13二氟聯(lián)苯合成工藝改進(jìn)（年產(chǎn)60噸中試）可行性研究報(bào)告

1、13二氟聯(lián)苯合成工藝改進(jìn)（年產(chǎn)60噸中試）可行性研究報(bào)告 2，4-二氟聯(lián)苯合成工藝改進(jìn)（60噸/年中試）可行性研究報(bào)告2006年9月概況本項(xiàng)目產(chǎn)品2，4-二氟聯(lián)苯系合成非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥氟苯水楊酸和氟羅布芬的重要中間體。氟苯水楊酸由美國(guó)默克（Merck）公司于1975年研制成功上市，已正式收入英美藥典，并在80余國(guó)上市。本品對(duì)治療背、肩、膝、頸部勞損或扭傷以及骨關(guān)節(jié)炎，術(shù)后和腫瘤引起的疼痛有較好療效。在國(guó)際市場(chǎng)上，非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥（NSAID）近20年來(lái)發(fā)展迅速，其銷售額占到了解熱、消炎鎮(zhèn)痛的1/3強(qiáng)，并有不斷擴(kuò)大之勢(shì)，隨著此類藥物的迅猛發(fā)展，作為此類藥物中間體的需求也會(huì)越來(lái)越大。2003年，我

2、公司建了一套年產(chǎn)30噸2，4-二氟聯(lián)苯裝置，在2年多的中試生產(chǎn)過(guò)程中，碰到了許多問(wèn)題，原生產(chǎn)工藝勞動(dòng)強(qiáng)度大，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，職業(yè)危害較大，產(chǎn)品收率很低，生產(chǎn)成本居高不下，直接影響工業(yè)化批量生產(chǎn)，投資無(wú)法獲得利益。經(jīng)過(guò)一年多的探索實(shí)驗(yàn)，我們找到了一條全新的合成工藝路線，新工藝解決了原工藝中的問(wèn)題，產(chǎn)品收率和產(chǎn)品質(zhì)量大大提高，小試工藝已通過(guò)鑒定，現(xiàn)急需中試，以便實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，創(chuàng)造經(jīng)濟(jì)效益。項(xiàng)目產(chǎn)品2，4-二氟聯(lián)苯合成新工藝是以2，4-二氟苯胺及苯為主要原料，采用自制的復(fù)合催化劑，以低碳醇亞硝酸酯為重氮化劑，在同一反應(yīng)器內(nèi)，一步完成重氮化、偶聯(lián)反應(yīng)而制得，收率以2，4-二氟苯胺計(jì)大于80%，含量達(dá)到9

3、9.5%。本工藝解決了原工藝成本高、環(huán)境污染大、不利于工業(yè)化生產(chǎn)的難題。新工藝已于2006年5月18日通過(guò)了江西省科技廳組織的科技成果鑒定，研制開(kāi)發(fā)的復(fù)合催化劑，實(shí)現(xiàn)了芳胺與苯一步完成重氮、偶聯(lián)反應(yīng)從而制得目標(biāo)產(chǎn)物，工藝路線新穎，有創(chuàng)新性，達(dá)到國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。產(chǎn)品經(jīng)法定機(jī)構(gòu)檢測(cè)，質(zhì)量符合Q/JLY012-2004企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，用戶試用后反映良好，質(zhì)量達(dá)國(guó)際先進(jìn)水平。新工藝有利于提高2，4-二氟聯(lián)苯在市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)力，而且也可以應(yīng)用于生產(chǎn)系列鹵代聯(lián)苯產(chǎn)品，將具有更好的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。市場(chǎng)前景2，4-二氟聯(lián)苯系用于合成非甾體鎮(zhèn)痛藥氟苯水楊酸的重要中間體，氟苯水楊酸抑制環(huán)氧合酶，不含有乙?；?，不會(huì)造成不可逆

4、性抑制，因而對(duì)血小板功能影響較小，鎮(zhèn)痛作用可長(zhǎng)達(dá)8-12小時(shí)。對(duì)治療背、肩、膝、頸部勞損或扭傷，以及骨關(guān)節(jié)炎、術(shù)后和腫瘤引起的疼痛有較好療效。解熱、消炎鎮(zhèn)痛藥是產(chǎn)量大、應(yīng)用廣，在醫(yī)療事業(yè)中居重要地位的一大類藥物。在國(guó)際市場(chǎng)上，阿司匹林、撲熱息痛、非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥各占年銷售額的1/3，非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物（NSAID）近20年獲得迅速發(fā)展，隨著國(guó)民經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的不斷提高，國(guó)內(nèi)患者對(duì)新型非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥的需求將不斷增加，并達(dá)到國(guó)際市場(chǎng)比例額。氟苯水楊酸的專利保護(hù)到期，開(kāi)發(fā)生產(chǎn)此藥的國(guó)家和地區(qū)廠商不斷增加，制藥企業(yè)對(duì)中間體的需求大部分來(lái)自市場(chǎng)采購(gòu)，因此，近年來(lái)對(duì)中間體2，4-二氟聯(lián)苯的需求

5、不斷增長(zhǎng)。目前，在國(guó)際市場(chǎng)上，2，4-二氟聯(lián)苯的年需求總量約為300-350噸/年，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上，預(yù)計(jì)中間體2，4-二氟聯(lián)苯的年需求量將穩(wěn)步增長(zhǎng)，并達(dá)到如下規(guī)模：2，4-二氟聯(lián)苯： 60-100噸/年近兩年來(lái)，氟苯水楊酸的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)異?；钴S，國(guó)外許多公司都在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)放單，尋求2，4-二氟聯(lián)苯以及其他的含氟聯(lián)苯。其中2，4-二氟聯(lián)苯有：意大利KAMI公司：年需求量30噸法國(guó)羅地亞（Rhodia）公司：年需求量100噸美國(guó)默克公司，年需求量200噸左右等。隨著非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥的迅猛發(fā)展，作為此類藥物中間體的需求量將會(huì)越來(lái)越大。由于本項(xiàng)目產(chǎn)品主要是外銷為主，將會(huì)受到下游藥物需求量的變化，國(guó)際國(guó)內(nèi)市場(chǎng)

6、競(jìng)爭(zhēng)以及人民幣匯率升值等因素的影響，市場(chǎng)波動(dòng)性客觀存在，但總的趨勢(shì)不會(huì)改變。本項(xiàng)目產(chǎn)品我公司于2002年就已經(jīng)中試，產(chǎn)品已售往國(guó)外用戶使用，用戶對(duì)我們的產(chǎn)品質(zhì)量表示非常滿意，只是由于老工藝工藝復(fù)雜、成本太高，無(wú)利潤(rùn)可言，使工業(yè)化生產(chǎn)未能正常進(jìn)行，但產(chǎn)品質(zhì)量一直都非常穩(wěn)定，與外商建立了良好的合作伙伴關(guān)系。通過(guò)此次工藝改造后，產(chǎn)品質(zhì)量將進(jìn)一步提高，同時(shí)產(chǎn)品收率大大提高，成本將大輻度下降，價(jià)格上將會(huì)有較大優(yōu)勢(shì)，相信市場(chǎng)份額會(huì)越來(lái)越大。產(chǎn)品及主要原材料物化性質(zhì)1、2，4-二氟聯(lián)苯分子式：C12H8F2 F結(jié)構(gòu)式： F- 白色結(jié)晶體，熔點(diǎn)62-64，沸點(diǎn)298-300，不溶于水，溶于苯、丙酮、氯仿等溶劑

7、。2、2，4-二氟苯胺分子式：C12H5NF2 F結(jié)構(gòu)式： F- NH2無(wú)色或淺黃色液體，沸點(diǎn)192-195，不溶于水，溶于乙醇、苯、丙酮等有機(jī)溶劑。3、苯分子式：C6H6結(jié)構(gòu)式： ，相對(duì)密度0.879（20），難溶于水，能與乙醇、丙酮、四氯化碳及醋酸混溶。4、甲醇分子式：CH4O結(jié)構(gòu)式：CH3-OH，相對(duì)密度0.797（15），甲醇與水混溶。工藝過(guò)程簡(jiǎn)介 目前，國(guó)內(nèi)外合成2，4-二氟聯(lián)苯的工藝路線，主要有以下（3）種：方法（1）步驟冗長(zhǎng)，產(chǎn)品收率極低，已淘汰方法（2）由于重氮氟硼酸干燥時(shí)易分解，以及重氮鹽所帶入的水份，對(duì)產(chǎn)品的收率影響很大，且勞動(dòng)強(qiáng)度大，操作人員因接觸重氮鹽產(chǎn)生的職業(yè)危害也較

8、大，因此，也很少有人采用。方法（3）是GombengBachmann偶聯(lián)反應(yīng)的改良，是目前國(guó)內(nèi)外研究的重點(diǎn)，主要是提高反應(yīng)的選擇性和收率，以及提高產(chǎn)品質(zhì)量。收率低是工業(yè)生產(chǎn)中遇到最大難題，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道最高收率僅為52.5%. 舊工藝采用方法（2）：2，4-二氟苯胺與亞硝酸鈉，鹽酸在低溫下進(jìn)行重氮化反應(yīng)后，重氮液過(guò)濾后與氟硼酸在低溫下反應(yīng)生產(chǎn)重氮氟硼酸鹽，離心機(jī)過(guò)濾得固體重氮氟硼酸鹽，干燥；干燥后的重氮氟硼酸鹽在催化劑作用下與苯發(fā)生取代反應(yīng)生成2，4-二氟聯(lián)苯，再經(jīng)水洗、蒸餾、精制得產(chǎn)品2，4-二氟聯(lián)苯。新工藝采用方法（3）：低碳醇與亞硝酸鈉、鹽酸在低溫下反應(yīng)，得到液體低碳醇亞硝酸酯，2，4-二

9、氟苯胺，低碳醇亞硝酸酯和苯在自制催化劑存在下，一步反應(yīng)合成2，4-二氟聯(lián)苯，經(jīng)水洗、蒸餾、精制得產(chǎn)品2，4-二氟聯(lián)苯。舊工藝中，重氮液過(guò)濾非常困難，需要經(jīng)常地清洗過(guò)濾器勞動(dòng)強(qiáng)度大，生產(chǎn)周期長(zhǎng)；重氮氟硼酸鹽離心過(guò)濾、干燥、投料以及重氮液過(guò)濾過(guò)程中，工人接觸重氮化物后，手上皮膚會(huì)變成黃色并逐漸加深，數(shù)天后才會(huì)消失，職業(yè)危害較大，產(chǎn)品收率只有40-50%左右（以2，4-二氟苯胺計(jì)）。采用新工藝后，工人直接接觸不到重氮化物，生產(chǎn)步驟大大縮短，勞動(dòng)強(qiáng)度和職業(yè)危害顯著減小，且產(chǎn)品收率大于80%（以2，4-二氟苯胺計(jì)），產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到99.5%.工藝創(chuàng)新分析：（1）新工藝采用自制的催化劑，現(xiàn)實(shí)了以2，4-二氟

10、苯胺、苯為原料在同一反應(yīng)釜內(nèi)，重氮化和偶合反應(yīng)同時(shí)完成，合成了2，4-二氟聯(lián)苯，產(chǎn)品收率有很大提高，從舊工藝的40-50%提高到了大于80%，產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到99.5%，該工藝有創(chuàng)新性，達(dá)國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平，為產(chǎn)生良好的經(jīng)濟(jì)效益奠定了基礎(chǔ)。（2）新工藝操作單元共8個(gè)，舊工藝操作單元共12個(gè)，相比較減少了4個(gè)，能較大地縮短生產(chǎn)周期，減少設(shè)備投資，有利于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。 （3）新工藝避免了舊工藝中工人直接接觸重氮化物的過(guò)程，從而大大減輕了工人的勞動(dòng)強(qiáng)度和職業(yè)危害。（4）新工藝較舊工藝減少設(shè)備一覽表：序號(hào)名稱規(guī)格材料數(shù)量1重氮鹽過(guò)濾器5M2微孔316L12成鹽反應(yīng)釜2000L不銹鋼13氟硼酸高位槽1000L不銹鋼

11、14離心機(jī)SS-1000不銹鋼15真空旋轉(zhuǎn)干燥機(jī)1000L不銹鋼16真空泵2SK-3碳鋼1（5）新、舊工藝物料消耗及經(jīng)濟(jì)效益對(duì)比：現(xiàn)中試舊工藝經(jīng)濟(jì)效益分析產(chǎn)品售價(jià)為28-30萬(wàn)元/噸，舊工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品沒(méi)有利潤(rùn)甚至虧損，而新工藝產(chǎn)品的利潤(rùn)每噸有7-10萬(wàn)元，經(jīng)濟(jì)效益可觀。五、投資估算及資金籌措擬建60噸/年生產(chǎn)裝置一套，產(chǎn)品售價(jià)29萬(wàn)/噸原材料消耗一覽表：原料名稱單耗（T/T）單價(jià)（元/T）金額（元）2，4-二氟苯胺0.8110500085050苯1.2900010800三氟乙酸1.222300028060無(wú)水硫酸鎂0.4072200895.4催化劑0.042000008000低碳醇0.4512

12、0005400亞硝酸鈉0.5625001400鹽酸30%1.810001800純堿0.21800360精制溶劑0.360001800尿素0.11800180雙氧水（27.5%）1.514102115活性炭0.058500425小 計(jì)146285.4設(shè)備投資估算新增設(shè)備一覽表：序號(hào)設(shè)備名稱型號(hào)規(guī)格材質(zhì)數(shù)量單價(jià)（萬(wàn)元）總價(jià)（萬(wàn)元）1反應(yīng)釜2000L4KW機(jī)械密封搪玻璃5臺(tái)4.522.52反應(yīng)釜1000L4KW機(jī)械密封搪玻璃4臺(tái)3.012.03反應(yīng)釜500L3KW機(jī)械密封搪玻璃3臺(tái)2.06.04蒸餾釜2000L搪玻璃4臺(tái)3.012.05蒸餾釜1000L搪玻璃2臺(tái)2.04.06蒸餾釜500L316L1

13、臺(tái)5.05.07片式冷凝器20平方米搪玻璃4臺(tái)2.510.08熱風(fēng)循環(huán)烘箱CT-C-I不銹鋼1臺(tái)4.04.09計(jì)量罐500L不銹鋼4臺(tái)1.04.010計(jì)量罐300L聚丙烯5臺(tái)0.31.511授受罐2000L不銹鋼6臺(tái)3.0612授受罐1000L不銹鋼4臺(tái)1.5613冷凍機(jī)組LN8AS10 45KW碳鋼1臺(tái)15.015.014真空機(jī)組JZJS600-41 25.5KW碳鋼1臺(tái)8.08.015真空泵2SK-3.0 18KW碳鋼2臺(tái)1.02.016循環(huán)水泵IS1-80-125 4KW鑄鐵3臺(tái)0.61.817循環(huán)水泵IS50-32-125 3KW鑄鐵4臺(tái)0.52.018離心機(jī)SS-1000 7.5KW碳鋼襯塑2臺(tái)1.53.019微孔精密過(guò)濾器PGH-5L316L-不銹鋼2臺(tái)5.010.020氣相色譜儀Angilent-68201套1515.021工藝自控儀表溫度、壓力、流量1