重癥登革熱的研究進展

1、重癥登革熱的研究進展       摘要:登革熱是流行于全球尤其是熱帶亞熱帶地區(qū)的急性傳染病,其中有重癥表現(xiàn)的登革熱是引起登革熱患者死亡的主要原因,但是由于目前WHO關于登革熱分類的缺陷,使得重癥登革熱發(fā)生率被低估,已經(jīng)有越來越多的中外學者對WHO定義的登革熱分類提出質疑,提出了重癥登革熱的概念并得到認可。文章主要對重癥登革熱的臨床表現(xiàn)、流行情況、危險人群、危險指標等最新研究進展進行綜述,以提高人們對重癥登革熱的認識,為制定新的登革熱診斷標準和治療方案提供理論基礎。關鍵詞:重癥登革熱;臨床表現(xiàn);高危人群;危險指標  

2、 1重癥DF的臨床表現(xiàn)1·1重度血小板減少WHO將血小板減少的定義為100×109/L,在DF患者特別是登革出血熱患者中,血小板減少較常見。一項對越南的712例患兒進行的回顧性調查表明,其中312例DF患者中66%有血小板減少,而在DHF患者中95%有血小板減少。在從DF流行地區(qū)回來的德國DF患者中有70%的患者在診斷時發(fā)現(xiàn)有血小板減少,有89%的患者在疾病的過程中出現(xiàn)血小板減少。在DF患者中,重癥血小板減少定義為50×109/L,因為研究表明在DF患者中當血小板50×109/L時,血小板計數(shù)和其他重癥表現(xiàn)明顯相關。Díaz等對哥倫比亞790例

3、DF患者的回顧性研究也發(fā)現(xiàn),血小板減少小于50×109/L與出血和血漿滲出表現(xiàn)等其他重癥表現(xiàn)有很強的相關性。目前認為,DF患者血小板減少的原因可能有以下原因:血小板生成減少;免疫介導的血小板清除;血小板消耗過多;DENV直接損傷血小板。1·2嚴重出血皮下出血、黏膜出血、鼻出血、牙齦出血等出血表現(xiàn)在DF患者中并不少見,其預后要比不出血患者差。內出血在DF患者中雖然相對少見,但一旦發(fā)生,特別是在一些重要部位發(fā)生,如顱內少量出血,處理不及時可導致死亡或嚴重并發(fā)癥。臨床上發(fā)現(xiàn)DF內出血的表現(xiàn)主要有胃腸道出血、月經(jīng)過多、瘀斑、顱內出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等,其中胃腸道出血是最常見的內出血

4、。1·3大量血漿滲出在DF患者中,由于各種細胞因子及炎癥介質的作用,導致了毛細血管通透性增加,血漿滲出血管,重癥患者可出現(xiàn)血液濃縮、胸腔積液、膽囊壁增厚、腹水、心包積液、嚴重者可發(fā)生休克等癥狀。1·4眼病DF感染引起眼病在以前的報道是比較少的,近年來對DF眼科并發(fā)癥的研究才有所增加。Su等對新加坡兩家綜合醫(yī)院的160例DF患者研究發(fā)現(xiàn),有10%的患者有眼病并發(fā)癥。DF感染并發(fā)的眼病可以為輕度到重度不等, Bacsal等對新加坡2002年2005年DF并發(fā)眼病的41例患者研究表明,其中有71只眼睛有不同程度的眼病表現(xiàn),視網(wǎng)膜出血有32只(45% ),視網(wǎng)膜黃斑有22只(28%

5、 ),中央凹腫脹有11只(15% ),視盤水腫有9只(11% ),視網(wǎng)膜色素上皮細胞斑有12只(17% ),視神經(jīng)盤水腫有10只(12% ),玻璃體出血為1只(1% )。除以上表現(xiàn)外,臨床還發(fā)現(xiàn)其他更嚴重的眼并發(fā)癥,如閉角型青光眼及失明。1·5神經(jīng)系統(tǒng)損害及精神障礙DENV為非嗜神經(jīng)細胞病毒,但是從腦脊液里發(fā)現(xiàn)DENV,證實DENV可以通過血腦屏障。神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)生率雖然較低,但一旦發(fā)生病情可很嚴重甚至死亡。DENV引起的神經(jīng)系統(tǒng)病變可累及中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng),臨床可出現(xiàn)腦病,腦炎、顱內出血,急性播散性腦脊髓炎等多種表現(xiàn)。DF感染引起的精神障礙表現(xiàn)多樣,有煩躁不安、興奮、憂郁、哭笑無常

6、、妄想、幻覺等緊張型精神分裂的癥狀;也可出現(xiàn)幼稚、裝扮怪異等及注意力不集中、反應遲鈍、思維能力下降、失眠等感情型精神障礙癥狀;少數(shù)患者發(fā)生癲癇發(fā)作等。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)生主要是由于顱內出血、腦水腫、低血鈉、腦缺氧、肝性腦病、腎衰竭及毒性物質的釋放等,其發(fā)生機制可能包括病毒直接損害神經(jīng)組織、毛細血管出血、彌散性血管內凝血、代謝紊亂等。1·6嚴重肝功能損害DF患者中肝功能異常并不少見,在兒童中尤為突出,患者表現(xiàn)多為自限性,部分患者氨基轉移酶可迅速升高10倍以上,出現(xiàn)肝腫大、肝性腦病、凝血酶原時間延長等暴發(fā)性肝炎的臨床表現(xiàn)。如W iwanit-kit對泰國191例兒童的回顧性調查發(fā)現(xiàn), 66

7、例(34·6% )肝功能異常,其中6例(8% )出現(xiàn)肝性腦病。除肝損害外,部分患者可出現(xiàn)無結石性膽囊炎,膽囊壁增厚等病變。DF引起的肝病可能與DENV的直接損傷以及免疫介導的肝損害有關。1·7心血管疾病等其他表現(xiàn)DF引起心血管疾病是比較少的,如在1996年印度的一次DF流行中, 206例患者只有1例患者有心血管癥狀。心血管癥狀可表現(xiàn)為房室傳導阻滯、室上性心律失常、心肌炎等。除上面提到的重癥表現(xiàn)外,其他如胰腺炎、自發(fā)的脾破裂、橫紋肌溶解癥、肺出血、再生障礙性貧血、腎小管壞死、急性呼吸窘迫綜合征、溶血性尿毒性綜合征、膽囊炎等都有報道,隨著DF流行范圍的不斷擴大及感染人群的增加,

8、許多新的DF重癥表現(xiàn)還將被發(fā)現(xiàn)。2重癥DF的出現(xiàn)率雖然目前對重癥DF還沒有明確的定義,但有許多研究者對重癥DF進行了調查研究,他們均發(fā)現(xiàn)如果按現(xiàn)行WHO的DF分類方法進行定義,重癥DF的發(fā)生率明顯被低估。歐洲輸入性感染性疾病監(jiān)督網(wǎng)絡(TropNetEurop)通過對2003年5月至2005年12月的14個網(wǎng)絡臨床點的輸入性DF進行了調查,結果表明只有0·9%的患者符合WHO關于DHF的診斷,但是有重癥DF表現(xiàn)(內出血、血漿滲出、休克或明顯的血小板減少等)卻有11%。在尼加拉瓜,研究者通過1 671例DF確診病例評估了現(xiàn)行的WHO DF分類方案,發(fā)現(xiàn)在分類為DF的患者中, 32% 49

9、%至少有一種重癥臨床表現(xiàn);在嬰兒中,一半以上的休克患者未被分類為DHF/DSS;在兒童中,一半以上的有內出血、休克或血小板嚴重減少的患者未被分類為DHF/DSS;在成人, 2/3以上的有一種及以上重癥表現(xiàn)的患者未被分類為DHF/DSS。Ramos等10通過對2005年6月到2006年5月間波多黎各某地區(qū)的DF患者進行了一項回顧性調查發(fā)現(xiàn),證實的134例DF患者中只有3例(1·9% )符合DHF的診斷,而有30例患者(19·2% )至少有一項重癥DF的表現(xiàn)(血小板50×109/L、內出血、低血壓、血漿滲出)。在馬提尼克流行的一次DF中發(fā)現(xiàn), 146例DF成人患者中,

10、7·5%符合WHO關于DHF/DSS的診斷標準,14·4%的患者至少表現(xiàn)有一項或以上的DHF/DSS癥狀, 15·8%的患者出現(xiàn)不常見的臨床表現(xiàn)。Cordeiro等對巴西2004年2006年的一項回顧性調查也發(fā)現(xiàn)既不能歸在DF組又不能歸在DHF/DSS組的高達44%。張復春等對我國廣州地區(qū)2002年2006年間的1 342例DF病例回顧性研究發(fā)現(xiàn)只有2例(0·15% )患者診斷為DHF,而有重癥DF表現(xiàn)(內出血、休克、明顯的血小板減少、心肌炎、肺炎及腦病)的患者有64例(4·8% )。3重癥DF的高危人群重癥DF的發(fā)病機制目前還不清楚,且無特效

11、的治療方法。因此知道哪些人群更易發(fā)生重癥DF對患者的治療是非常有幫助的。目前發(fā)現(xiàn)的高危人群主要有:二次感染患者:指首次感染DENV后,當再次感染異型DENV時,首次感染時產(chǎn)生的抗體不但不能中和異型DENV,而且異型病毒可以和這些非中和抗體結合并通過抗體上的Fc片段和單核/巨噬細胞上的Fc受體結合,從而增強病毒的感染和復制機會,即抗體依賴的免疫增強作用(ADE)。臨床研究發(fā)現(xiàn),二次感染時患者發(fā)生重癥表現(xiàn)的可能性要高;兒童及老年人:有人通過對尼加拉瓜1999年2001年的DF患者研究發(fā)現(xiàn),嬰幼兒組、兒童組及成人組中有重癥表現(xiàn)的比例分別為64%、55%、36%,他們發(fā)現(xiàn)隨著年齡的減小,患者出現(xiàn)休克、

12、血漿滲漏及明顯血小板減少等重癥表現(xiàn)的概率增加,而內出血則隨著年齡的增加而增加,他們還發(fā)現(xiàn)二次感染是兒童出現(xiàn)重癥表現(xiàn)的一個因素,而在成人組卻沒有這個特點。Salgado等通過對哥倫比亞105例小于13歲的兒童DF患者進行的一項回顧性研究表明,有87·6%被診斷為DHF, 20%為DSS, 76%出現(xiàn)并發(fā)癥,重癥出現(xiàn)率明顯高于成人。Rocha等對當?shù)?006年2007年的DF病例的研究發(fā)現(xiàn),年齡低于15歲的重癥患者比往年有明顯增加。García-Rivera等在波多黎各的一項研究表明老年人感染DENV后出現(xiàn)重癥表現(xiàn)的概率、住院和死亡的風險比年輕人和成人明顯要高;特殊人群:研究還

13、發(fā)現(xiàn)一些特殊患者感染DENV后,出現(xiàn)重癥表現(xiàn)的概率明顯要高,糖尿病被認為是重癥DF的危險因素;營養(yǎng)不良的DF患兒出現(xiàn)不典型重癥表現(xiàn)和并發(fā)癥以及死亡的概率要高于正常患兒;哮喘是DHF發(fā)生的一個危險因素; 6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏患者感染DENV后癥狀可能會比正常人更重;AB血型的DF二次感染者的重癥表現(xiàn)可能比其他血型患者的病情要更嚴重;也有研究者發(fā)現(xiàn)一些基因如HLA、FcGII、DCSIGN及CD209等都與重癥DF有相關。4重癥DF的預測指標重癥DF是DF患者死亡的主要原因。那么臨床及實驗室指標如果可以預測重癥DF,我們就可以提前知道患者是否有可能發(fā)展為重癥DF。目前研究還沒有發(fā)現(xiàn)可以直接預測

14、重癥DF發(fā)生的指標,但發(fā)現(xiàn)有許多與重癥DF相關的指標:病毒基因型被認為與重癥DF相關,登革型病毒更易引起重癥病例的出現(xiàn),同一基因型不同亞型的致病力也不同,此外,病毒滴度也與重癥DF有很強相關性。一些生化指標也發(fā)現(xiàn)與重癥DF相關,如有人發(fā)現(xiàn)白細胞介素(IL)-6、IL-10,巨噬細胞抑制因子(MIF)等是預測重癥DF的潛在指標。Bozza等發(fā)現(xiàn)在重癥DF患者中IL-1、IL-4、IL-6、IL-13、IL-7、干擾素(IFN)-及GM-CSF水平要明顯高于癥狀較輕者,IL-1、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)-及CP-1和明顯的血小板減少相關,MCP-1及GM-CSF和低血壓相關,MIP-1和I

15、FN-和重癥表現(xiàn)及預后獨立相關研究發(fā)現(xiàn)血清的一些脂質水平和肝功能衰竭、死亡等重癥DF表現(xiàn)相關;也有研究者發(fā)現(xiàn)補體C3水平和DF嚴重程度相關;膽囊壁的增厚和明顯的血小板減少及血液濃縮和兒童發(fā)生重癥DF有很強的相關性; Bouldouyre等20研究發(fā)現(xiàn),入院時肌酐>140mol/L、游離膽紅素超過18mol/L、淀粉酶>220 UI/L、血小板<45×109/L這4條中滿足3條或以上就可以認為是重癥DF。Binh等21研究發(fā)現(xiàn)頻繁嘔吐(>3次/d)、明顯的淋巴細胞及血小板減少、發(fā)病第3天肝酶水平升高和血漿滲出及膽囊壁增厚有很強的相關性,發(fā)病第3天丙氨酸氨基轉移酶

16、升高、內出血相關性,他們還發(fā)現(xiàn)膽囊壁增厚、內出血和DENV的基因型相關。在臨床癥狀方面,有人認為在DF患者中,神志改變、嚴重腹痛、反復嘔吐及突然由高熱轉為低體溫可以認為是臨床患者病情惡化的預警信號。5重癥DF需要從新定義已有越來越多研究者22-23對WHO的DF分類方法提出了質疑。DHF的定義主要來自于20世紀60年代東南亞對兒童的研究經(jīng)驗,它在世界各地使用的有效性也因臨床治療護理及流行病學的不同而不同,如果嚴格應用該定義并只把DHF視為重癥DF,將會明顯低估DF的危害,從而影響對它的防范和控制。隨著DF的流行范圍的不斷增大,重癥DF病例數(shù)還將不斷增加,因此,重新定義DF重癥病例就顯得非常必要

17、。目前,已經(jīng)有一些研究者嘗試使用新的DF分類方法,如Setiati等24通過將自己調整的DHF定義和目前WHO關于DHF的分類方法作比較發(fā)現(xiàn)新的分類方法效果更好。DHF及重癥DF是引起DF患者死亡的主要原因,但由于目前WHO關于DF分類的缺陷,使重癥DF被低估,這勢必將影響對DF的防范和控制,從而導致重癥病例和死亡病例的增加。因此,許多DF專家都提議對重癥DF進行重新定義。目前,由于DF還缺乏特效的治療,對于臨床醫(yī)生來說,知道哪些患者易發(fā)生DHF和重癥DF及發(fā)生前有什么征兆是非常重要的。臨床上對于DF患者出現(xiàn)牙齦出血、鼻衄、月經(jīng)過多、胃腸道出血等嚴重出血以及罕見的嚴重并發(fā)癥如心肌炎、暴發(fā)型肝炎、腦病、神經(jīng)病變等重癥表現(xiàn)的,如能及早發(fā)現(xiàn)并治療可減少患者的病死率。參考文獻:1Teichmann D, G belsK, NiedrigM·Dengue virus infectionin tr