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2釋放，并可逆轉(zhuǎn)因反復(fù)使用受體激動(dòng)劑而下降的受體敏感性9。成人每日2mg，睡前頓服，兒童0.080.1mg·kg-1·d-1，早晚2次分服。 7大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素除具有抗感染作用外，尚對(duì)哮喘有一定治療作用，用藥后可使癥狀、體征改善，一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）升高，氣道高反應(yīng)（BHR）性降低。其作用機(jī)制與抑制外周血多形核白細(xì)胞（PMNS）產(chǎn)生超氧負(fù)離子（O2）和PMNS的趨化性、抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子、抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF-

9、）等有關(guān)10。 8速尿速尿是臨床常用的袢利尿劑，速尿40mg生理鹽水20ml霧化吸入治療哮喘，總有效率為7492.3，但口服或其他途徑給藥無效。其抗哮喘機(jī)制為松弛支氣管平滑肌；抑制氣道內(nèi)肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)；減少氣道內(nèi)感覺神經(jīng)末梢沖動(dòng)的傳入；使氣道上皮釋放具有擴(kuò)張支氣管作用的前列腺素；改善氣道上皮細(xì)胞的水轉(zhuǎn)移，從而防止粘膜水腫等11，13。9抗組胺藥既往研究認(rèn)為抗組胺藥治療哮喘無效。80年代末研制開發(fā)的新一代抗組胺藥，如西替利嗪，具有特異性高、作用強(qiáng)和幾乎無中樞神經(jīng)抑制作用的特點(diǎn)。除能有效阻斷H1受體從而減輕氣道微血管滲漏和粘膜水腫外，還具有顯著抑制嗜酸粒細(xì)胞浸潤到氣道粘膜及其周圍組織的作用。長期

10、應(yīng)用西替利嗪顯著上調(diào)H1受體數(shù)量，加重組胺受體失衡，糖皮質(zhì)激素可顯著下調(diào)H1受體數(shù)量，上調(diào)H2受體數(shù)量，從而可糾正組胺受體失衡。因此，應(yīng)用西替利嗪防治哮喘時(shí)聯(lián)用糖皮質(zhì)激素既可增強(qiáng)抗炎作用，又防止和糾正組胺受體失衡，療效會(huì)更好14。 10免疫抑制藥免疫抑制藥對(duì)哮喘有一定的治療作用，適用于激素依賴性哮喘患者。常用的有氨甲蝶呤（MTX）和環(huán)孢菌素（cyclosporine）等。MTX作用機(jī)制為抑制細(xì)胞免疫或抑制炎性介質(zhì)釋放。有人用小劑量MTX治療激素依賴性哮喘患者，每周口服或胃腸外給藥1015mg，癥狀控制后，逐漸減少激素用量，至最小維持量或停用，然后漸減少M(fèi)TX量。用藥過程中應(yīng)注意肝毒性和白細(xì)胞減少。為消除MTX的抗葉酸副作用，可加用葉酸治療。環(huán)孢菌素初始量5mgkg，分2次口服，應(yīng)用12周后顯示PEF或FEV1增加，發(fā)作次數(shù)減少，皮質(zhì)激素用量減少9 11 其他治療史相銘等應(yīng)用多巴胺、硫酸鎂靜脈點(diǎn)滴治療哮喘，總有效率100。其機(jī)制是哮喘發(fā)作時(shí)，氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2流量通過各種途徑增加，阻止Ca2內(nèi)流，有助于解除平滑肌的痙攣。Mg2為