流行性感冒臨床診斷和治療指南

1、流行性感冒臨床診斷和治療指南(2004年修訂稿)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會參加編寫和修訂人員(按姓氏筆畫為序)：王愛霞 鄧偉吾 劉又寧 何禮賢 陸權(quán) 林江濤 郭元吉 錢桂生一、前言流行性感冒(influenza，簡稱流感)是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道傳染病，是人類面臨的主要公共健康問題之一。1918年，20世紀(jì)第一次流感世界大流行死亡人數(shù)達2000萬，比第一次世界大戰(zhàn)死亡人數(shù)還多，病毒株是H1N1，以后陸續(xù)在1957年(H2N2)、1968年(H3N2)、1977年(H1N1)均有大流行。據(jù)統(tǒng)計，流感每年的發(fā)病率為10%30%，其流行病學(xué)的特點是：突然暴發(fā)，迅速蔓延，播及面廣。流感流行具有一

2、定的季節(jié)性。我國北方常發(fā)生于冬季，而南方多發(fā)生在冬夏兩季。流感發(fā)病率高，人群普遍易感1。流感病毒上有3種蛋白突起，即血凝素(H)、神經(jīng)氨酸酶(N)和M2蛋白。根據(jù)抗原性不同，流感病毒分為甲、乙、丙3型。甲型流感常導(dǎo)致流行，能引起世界性大流行；乙型常引起局部暴發(fā)；丙型主要以散發(fā)形式出現(xiàn)。由于流感病毒抗原性變異較快，所以人類無法獲得持久的免疫力。流感臨床癥狀較重，起病急驟，并發(fā)癥發(fā)生率高，特別是肺炎，可引起死亡，死者大多為年邁體弱和幼年多病或有慢性基礎(chǔ)病者。至今尚無特效藥治療流感，流感的控制關(guān)鍵是預(yù)防。對上述人群進行流感疫苗接種是控制流感的主要措施之一。人群接種后能產(chǎn)生免疫力，但對新的變異病毒株無

3、保護作用，為此，需要不斷更新流感疫苗。目前認(rèn)為抗流感病毒治療是控制流感流行的手段之一，而早期診斷對開展有效特異性病原治療有重要意義。其次是發(fā)病48h內(nèi)應(yīng)用抗流感病毒藥物，目前有離子通道M2阻滯劑(金剛乙胺、金剛烷胺)和神經(jīng)氨酸酶抑制劑(奧司他韋、扎那米韋)。上述藥物可減輕癥狀，縮短病程和阻斷傳播2。我國是流感高發(fā)區(qū)，20世紀(jì)4次大流行中有3次起源于我國。為提高對流感的早期診斷水平，并早期治療、減少大流行對社會造成的巨大損害，制定切實可行且適合廣大臨床醫(yī)師使用的流感診治指南具有重要的意義。二、病原學(xué)1，3，4流感病毒呈多形性，其中球形直徑為80120nm，有囊膜，甲型流感病毒囊膜上有3種突起：H

4、、N和M2蛋白。流感病毒屬正黏病毒科，流感病毒屬，基因組為分節(jié)段、單股、負鏈RNA。根據(jù)病毒顆粒核蛋白(NP)和基質(zhì)蛋白(M1)抗原及其基因特性的不同，流感病毒分為甲、乙、丙3型。于1901年分離出第1株甲型流感病毒，1955年之前稱之為真性雞瘟病毒(fowl plague virus，F(xiàn)PV)，現(xiàn)稱為禽H7N7亞型流感病毒，而人甲型流感病毒于1933年才被發(fā)現(xiàn)，乙型和丙型流感病毒分別于1940和1947年被發(fā)現(xiàn)。根據(jù)其表面抗原(H和N)及其基因特性的不同，甲型流感病毒又分成許多亞型。至今已發(fā)現(xiàn)甲型流感病毒的血凝素有15個亞型(H1-15)，神經(jīng)氨酸酶有9個亞型(N1-9)。它們均可從禽中分離

5、到。然而，至今發(fā)現(xiàn)能感染人病毒株的血凝素僅有H1、H2、H3、H5、H7和H9亞型，神經(jīng)氨酸酶有N1、N2、N3、N7，可能還有N8亞型。甲型流感病毒命名法可用公式表示之：型別/宿主/分離地點/毒株序號(指采樣時標(biāo)本號)/分離年代(血凝素亞型神經(jīng)氨酸酶亞型)，如A/馬/黑龍江/1/89(H3N8)，但宿主是人，就不必寫出，如A/京科/1/68(H3N2)。乙型和丙型流感病毒命名法同甲型流感病毒，但無亞型劃分，如B/京科/1/87、C/豬/京科/32/81。流感病毒，尤其甲型流感病毒，其表面抗原，特別是H抗原具有高度易變性，以此逃脫機體免疫系統(tǒng)對它的記憶、識別和清除，使人體經(jīng)受了一次又一次流感的

6、侵襲。流感病毒抗原性變異形式有兩種：一種為抗原性飄移(antigenic drift)，主要是由于編碼H或N蛋白基因一系列點突變(point mutation)的積累和人群免疫壓力的影響，導(dǎo)致了H或N蛋白分子上抗原位點氨基酸的替換；另一種為抗原性轉(zhuǎn)變(antigenic shift)，它只在甲型流感病毒中發(fā)生，發(fā)生機理至今尚未弄清。禽與人流感病毒在理化和生物學(xué)特性方面存在一些差異。如：禽流感病毒對外界環(huán)境抵抗力較強，在冷環(huán)境和糞便中病毒活性至少能存活3個月，在22水中能存活4d，在0能存活30d以上，563h才可滅活，然而，65加熱30min或煮沸(100)2min就可滅活，在pH4.0條件下

7、具有一定的抵抗力，可在水禽胃腸道復(fù)制，由糞便排出體外，基因特性具有地區(qū)性差異。散發(fā)、暴發(fā)、流行及大流行的定義1，3三、流行病學(xué)1，3，4流感在流行病學(xué)上最顯著的特點為：突然暴發(fā)，迅速蔓延，波及面廣，具有一定的季節(jié)性，一般流行34周后會自然停止(世界性大流行通常有23個流行波)，發(fā)病率高，除H5N2亞型人禽流感外，病死率不高，多發(fā)于青少年，通常恢復(fù)快，不留后遺癥。但流感于每次流行后，在人群中總要造成不同程度的超額死亡，死者多為年邁體衰，年幼體弱或合并有慢性疾病的患者。1.傳染源：主要為流感患者和隱性感染者。人禽流感主要是患禽流感或攜帶禽流感病毒的雞、鴨、鵝等家禽及其排泄物，特別是雞。野禽是否是源

8、頭及禽流感患者是否也是傳染源之一，至今仍不清楚。2.傳播途徑：主要是通過空氣飛沫和直接接觸。人禽流感是否還可通過消化道或傷口傳播，至今尚缺乏證據(jù)。3.易感人群：人對流感病毒普遍易感，新生兒對流感及其病毒的敏感性與成年人相同。一般認(rèn)為人對禽流感病毒均缺乏免疫力，青少年發(fā)病率高，兒童病情較重。與不明原因病死家禽或感染、疑似感染禽流感禽密切接觸的人員為高暴露人群。然而，至今尚未發(fā)現(xiàn)從事與活禽密切接觸職業(yè)的人群發(fā)病率高，也未發(fā)現(xiàn)護理禽流感患者的醫(yī)務(wù)人員發(fā)病。4.季節(jié)性：一般多發(fā)于冬季。在北半球溫帶地區(qū)，每年活動高峰在12月份；南半球溫帶地區(qū)每年活動高峰在59月份；熱帶地區(qū)多發(fā)于雨季。我國北方每年流感活

9、動高峰一般均發(fā)生在當(dāng)年11月底至次年的2月底，而南方除冬季活動高峰外，還有一個活動高峰(58月份)。然而，流感大流行可發(fā)生在任何季節(jié)。5.周期性：流感大流行發(fā)生，在時間上不存在周期性。但從現(xiàn)有資料來看，每次大流行之間間隔均在10年以上。四、臨床表現(xiàn)流感的潛伏期一般為13d。起病多急驟，癥狀變化較多，主要以全身中毒癥狀為主，呼吸道癥狀輕微或不明顯。發(fā)熱通常持續(xù)34d，但疲乏虛弱可達23周。根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為單純型、肺炎型、中毒型、胃腸型。通常急性起病，有畏寒、高熱、頭痛、頭暈、全身酸痛、乏力等中毒癥狀，可伴有咽痛、流涕、流淚、咳嗽等呼吸道癥狀。少數(shù)病例有食欲減退，腹痛、腹脹、嘔吐和腹瀉等消化道癥

10、狀。肺炎型：多發(fā)生在2歲以下的小兒，或原有慢性基礎(chǔ)疾病者。特點是在發(fā)病后24h內(nèi)出現(xiàn)高熱、煩躁、呼吸困難、咳血痰和明顯發(fā)紺。兩肺可有呼吸音減低、濕啰音或哮鳴音，但無肺實變體征。X線胸片可見雙肺廣泛小結(jié)節(jié)性浸潤，近肺門較多，肺周圍較少。上述癥狀可進行性加重，應(yīng)用抗菌藥物無效。病程1周至1個月余，大部分患者可逐漸康復(fù)，也可因呼吸循環(huán)衰竭在510d內(nèi)死亡。嬰兒流感的臨床癥狀往往不典型，可見高熱驚厥。部分患兒表現(xiàn)為喉-氣管-支氣管炎，嚴(yán)重者出現(xiàn)氣道梗阻現(xiàn)象。新生兒流感雖少見，但一旦發(fā)生常呈敗血癥表現(xiàn)，如嗜睡、拒奶、呼吸暫停等，常伴有肺炎，病死率高。一般預(yù)后良好，常于短期內(nèi)自愈。嬰幼兒、老年人和合并有慢

11、性基礎(chǔ)疾病者，預(yù)后較差。個別患者可并發(fā)副鼻竇炎、中耳炎、喉炎、支氣管炎、肺炎等。五、診斷流行病學(xué)資料是診斷流感的主要依據(jù)之一，結(jié)合典型臨床表現(xiàn)不難診斷5，但在流行初期，散發(fā)或輕型的病例診斷比較困難。確診往往需要實驗室檢查。主要診斷依據(jù)如下：1.流行病學(xué)史：在流行季節(jié)，一個單位或地區(qū)出現(xiàn)大量上呼吸道感染患者或醫(yī)院門診、急診上呼吸道感染患者明顯增加。2.臨床癥狀：急性起病，畏寒、高熱、頭痛、頭暈、全身酸痛、乏力等中毒癥狀?？砂橛醒释?、流涕、流淚、咳嗽等呼吸道癥狀。少數(shù)病例有食欲減退，伴有腹痛、腹脹、嘔吐和腹瀉等消化道癥狀。嬰兒流感的臨床癥狀往往不典型，可見高熱驚厥；部分患兒表現(xiàn)為喉-氣管-支氣管炎

12、，嚴(yán)重者出現(xiàn)氣道梗阻現(xiàn)象；新生兒流感雖少見，但一旦發(fā)生常呈敗血癥表現(xiàn)，如嗜睡、拒奶、呼吸暫停等，常伴有肺炎，病死率高。3.輔助檢查1：(1)外周血象：白細胞總數(shù)不高或偏低，淋巴細胞相對增加，重癥患者多有白細胞總數(shù)及淋巴細胞下降。(2)胸部影像學(xué)檢查：重癥患者胸部X線檢查可顯示單側(cè)或雙側(cè)肺炎，少數(shù)可伴有胸腔積液等。(3)病毒特異抗原及其基因檢查：取患者呼吸道標(biāo)本或肺標(biāo)本，采用免疫熒光或酶聯(lián)免疫法檢測甲、乙型流感病毒型特異的核蛋白(NP)或基質(zhì)蛋白(M1)及亞型特異的血凝素蛋白。還可用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)法檢測編碼上述蛋白的特異基因片段。(4)病毒分離：從患者呼吸道標(biāo)本(如鼻咽分泌

13、物、口腔含漱液、氣管吸出物)或肺標(biāo)本中分離出流感病毒。(5)通過增殖將第(4)項中采集的標(biāo)本接種到馬達犬腎(MDCK)細胞過夜增殖后，進行第(3)項中有關(guān)檢查。(6)血清學(xué)檢查：急性期(發(fā)病后7d內(nèi)采集)和恢復(fù)期(間隔23周采集)雙份血清進行抗體測定，后者抗體滴度與前者相比有4倍或以上升高，有助于確診和回顧性診斷注：測H5亞型病毒株抗體需用微量中和實驗或特異性高的酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)；微量中和實驗需在生物科學(xué)實驗室3(BSL3)實驗室內(nèi)進行；高致病性禽流感病毒分離與傳代也需在BSL3實驗室內(nèi)進行4。4.診斷分類：疑似病例：具備流行病學(xué)史和臨床癥狀；確診病例：滿足疑似病例標(biāo)準(zhǔn)，同時實

14、驗室檢查符合上述第(3)或(4)或(5)或(6)中任何一項。六、鑒別診斷除流感病毒外，多種病毒、細菌等病原體，亦可引起類似癥狀，如呼吸道合胞病毒、鼻病毒、腺病毒、副流感病毒、冠狀病毒，以及肺炎支原體、衣原體和嗜肺軍團菌感染等。臨床均表現(xiàn)為不同程度的畏寒、發(fā)熱、乏力、頭痛、肌痛、咳嗽、咳痰、胸悶和氣促，稱為流感樣疾病(influenza like illness，ILI)。雖不易區(qū)分，但某些臨床特點可提供參考。確診需依據(jù)實驗室檢查，如病原體分離、血清學(xué)檢查和核酸檢測。1.普通感冒：普通感冒可由多種呼吸道病毒感染引起。除注意收集流行病學(xué)資料以外，通常流感全身癥狀比普通感冒重，而普通感冒呼吸道局部癥

15、狀更突出，二者臨床表現(xiàn)鑒別見表1。2.嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)6：SARS是由SARS冠狀病毒引起的一種具有明顯傳染性，可累及多個臟器、系統(tǒng)的特殊肺炎，臨床上以發(fā)熱、乏力、頭痛、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等全身癥狀和干咳、胸悶、呼吸困難等呼吸道癥狀為主要表現(xiàn)。部分病例可有腹瀉等消化道癥狀，胸部X線檢查可見肺部炎性浸潤影，實驗室檢查示外周血白細胞計數(shù)正?；蚪档?，抗菌藥物治療無效。重癥病例則表現(xiàn)為明顯呼吸困難，并迅速發(fā)展成為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。根據(jù)流行病學(xué)史，臨床癥狀和體征，一般實驗室檢查，胸部X線影像學(xué)變化，配合SARS病原學(xué)檢測陽性，排除其他疾病，可做出SARS的診斷。3.肺炎支原體感染：

16、發(fā)熱、頭痛、肌痛等全身癥狀較流感輕，嗆咳癥狀較明顯，或伴少量黏痰。胸部X線檢查可見兩肺紋理增深，并發(fā)肺炎時可見肺部斑片狀陰影等間質(zhì)肺炎表現(xiàn)。痰及咽拭子標(biāo)本分離肺炎支原體可確診，但技術(shù)要求較高，檢出率低。血清學(xué)檢查對診斷有一定幫助。核酸探針或PCR有助于早期快速診斷，但對實驗室有嚴(yán)格要求。4.衣原體感染：發(fā)熱、頭痛、肌痛等全身癥狀較流感輕，可引起鼻竇炎、咽喉炎、中耳炎、氣管-支氣管炎和肺炎。實驗室檢查可幫助鑒別診斷，包括病原體分離、血清學(xué)檢查和PCR檢測。5.嗜肺軍團菌感染：夏秋季發(fā)病較多，并常與空調(diào)系統(tǒng)及水源污染有關(guān)。起病較急，畏寒、發(fā)熱、頭痛等，全身癥狀較明顯，呼吸道癥狀表現(xiàn)為咳嗽、黏痰、痰

17、血、胸悶、氣促，少數(shù)可發(fā)展為ARDS；呼吸道以外的癥狀亦常見，如腹瀉、精神癥狀，以及心功能和腎功能障礙，胸部X線檢查示炎癥浸潤影。呼吸道分泌物、痰、血培養(yǎng)陽性可確定診斷，但檢出率低。呼吸道分泌物直接熒光抗體法(DFA)檢測抗原核液和核酸探針與PCR檢查，對早期診斷有幫助。血清、尿間接免疫熒光抗體測定，亦具診斷意義。七、治療(一)流感治療的基本原則1.隔離患者，流行期間對公共場所加強通風(fēng)和空氣消毒。2.及早應(yīng)用抗流感病毒藥物治療：抗流感病毒藥物治療只有早期(起病12d內(nèi))使用，才能取得最佳療效。3.加強支持治療和預(yù)防并發(fā)癥：休息、多飲水、注意營養(yǎng)，飲食要易于消化，特別對于兒童和老年患者更應(yīng)重視。

18、密切觀察和監(jiān)測并發(fā)癥，抗生素僅在明確或有充分的證據(jù)提示繼發(fā)細菌感染時才考慮應(yīng)用。4.合理應(yīng)用對癥治療藥物：早期應(yīng)用抗流感病毒藥物大多能有效改善癥狀。病程已晚或無條件應(yīng)用抗病毒藥物時，可對癥治療，應(yīng)用解熱藥、緩解鼻黏膜充血藥物、止咳祛痰藥物等(表2)7。兒童忌用阿司匹林或含阿司匹林藥物以及其他水楊酸制劑，因為此類藥物與流感的肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，即Reye綜合征相關(guān)，偶可致死。(二)抗病毒化學(xué)治療藥物抗流感病毒化學(xué)治療藥物現(xiàn)有離子通道M2阻滯劑和神經(jīng)氨酸酶抑制劑兩類(表3)7。前者包括金剛烷胺(amantadine)和金剛乙胺(rimantadine)；后者包括奧司他韋(oseltamivir)

19、和扎那米韋(zanamivir)。1.離子通道M2阻滯劑：對甲型流感病毒有活性，抑制其在細胞內(nèi)的復(fù)制。在發(fā)病2448h內(nèi)使用，可減輕發(fā)熱和全身癥狀，減少病毒排出，防止病毒擴散。用法和劑量：見表4，療程57d。金剛烷胺在肌酐清除率50ml/min時酌情減少用量，必要時停藥。肌酐清除率<10ml/min時金剛乙胺應(yīng)減為100mg/d；對老年和腎功能減退患者應(yīng)監(jiān)測不良反應(yīng)。不良反應(yīng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)有神經(jīng)質(zhì)、焦慮、注意力不集中和輕微頭痛等，其發(fā)生率金剛烷胺高于金剛乙胺。胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心和嘔吐，這些不良反應(yīng)一般較輕，停藥后大多可迅速消失。2.神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋是一種口服、高選擇性流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑，國內(nèi)外研究均證明它能有效治療和預(yù)防甲、乙型流感，在普通人群和患有慢性心、肺基礎(chǔ)疾病的高危人群，于流感發(fā)