腫瘤惡病質(zhì)機(jī)制及防治對(duì)策

1、    腫瘤惡病質(zhì)機(jī)制及防治對(duì)策        摘要：惡病質(zhì)是惡性腫瘤病人常見的臨床征象，是惡性腫瘤病人死亡的主要原因之一。惡病質(zhì)的原因及發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，厭食及體內(nèi)各營養(yǎng)物質(zhì)代謝異常是其主要原因，而各種細(xì)胞因子及腫瘤代謝因子的作用在惡病質(zhì)的發(fā)生中也起著重要作用。本文綜述了惡病質(zhì)發(fā)生機(jī)制以及臨床上防治對(duì)策。關(guān)鍵詞：腫瘤；惡病質(zhì)；細(xì)胞因子；防治對(duì)策中分類號(hào)：R730文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1007-810X(2000)03-0182-05Mechanics of cancer

2、cachexia and therapeutic insightsWU Guo-hao(Department of General Surgery,Zhongshan Hospital,Shanghai Medical University,Shanghai 200032,China)Abstract:Progressive wasting is common in many types of cancer and is one of the most important factors leading to the early death of cancer patients.The cau

3、ses and mechanisms of cancer cachexia has been better clarified.Anorexia and metabolic alterations is main causes of cancer cachexia.Several experimental studies have suggested a role for the cytokines as mediators of the process of cachexia.The objective of this review is to present and discuss the

4、 current mechanisms of cancer cachexia and therapeutic strategies.Key words:Cachexia;Cytokines;Cancer0引言惡病質(zhì)(cachexia)是指疾病狀態(tài)下機(jī)體組織被消耗的不良現(xiàn)象，臨床上表現(xiàn)為營養(yǎng)不良、厭 食、乏力，組織消耗和臟器功能損害。惡病質(zhì)常見于各種惡性腫瘤病人，尤其是胃癌和胰腺 癌病人，是導(dǎo)致病人死亡的主要原因之一1，2。惡病質(zhì)大多發(fā)生在腫瘤進(jìn)展期， 但也可見于腫瘤早期。許多研究發(fā)現(xiàn)，惡病質(zhì)與腫瘤負(fù)荷、疾病進(jìn)程、細(xì)胞類型之間無恒定 關(guān)系3，4。惡病質(zhì)的發(fā)生機(jī)制很復(fù)雜，沒有一個(gè)單一理論可以滿意地

5、解釋惡病質(zhì) 狀態(tài)。事實(shí)上，有許多因素可能同時(shí)或相繼作用，從而引起惡病質(zhì)。本文就惡病質(zhì)的發(fā)生機(jī) 制以及臨床上防治對(duì)策加以綜述。1惡病質(zhì)的原因惡病質(zhì)是腫瘤病人常見征象，其原因很復(fù)雜，目前認(rèn)為主要與宿主厭食及體內(nèi)各營養(yǎng)物質(zhì)代 謝異常有關(guān)。1.1厭食與惡病質(zhì)厭食是一種復(fù)雜的進(jìn)食障礙，是引 起惡病質(zhì)的主 要因素之一。食欲喪失是惡性腫瘤病人常見癥狀，同時(shí)還常伴有飽感、味覺改變、惡心、嘔 吐等癥狀。厭食的原因很多，主要是大腦進(jìn)食調(diào)節(jié)中樞功能障礙所致。正常情況下，進(jìn)食取 決于下丘腦進(jìn)食中樞與飽食中樞之間的平衡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在腫瘤生長過程中，中樞和外 周因素參與厭食的發(fā)生。血糖及血脂肪酸水平、外界溫度、滲透濃

6、度、血漿氨基酸濃度等變 化，均被認(rèn)為是影響進(jìn)食行為的外周因素，其中血漿氨基酸濃度變化對(duì)飲食的影響尤為人們 所注意。目前認(rèn)為有兩大類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，即兒茶酚胺和色氨酸系統(tǒng)在進(jìn)食行為中起重要作 用，尤其是后者。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，大腦5-羥色胺濃度與厭食有關(guān)。腫瘤生長增加了血漿色 氨 酸濃度，大腦中色氨酸濃度增加可導(dǎo)致下丘腦5-羥色胺合成增加，而大腦中5-羥色胺濃度 增加與厭食明顯相關(guān)。腫瘤本身局部作用是導(dǎo)致進(jìn)食減少的另一因素，尤其消化道腫瘤，如口腔、咽、食管腫瘤病 人，由于吞咽困難、進(jìn)食障礙使得攝入減少。胃腫瘤造成梗阻，出現(xiàn)腹脹、惡心、嘔吐等癥 狀，導(dǎo)致進(jìn)食減少、厭食。肝轉(zhuǎn)移病人常伴有肝功能不全，肝不能

7、清除腫瘤葡萄糖無氧代謝 所產(chǎn)生的乳酸，因而導(dǎo)致厭食和惡心。此外，心理因素、壓抑、焦慮等也可影響食欲。1.2腫瘤病人碳水化合物代謝腫瘤病人碳水化合物代 謝障礙主要表 現(xiàn)為葡萄糖生成增加和外周組織利用葡萄糖障礙。從乳酸和成糖氨基酸的異生作用增加是 腫瘤病人葡萄糖轉(zhuǎn)化增加的最主要特征5，此過程需消耗大量能量，從而增加病 人的基礎(chǔ)能量消耗，導(dǎo)致惡病質(zhì)的產(chǎn)生。腫瘤病人早期另一代謝異常是葡萄糖耐受性降低。 有研究發(fā)現(xiàn)，60%癌腫病人存在糖耐量試驗(yàn)異?；蛱悄虿臃磻?yīng)。與宿主正常細(xì)胞不同，腫 瘤組織的葡萄糖利用率增高。事實(shí)上，葡萄糖是合適的能源物質(zhì)，腫瘤組織主要是通過糖酵 解途徑，從而產(chǎn)生大量乳酸到肝內(nèi)再轉(zhuǎn)化

8、為葡萄糖，這樣進(jìn)一步增加了宿主的能量消耗。有 研究發(fā)現(xiàn)，Cori循環(huán)增加與機(jī)體體重喪失之間存在明顯關(guān)系6。此外，惡病質(zhì)病 人中丙氨酸、甘油轉(zhuǎn)化成葡萄糖過程增強(qiáng)，惡病質(zhì)病人其肝葡萄糖產(chǎn)生較對(duì)照組增加40%， 而饑餓時(shí)肝葡萄糖產(chǎn)生減少。正常情況下，Cori循環(huán)占20%葡萄糖轉(zhuǎn)化，而在惡病質(zhì)的腫瘤 病人中則增至50%，且可處理60%的乳酸。1.3腫瘤病人蛋白質(zhì)代謝腫瘤病人蛋白質(zhì)代謝異常， 表現(xiàn)為蛋白質(zhì) 合成和分解增加，蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變率增加，血漿氨基酸譜異常，機(jī)體呈現(xiàn)負(fù)氮平衡。骨骼肌蛋白 消耗增加是惡性腫瘤病人蛋白質(zhì)代謝的特征之一，也是導(dǎo)致惡病質(zhì)的主要原因之一。此外， 腫瘤病人體內(nèi)肌肉蛋白合成減少，肝結(jié)構(gòu)

9、蛋白合成正常，而分泌蛋白如急性相反應(yīng)蛋白合成 則增加。惡病質(zhì)是機(jī)體總蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化率增加所致。近年來的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤蛋白質(zhì)代謝改變可導(dǎo)致血漿氨基酸譜變化，其中血 漿色氨酸濃度增高在進(jìn)行性營養(yǎng)物質(zhì)消耗中起關(guān)鍵作用。色氨酸是大腦5-羥色胺前體物質(zhì) ， 而5-羥色胺可刺激下丘腦飽食中樞，從而引起厭食。大腦中的游離色氨酸是由血漿中游離 色 氨酸量及游離色氨酸與中性氨基酸的比值來調(diào)節(jié)的，因?yàn)橛坞x色氨酸和中性氨基酸在腦中通 過共同的載體轉(zhuǎn)運(yùn)。所以，血漿游離色氨酸水平或游離色氨酸與中性氨基酸的比值增高，使 得大腦中游離色氨酸和5-羥色胺濃度增高，從而引起厭食和惡病質(zhì)。因此，提高血漿中性 氨基酸濃度

10、、降低色氨酸濃度，可改善腫瘤病人的飲食狀況，從而改善惡病質(zhì)。1.4腫瘤病人脂肪代謝脂肪大量消耗是惡病質(zhì)的主要 特征之一，并 且可發(fā)生在腫瘤早期。因?yàn)槟[瘤病人存在脂肪代謝障礙，表現(xiàn)為內(nèi)源性脂肪水解增高，而外 源性甘油三酯水解則低于正常。有惡病質(zhì)的腫瘤病人其甘油和脂肪酸的轉(zhuǎn)化率增加。有研究 發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤病人血漿游離脂肪酸濃度增加，這與內(nèi)源性脂肪水解增強(qiáng)、轉(zhuǎn)化率增加有關(guān) 。由于脂肪是高熱量物質(zhì)，是宿主代謝過程中主要供能物質(zhì)。此外，有些多不飽和脂肪酸 如亞油酸和花生四烯酸是腫瘤生長所必需的，所以惡病質(zhì)時(shí)脂類的利用對(duì)宿主和腫瘤均有益 處。一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤病人在體重喪失前就已經(jīng)存在游離脂肪酸增加現(xiàn)

11、象，這與某些 細(xì)胞因子和腫瘤代謝因子的作用有關(guān)。2惡病質(zhì)發(fā)生機(jī)制近年來，有許多研究提示內(nèi) 源性細(xì)胞因子 在腫瘤厭食、惡病質(zhì)中起著十分重要的作用。有資料證明，腫瘤壞死因子(TNF-)、白 介 素-1、6(IL-1、IL-6)、-干擾素(IFN-)和白細(xì)胞抑制因子(LIF)在腫瘤惡病質(zhì)中起 重 要作用。除上述細(xì)胞因子外，有些研究還發(fā)現(xiàn)腫瘤產(chǎn)生的某些代謝因子可直接作用于骨骼肌 和脂肪組織等靶器官，導(dǎo)致機(jī)體代謝異常。2.1腫瘤壞死因子-TNF-首次是在錐蟲感 染的兔子身上 發(fā)現(xiàn)，它是引起惡病質(zhì)的介質(zhì)。動(dòng)物和人類研究顯示，攝入TNF-可引起體重下降，腫瘤 病人快速攝入TNF-所引起的表現(xiàn)與惡病質(zhì)相似，甘

12、油轉(zhuǎn)化增加80%，脂肪酸轉(zhuǎn)化增加60% ，蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化率增加，體內(nèi)氨基酸流量增加。動(dòng)物攝入TNF-可導(dǎo)致高甘油三酯血癥，其 原因被認(rèn)為是抑制了脂蛋白酯酶活性以及肝內(nèi)極低密度脂蛋白合成、分泌增加。若給大鼠轉(zhuǎn) 移人類TNF-基因，可引起惡病質(zhì)，出現(xiàn)進(jìn)行性消瘦、厭食、過早死亡7。骨骼 肌消耗是由于TNF-所致的氧化應(yīng)激和一氧化氮(NO)合成，從而導(dǎo)致肌凝蛋白、肌酸磷酸 激酶活性下降。大鼠體重下降，肌肉消耗，細(xì)胞異常，可通過給予抗氧化劑或NO抑制劑而得 以預(yù)防；大鼠接種腫瘤后其TNF-水平明顯增高，這些現(xiàn)象均證實(shí)了TNF-在惡病質(zhì)發(fā)生 中的作用。但是，在實(shí)驗(yàn)的惡病質(zhì)動(dòng)物或臨床病人中卻很難測得TNF-，應(yīng)

13、用TNF-抗體 不能阻止動(dòng)物產(chǎn)生惡病質(zhì)。在人類，TNF-抗體可部分阻止體重下降，但不能使體重保持 正常。這些現(xiàn)象均提示除TNF-外，還有其他因素參與惡病質(zhì)的形成。2.2白介素-1IL-1是一種惡病質(zhì)因子，可直接 作用于下丘腦飽 食中樞和外周部位。下丘腦食物調(diào)節(jié)中樞有IL-1和TNF-受體，IL-1和TNF-可直接作 用 于下丘腦產(chǎn)生厭食。IL-1引起大鼠進(jìn)食改變與腫瘤惡病質(zhì)早期表現(xiàn)相似，開始是進(jìn)食種類 減 少，然后是數(shù)量減少。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)IL-1濃度與動(dòng)物進(jìn)食呈負(fù)相關(guān)，因此認(rèn) 為 IL-1作用于下丘腦腹側(cè)核而引起厭食。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，在大鼠下丘腦腹側(cè)注射IL-1受體拮抗 劑，動(dòng)物厭食現(xiàn)

14、象明顯改善。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，IL-1的厭食作用與5-羥色胺密切相關(guān)。腫瘤生長刺激宿主免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生 IL-1及其他一些細(xì)胞因子，影響機(jī)體的物質(zhì)代謝，血漿色氨酸濃度增加并通過血-腦屏障 ，大 腦中色氨酸水平增高，使5-羥色胺合成、釋放增加，進(jìn)而引起厭食。除影響進(jìn)食外，IL-1 還 可引起機(jī)體組成改變，IL-1導(dǎo)致肝內(nèi)蛋白質(zhì)合成，急性相反應(yīng)蛋白和ACTH釋放，抑制脂蛋 白 酯酶活性。應(yīng)用IL-1抗體或IL-1受體拮抗劑可減慢腫瘤生長，改善飲食，保存體脂，從而 進(jìn) 一步證實(shí)了IL-1在惡性腫瘤病人惡病質(zhì)發(fā)生中的作用。盡管如此，但只有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)荷 瘤 動(dòng)物或惡性腫瘤病人中IL-1產(chǎn)生增加，這一現(xiàn)象的可

15、能解釋是IL-1和TNF-一樣，可能 是一種自身分泌或旁分泌遞質(zhì)而并不是激素樣信使8。2.3白介素-6IL-6是另一個(gè)與腫瘤惡病質(zhì)有關(guān) 的細(xì)胞因子。惡 病質(zhì)大鼠的血中IL-6水平明顯增高，當(dāng)大鼠切除腫瘤后，體重恢復(fù)，IL-6水平下降。此外 ， IL-6抗體可減輕體重丟失和其他惡病質(zhì)癥狀9。與IL-1和TNF-不同，IL-6 能從 腫瘤動(dòng)物血中測出，其濃度與腫瘤負(fù)荷相關(guān)。IL-6這一特征可能與腫瘤部位的其他細(xì)胞因 子 有關(guān)。事實(shí)上，IL-6的產(chǎn)生有賴于IL-1，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，IL-1可導(dǎo)致IL-6的產(chǎn)生，后 者反 過來作用于下丘腦而影響進(jìn)食。同樣，浸潤的炎性細(xì)胞作用于腫瘤邊緣使之產(chǎn)生IL-1，

16、后 者再刺激腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生IL-6。該作用可被IL-6單克隆抗體所中和緩解。2.4-干擾素動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，IFN-與腫瘤惡病質(zhì) 有關(guān)，這可能 與TNF作用有關(guān)。由于其與TNF有協(xié)同作用，IFN-常與TNF一起用來作為抗腫瘤制劑。最近 的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，IFN-還有引起惡病質(zhì)的特殊作用，像TNF一樣，IFN-減少脂肪合成 ，降低食物攝入，促使體內(nèi)組織消耗而產(chǎn)生惡病質(zhì)。IFN-抗體可減輕體重丟失癥狀，因 而認(rèn)為IFN-直接或間接與腫瘤惡病質(zhì)的發(fā)生有關(guān)。2.5白細(xì)胞抑制因子實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大鼠接種人類黑 色素瘤細(xì)胞后 可產(chǎn)生大量LIF，出現(xiàn)嚴(yán)重的惡病質(zhì)征象。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)，LIF mRNA僅能從惡病質(zhì)的大

17、 鼠中分離出來，因而認(rèn)為LIF與惡病質(zhì)產(chǎn)生有關(guān)。目前已發(fā)現(xiàn)LIF能抑制脂肪細(xì)胞脂蛋白酯酶 活性，盡管此作用不如TNF-，但卻是IL-6作用的100倍以上。此外，LIF還可增加脂肪酸 的合成。迄今尚無LIF對(duì)骨骼肌作用的報(bào)道。2.6脂肪代謝因子有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤產(chǎn)物可引起脂肪 組織中脂肪分 解，并能分離出這些物質(zhì)，故稱為脂肪代謝因子(LMF)。LMF是一類對(duì)熱穩(wěn)定、能抵御蛋白分 解酶的肽類物質(zhì)，這類物質(zhì)可通過激活甘油三酯酶活性而引起脂肪分解。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，LM F可導(dǎo)致體重下降，脂肪墊重量下降85%，血漿中甘油三酯濃度增高43%，因而它與體脂的動(dòng) 員有關(guān)。該類物質(zhì)呈酸性，可在不影響進(jìn)食的情況下使體

18、重明顯下降。體外研究發(fā)現(xiàn)，魚油 中的多不飽和脂肪酸可抑制腫瘤LMF的產(chǎn)生。2.7蛋白質(zhì)代謝因子最近研究發(fā)現(xiàn)，惡病質(zhì)大鼠中可 分離出一種相 對(duì)分子質(zhì)量為24 000的糖蛋白，稱為蛋白質(zhì)代謝因子(PMF)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，PMF與動(dòng)物惡病質(zhì) 明顯相關(guān)。動(dòng)物體重丟失可被PMF抗體所抑制。臨床上惡病質(zhì)明顯的病人尿中可以檢測出這 種相對(duì)分子質(zhì)量為24 000的糖蛋白，而無惡病質(zhì)的病人卻測不出。此外，在其他原因如燒傷 、多發(fā)性創(chuàng)傷、手術(shù)、感染等體重丟失病人尿中也沒有測出該物質(zhì)。因此，PMF被認(rèn)為是惡 性腫瘤惡病質(zhì)的一個(gè)特殊因子。3惡病質(zhì)的防治對(duì)策在過去的歲月中，腫瘤惡病質(zhì)被認(rèn)為是腫瘤進(jìn)程中不可避免的結(jié)果，人們

19、的注意力均集中在 最后的病理過程中，采取各種治療措施，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的營養(yǎng)支持，提供腫瘤病人適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)物 質(zhì)和熱能。然而，由于代謝異常未能得到糾正，所作的努力收效甚微。隨著腫瘤惡病質(zhì)機(jī)制 不斷地被揭示，既然腫瘤生長和免疫系統(tǒng)作用導(dǎo)致細(xì)胞因子產(chǎn)生，然后細(xì)胞因子在不同靶器 官的特殊受體上發(fā)揮協(xié)同作用。細(xì)胞因子可能通過自身分泌或旁分泌機(jī)制，影響宿主代謝， 最終產(chǎn)生惡病質(zhì)?；谠摾碚摶A(chǔ)，因而就提出了一系列新的防治措施，有目的、選擇性地 抑制細(xì)胞因子的合成和作用，或者糾正細(xì)胞因子所造成的代謝異常。3.11011 12 。3.2抑制細(xì)胞因子作用于靶器官的藥物抗細(xì)胞因子單 克隆抗體或細(xì) 胞因子特殊受體拮抗劑在實(shí)

20、驗(yàn)研究和臨床研究中的應(yīng)用，以抑制細(xì)胞因子在腫瘤或感染時(shí) 所起的生物效應(yīng)。但由于其價(jià)格昂貴，臨床上尚不能廣泛應(yīng)用。實(shí)際上，要起到阻止細(xì)胞因 子生物效應(yīng)，需要大量的細(xì)胞因子阻滯劑。例如，每個(gè)細(xì)胞可能有2 000個(gè)或2 000個(gè)以上的 IL- 1受體，而每個(gè)細(xì)胞只有少數(shù)受體必須被IL-1結(jié)合才能產(chǎn)生生物效應(yīng)。然而，大量的受體存 在就需要大量的IL-1阻滯劑，僅僅是 為了避免少數(shù)受體被IL-1所占據(jù)。3.3作者簡介：吳國豪(1964-)，浙江臺(tái)州人，副教授，醫(yī)學(xué)博士，從事普外專業(yè)。吳國豪(上海醫(yī)科大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科，上海市200032)參考文獻(xiàn)：1Fanelli FR,Cascino A,Musc

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