清潔驗證方案解讀

1、驗證方案審批：部門/職位姓 名簽 名日 期起 草 人技術(shù)部/工藝主管審 核 人質(zhì)量保證部/驗證QA審 核 人質(zhì)量保證部/QA經(jīng)理審 核 人質(zhì)量控制部/QC主管審 核 人設(shè)備部/經(jīng)理審 核 人生產(chǎn)部/經(jīng)理批 準(zhǔn) 人生產(chǎn)部/生產(chǎn)副總批 準(zhǔn) 人質(zhì)量受權(quán)人批 準(zhǔn) 人賴氨葡鋅顆粒清潔驗證方案目錄1、驗證目的. .32、驗證范圍. . .33、驗證人員及職責(zé). .34、驗證相關(guān)文件及資料. .35、驗證內(nèi)容. .35.1概述. .35.2清潔前風(fēng)險確認(rèn).45.3驗證前確認(rèn). . .45.4檢測方法與取樣方法. . .45.5殘留物允許限度. . . . .75.6驗證步驟. . .85.7驗證涉及SOP目

2、錄. .86、偏差處理、變更. . . . .97、驗證結(jié)果分析及評價. . . . .98、記錄及附件. . . .91、驗證目的本次驗證目的是通過對連續(xù)生產(chǎn)的賴氨葡鋅顆粒殘留量的化學(xué)和物理的檢測，來證實設(shè)備按其清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作能達(dá)到設(shè)備的清洗要求，不會對下一批次產(chǎn)品及下一更換產(chǎn)品的生產(chǎn)造成污染。 2 、驗證范圍：賴氨葡鋅顆粒清潔全部操作規(guī)程及取樣方法驗證3、驗證人員及職責(zé)3.1驗證人員 組長：組員：3.2 驗證小組職責(zé) 組長：審核驗證方案及驗證報告。為使驗證工作順利實施提供資源。組員1：工藝主管，負(fù)責(zé)起草驗證方案，組織相關(guān)的驗證培訓(xùn)。 組員2：驗證QA，負(fù)責(zé)驗證的組織和實施，收集驗證數(shù)

3、據(jù)并起草工藝驗證報告。 組員3：化驗室成員，負(fù)責(zé)驗證樣品的檢驗，并依據(jù)檢驗結(jié)果和評價標(biāo)準(zhǔn)得出單項驗證的結(jié)論評價。組員4：生產(chǎn)部成員，負(fù)責(zé)參與驗證方案的起草，按照驗證方案的要求具體組織驗證的實施，并做好相關(guān)驗證記錄。組員5：設(shè)備部成員，對設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)和維護(hù)保養(yǎng)及在驗證中提供技術(shù)服務(wù)。 對驗證中涉及到關(guān)鍵工藝參數(shù)監(jiān)測的儀器儀表、計量器具進(jìn)行校驗。4、驗證相關(guān)文件及資料驗證管理規(guī)程、藥用輔料大全、FAO/WHO條文(聯(lián)合國糧農(nóng)組織/世界衛(wèi)生組織)5、驗證內(nèi)容5.1概述按照清潔規(guī)程操作后對已經(jīng)清潔的設(shè)備取樣（按照已經(jīng)驗證過的取樣方式取樣），通過目測及檢驗?zāi)繕?biāo)化合物殘留量確定清潔方法是否對該設(shè)備的清潔是

4、有效和一致的。5.2清潔前風(fēng)險確認(rèn)經(jīng)評估以下為各設(shè)備的最難清潔部位，應(yīng)對這些位置進(jìn)行取樣并測定目標(biāo)化合物殘留量。設(shè)備名稱最難清潔部位123萬能粉碎機粉碎倉內(nèi)壁粉碎齒輪出料口高速攪拌混合制粒機攪拌槳絞刀混合制粒室內(nèi)壁三元振蕩篩出料口篩網(wǎng)-搖擺式顆粒機軸頭花欄制粒槽內(nèi)壁熱風(fēng)循環(huán)烘箱排風(fēng)口內(nèi)壁盛料車底部V型混合機混合筒內(nèi)壁料口內(nèi)壁-顆粒包裝機漏斗量杯出料口5.3驗證前確認(rèn)設(shè)備名稱型號設(shè)備編號高速混合制粒機GHL-250SB-KG-002搖擺式顆粒機YK-160SB-KG-007熱風(fēng)循環(huán)烘箱CT-C-IISB-KG-003萬能粉碎機30BSB-KG-005三元振蕩篩S49-1000SB-KG-041V

5、型混合機VH-1.5SB-KG-026顆粒包裝機DXDK80TSB-KG-0425.4檢測方法與取樣方法檢驗方法 檢驗方法參見檢驗方法的驗證取樣方法驗證：5.4.3驗證目的和范圍：通過對清潔驗證的棉簽取樣方法進(jìn)行驗證，證實用棉簽取樣法取的樣品與實際濃度一致，無其它影響，取樣方法有效。 判斷標(biāo)準(zhǔn)：.1樣品回收率不低于70%。.2計算回收率和回收率的RSD值，多次取樣的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于20%。驗證步驟：.1準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的304不銹鋼平整板；在鋼板上劃出100mm×100mm的區(qū)域；.2將5倍限度量的鹽酸賴氨酸的80%、100%及120%（0.19mg、0.24mg、0.

6、29mg）用10ml純化水溶解，定量裝入10ml注射器；.3將其溶液盡量均勻地涂布在100mm×100mm的區(qū)域內(nèi)；.4不銹鋼板自然干燥；.5用選定的檫試溶劑(純化水)潤濕擦試棉簽，將藥簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，具體移動方法見圖（一）。擦拭完后，分別將藥簽放入試管，密封。圖（一）藥簽擦拭取樣示意 藥簽移動方向.6樣品溶液和對照品溶液的配制：用30ml純化水分三次洗脫棉簽（每次10ml），將洗脫液合并，置100ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液；另精密稱取經(jīng)105干燥3小時的鹽酸賴氨酸對照品適量，加水溶解并定量稀釋制

7、成每1ml中約含200µg的溶液，作為對照品溶液。精密量取供試品溶液與對照品溶液各2ml，分別置20ml量瓶中，依次精密加水8ml與茚三酮試液4ml，搖勻，置水浴中保溫25分鐘，放冷，加水至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄A），在480nm的波長處分別測定吸收度，按對照品比較法計算，即得。.7檢驗方法：空白調(diào)零：在比色皿內(nèi)，放置制備供試品溶液所用的溶劑（水）16ml與茚三酮試液4ml，置水浴中保溫25分鐘，在480nm波長進(jìn)行空白調(diào)零。以扣除由于吸收池和溶劑可能存在的空白吸收。樣品測定：取供試品溶液與對照品溶液，用同一比色皿，在480nm的波長處測定吸

8、光度，重復(fù)讀數(shù)2次。.8重復(fù)上述操作計算回收率（F）和相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）。通常取樣回收率和檢驗回收率結(jié)合進(jìn)行，總回收率一般不低于70%，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于20%。理論量=涂布用溶液濃度×涂布體積測得量=測得鹽酸賴氨酸濃度（C）×20/2×100F=測得量×100%理論量.9取樣方法驗證記錄回收率（F）和相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）計算表序號理論量（mg）測得量（mg）回收率（%）80%-1回收率均值RSD為80%-280%-3100%-1100%-2100%-3120%-1120%-2120%-3檢查人： 日期： 復(fù)核人： 日期：.10取樣方法驗證評價：

9、評價人： 日期： 復(fù)核人： 日期：5.5殘留物允許限度目標(biāo)化合物的篩選產(chǎn)品名稱最大用量溶解性已知清潔問題顏色、香味、味道處方比例鹽酸賴氨酸2g/kg易溶無無2.5%葡萄糖酸鋅1g/kg易溶無無0.7%蔗糖無易溶無無96.5%枸櫞酸無易溶無無0.25%因賴氨葡鋅顆粒中主要含有鹽酸賴氨酸、葡萄糖酸鋅、蔗糖、枸櫞酸四種成分，其中蔗糖和枸櫞酸無毒性（無最大使用量）且容易清洗，不作為目標(biāo)化合物；鹽酸賴氨酸、葡萄糖酸鋅為活性物質(zhì)且兩物質(zhì)易溶于水容易清潔，因此，此次清潔驗證選擇處方比例中較多的活性成分鹽酸賴氨酸作為目標(biāo)清潔化合物進(jìn)行殘留檢查。公用設(shè)備一覽表 以鹽酸二甲雙胍緩釋片為下一生產(chǎn)品種設(shè)計公用設(shè)備面積

10、（54700 cm2）一覽表：公用設(shè)備名稱設(shè)備與物料接觸面積30B萬能粉碎機6000cm2高速混合制粒機12600 cm2搖擺式顆粒劑7200（3600*2）cm2V型混合機70000 cm2殘留限度計算參數(shù)的選擇：A：下一產(chǎn)品中最小批量45kg254000B：棉簽取樣面積100cm2C：設(shè)備（公用設(shè)備）與物料接觸的總面積95800cm2×70%1.75mg/25cm2D：安全因子10A×B×10×10-6許可殘留量的計算：45×100×10×10-6C×D95800×10 = =4.7×10-

11、2 mg/100cm2 于100cm2取樣面積內(nèi)棉簽擦拭后檢驗出鹽酸賴氨酸殘留量小于4.7×10-2 mg/100cm2，則可以認(rèn)為按粉碎機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作達(dá)到設(shè)備的清洗要求。5.5.4清潔檢查標(biāo)準(zhǔn).1肉眼觀察應(yīng)無賴氨葡鋅顆?？梢姎埩粑?。.2 100cm2取樣面積內(nèi)棉簽擦拭后檢驗出克拉霉素殘留量小于4.7×10-2 mg/100cm25.6驗證步驟5.6.1按各設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程在每批生產(chǎn)完畢后進(jìn)行清潔。5.6.2取樣 按前述驗證的取樣方法在每個設(shè)備的取樣部位進(jìn)行取樣并檢驗。驗證記錄 參見附表一到附表六5.7驗證涉及SOP目錄文件名稱編號賴氨葡鋅顆粒萬能粉碎機清潔標(biāo)準(zhǔn)

12、操作規(guī)程RCP02-SOP-SC2-001賴氨葡鋅顆粒濕法混合制粒機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程RCP02-SOP-SC2-002賴氨葡鋅顆粒搖擺式顆粒機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程RCP02-SOP-SC2-003賴氨葡鋅顆粒熱風(fēng)循環(huán)烘箱清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程RCP02-SOP-SC2-004賴氨葡鋅顆粒三元振蕩篩清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程RCP02-SOP-SC2-005賴氨葡鋅顆粒V型混合機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程RCP02-SOP-SC2-006賴氨葡鋅顆粒顆粒包裝機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程RCP02-SOP-SC2-007賴氨葡鋅顆粒粉碎過篩崗位清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程RCP02-SOP-SC1-001賴氨葡鋅顆粒稱量備料崗位清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程RC

13、P02-SOP-SC1-002賴氨葡鋅顆粒制?？偦鞃徫磺鍧崢?biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程RCP02-SOP-SC1-003賴氨葡鋅顆粒干燥崗位清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程RCP02-SOP-SC1-004賴氨葡鋅顆粒顆粒包裝崗位清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程RCP02-SOP-SC1-0056、偏差處理、變更 參見偏差管理規(guī)程7、驗證結(jié)果分析及評價8、記錄及附件附表一萬能粉碎機清潔驗證記錄項目接受標(biāo)準(zhǔn)測定結(jié)果123123123化學(xué)測定殘留藥物鹽酸賴氨酸殘留4.7×10-2mg/100cm2物理外觀檢查無可見殘留物說明：1代表粉碎倉內(nèi)壁取樣部位；2代表粉碎齒輪取樣部位；3代表出料口取樣部位。每個取樣部位選取兩個取樣點進(jìn)行檢測。

14、物理外觀檢查人： 日期： 化學(xué)測定檢查人： 日期：附錄二高速混制粒機清潔驗證記錄項目接受標(biāo)準(zhǔn)測定結(jié)果123123123化學(xué)測定殘留藥物鹽酸賴氨酸殘留4.7×10-2 mg/100cm2物理外觀檢查無可見殘留物說明：1代表攪拌槳取樣部位；2代表絞刀取樣部位；3代表混合制粒室內(nèi)壁取樣部位。每個取樣部位選取兩個取樣點進(jìn)行檢測。 物理外觀檢查人： 日期： 化學(xué)測定檢查人： 日期：附表三搖擺式顆粒機清潔驗證記錄項目接受標(biāo)準(zhǔn)測定結(jié)果123123123化學(xué)測定殘留藥物鹽酸賴氨酸殘留4.7×10-2 mg/100cm2物理外觀檢查無可見殘留物說明：1代表軸頭取樣部位；2代表花欄取樣部位；3

15、代表制粒槽內(nèi)壁取樣部位。每個取樣部位選取兩個取樣點進(jìn)行檢測。 物理外觀檢查人： 日期： 化學(xué)測定檢查人： 日期：附錄四熱風(fēng)循環(huán)烘箱驗證記錄項目接受標(biāo)準(zhǔn)測定結(jié)果123123123化學(xué)測定殘留藥物鹽酸賴氨酸殘留4.7×10-2 mg/100cm2物理外觀檢查無可見殘留物說明：1代表排風(fēng)口取樣部位；2代表內(nèi)壁取樣部位；3代表盛料車取樣部位。每個取樣部位選取兩個取樣點進(jìn)行檢測。 物理外觀檢查人： 日期： 化學(xué)測定檢查人： 日期：附錄五三元旋振篩清潔驗證記錄項目接受標(biāo)準(zhǔn)測定結(jié)果121212化學(xué)測定殘留藥物鹽酸賴氨酸殘留4.7×10-2 mg/100cm2物理外觀檢查無可見殘留物說明：

16、1代表出料口取樣部位；2代表篩網(wǎng)取樣部位。每個取樣部位選取兩個取樣點進(jìn)行檢測。 物理外觀檢查人： 日期： 化學(xué)測定檢查人： 日期：附錄六V型混合器清潔驗證記錄項目接受標(biāo)準(zhǔn)測定結(jié)果121212化學(xué)測定殘留藥物鹽酸賴氨酸殘留4.7×10-2 mg/100cm2物理外觀檢查無可見殘留物說明：1代表混合筒內(nèi)壁取樣部位；2代表出料口內(nèi)壁取樣部位。每個取樣部位選取兩個取樣點進(jìn)行檢測。 物理外觀檢查人： 日期： 化學(xué)測定檢查人： 日期：附錄七顆粒包裝機清潔驗證記錄項目接受標(biāo)準(zhǔn)測定結(jié)果123123123化學(xué)測定殘留藥物鹽酸賴氨酸殘留4.7×10-2 mg/100cm2物理外觀檢查無可見殘留物說明：1代表漏斗取樣點；2代表量杯取樣點；3代表出料口取樣點。每個取樣部位選取兩個取樣點進(jìn)行檢測。 物理外觀檢查人： 日期： 化學(xué)測定檢查人： 日期： 讀書的好處1、行萬里路，讀萬卷書。2、書山有路勤為徑，學(xué)海無涯苦作舟。3、讀書破萬卷，下筆如有神。4、我所學(xué)到的任何有價值的知識都是由自學(xué)中得來的。達(dá)爾文5、少壯不努力，老大徒悲傷。6、黑發(fā)不知勤學(xué)早，白首方悔讀書遲。顏真卿7、寶劍鋒從磨礪出，梅花香自苦寒來。8、讀書