藥品注冊(cè)的概念

1、藥品注冊(cè)的概念二. 注冊(cè)人員在仿制藥研發(fā)過(guò)程中的作用（一）.仿制藥的概念及其由來(lái)（二）.注冊(cè)人員在仿制藥研發(fā)過(guò)程中的作用1. 立項(xiàng)階段：協(xié)助業(yè)務(wù)發(fā)展部門進(jìn)行市場(chǎng)調(diào)研（1）.原研廠和上市日期（2）.正在申報(bào)和已獲批文的企業(yè)（3）.市場(chǎng)上的主流劑型和規(guī)格（4）.各國(guó)藥典、基本藥物目錄和醫(yī)保目錄的收載情況（5）.各地的政府定價(jià)2. 準(zhǔn)備申報(bào)資料階段（1）.審核質(zhì)量研究資料（2）.審核證明性文件（3）.撰寫(xiě)立題依據(jù)（4）.撰寫(xiě)藥理毒理研究資料(5) .撰寫(xiě)綜述資料(6) .跟各部門討論說(shuō)明書(shū)和包裝標(biāo)簽樣稿3. 遞交申報(bào)資料直至獲得批準(zhǔn)文號(hào)期間的工作4. 補(bǔ)充申請(qǐng)三. 注冊(cè)人員在原研藥研發(fā)過(guò)程中的作用(

2、一) .原研藥注冊(cè)與仿制藥注冊(cè)的區(qū)別(二) .注冊(cè)人員在原研藥研發(fā)過(guò)程中的作用四. 結(jié)束語(yǔ)藥品注冊(cè)的概念“藥品注冊(cè)”，業(yè)內(nèi)又稱為“藥政事務(wù)” （Regulatory Affairs簡(jiǎn)稱RA）。藥品注冊(cè)管理辦法對(duì)“藥品注冊(cè)”的定義如下：“藥品注冊(cè)，是指國(guó)家 食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)擬上市 銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申 請(qǐng)的審批過(guò)程?！边@是從藥政當(dāng)局（drug authorities的角度來(lái)講的。從企業(yè) 的角度來(lái)講，在一個(gè)具有良好研發(fā)能力的企業(yè)，從立項(xiàng)前的調(diào)研到獲得上市 許可，再到上市后的承諾研究和補(bǔ)充申請(qǐng)等，RA人員的參與

3、貫穿產(chǎn)品的整個(gè) 生命周期。一個(gè)合格的 RA人員除了需要按照藥政當(dāng)局的格式要求整理資料 并跟蹤審評(píng)進(jìn)度外，還需要理解相關(guān)法律法規(guī)、指導(dǎo)原則、審評(píng)技術(shù)要求以 及藥政當(dāng)局的各種電子刊物和相關(guān)文獻(xiàn)，具備CMC、藥理毒理、臨床試驗(yàn)、商標(biāo)專利、甚至市場(chǎng)銷售方面的知識(shí)，熟悉藥品的研發(fā)和審評(píng)流程，掌握跟 藥政當(dāng)局和公司內(nèi)部各部門的溝通技巧。高級(jí)別的RA人員還需要從大局考慮，進(jìn)行戰(zhàn)略性思考：“這件事對(duì) RA有什么影響，對(duì)其它部門又有什么影 響？ RA能夠做什么？這樣做有哪些風(fēng)險(xiǎn)和獲益？這些風(fēng)險(xiǎn)和獲益是暫時(shí)的 還是長(zhǎng)期的？不這樣做的后果是什么？”更高級(jí)別的RA人員會(huì)跟藥政當(dāng)局進(jìn)行更高層次的交流，比如 FDA和EM

4、A的最新動(dòng)向、對(duì)跨國(guó)企業(yè)先進(jìn) 研發(fā)技術(shù)的介紹、對(duì)藥政當(dāng)局一些征詢意見(jiàn)稿的反饋，等等。當(dāng)然，由于企 業(yè)規(guī)模和產(chǎn)品線的不同，一個(gè) RA人員通常只會(huì)專注于某一領(lǐng)域，再高級(jí)別 的RA人員在專業(yè)知識(shí)方面也會(huì)有局限性。仿制藥企業(yè)的RA不懂IMCT、原研藥企業(yè)的RA不懂BE study是很常見(jiàn)的。這里的版友多在仿制藥企業(yè)工作，我就先介紹RA人員是如何參與仿制藥研發(fā)的吧注冊(cè)人員在仿制藥研發(fā)過(guò)程中的作用(一)仿制藥的概念及其由來(lái)“仿制藥”，英文名為“gendriig ”，過(guò)去稱為“已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品”，2007版藥品注冊(cè)管理辦法中改為“仿制藥”。2005版藥品注冊(cè)管理辦法對(duì)其的定義是“生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已

5、經(jīng)頒布正式標(biāo)準(zhǔn)的藥 品”，2007版藥品注冊(cè)管理辦法對(duì)其的定義是“生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督 管理局已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”。從表面上看，其內(nèi)涵和外延沒(méi) 有任何變化，只是稱謂的不同，但卻體現(xiàn)了藥品審評(píng)思路和導(dǎo)向的轉(zhuǎn)變?！耙延袊?guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品”的稱謂強(qiáng)調(diào)的是作為終端控制手段的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這使得不 少企業(yè)認(rèn)為“仿品種就是仿標(biāo)準(zhǔn)”，只要按照被仿制藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格 就算仿制成功，因此沒(méi)有結(jié)合自己產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和原輔料來(lái)源進(jìn)行充分的 質(zhì)量研究，導(dǎo)致最終被退審。正是在這種背景下，CDE提出了 “仿品種不是仿標(biāo)準(zhǔn)”的說(shuō)法，從強(qiáng)調(diào)依靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的終端控制改為依靠制備工藝的過(guò)程 控制?！胺轮扑帯钡母拍钜彩窃谶@樣的

6、理念中應(yīng)運(yùn)而生。“好的產(chǎn)品不是檢 驗(yàn)出來(lái)的，而是生產(chǎn)出來(lái)的?！薄胺轮扑帯钡奶岱ň蛷?qiáng)調(diào)了過(guò)程控制的重要 作用。當(dāng)然，隨著技術(shù)的發(fā)展，業(yè)界的認(rèn)識(shí)也在不斷進(jìn)步。以前提倡的“質(zhì) 量源于生產(chǎn)”的理念已逐漸被“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)” ( Quality by Design, QbD) 的理念所取代。FDA早在2005年就在一些企業(yè)中開(kāi)展了 QbD的試點(diǎn)研究（CMC Pilot Program），但由于在專用術(shù)語(yǔ)和培訓(xùn)等方面遇到的一些挑戰(zhàn)，至今還沒(méi)有頒布針對(duì)QbD的指導(dǎo)原則。我國(guó)作為一個(gè)仿制藥大國(guó)（而非仿制藥 強(qiáng)國(guó)），在諸多方面跟歐美存在差距，對(duì) QbD的理解和運(yùn)用更需要一個(gè)長(zhǎng)期 的過(guò)程。目前尚未聽(tīng)說(shuō)外資原研企業(yè)向

7、 SFDA提交QbD申請(qǐng)資料，更不用說(shuō) 國(guó)內(nèi)的仿制藥生產(chǎn)企業(yè)。（有的外資原研企業(yè)盡管在國(guó)外已經(jīng)進(jìn)行了QbD研究，但QbD在中國(guó)還是新鮮事物，審評(píng)時(shí)間必然長(zhǎng)于一般的注冊(cè)申請(qǐng)， 不利 于產(chǎn)品的early launch出于早日占領(lǐng)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的考慮，未必會(huì)提交QbD資料。）話題再轉(zhuǎn)回仿制藥。目前有些企業(yè)將被仿制藥和自己的產(chǎn)品按照被仿制藥的 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)后，對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果中存在的差異不以為然，不進(jìn)行深入的研 究和分析，而是以“仿品種不是仿標(biāo)準(zhǔn)”為理由搪塞過(guò)去。這也是十分錯(cuò)誤 的做法?！百|(zhì)量作為產(chǎn)品的內(nèi)在品質(zhì)是抽象的，只有通過(guò)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)才 能將產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量展示出來(lái)，通過(guò)求證產(chǎn)品質(zhì)量特征與安全有效性以及

8、工 藝條件和參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)間關(guān)聯(lián)特性，確立設(shè)計(jì)空間并探求最佳參數(shù)范 圍，方可從生產(chǎn)過(guò)程確保產(chǎn)品質(zhì)量”?！耙话闱闆r下，國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)以及 企業(yè)放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的更新是對(duì)該品質(zhì)量控制認(rèn)識(shí)的不斷深入、藥品 質(zhì)控理念的不斷提升、臨床應(yīng)用中安全性有效性的新變化等重要信息在其質(zhì) 量控制中的體現(xiàn)，因而同品種乃至同類品種國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)概況應(yīng)是藥品研 發(fā)和評(píng)價(jià)中的重要參考?！备淖儎┬?、鹽（堿）基、給藥人群、給藥途徑的產(chǎn)品也可以說(shuō)是廣義的仿制 藥，只是根據(jù)與原研藥所存在差異的程度而有不同的注冊(cè)分類，審評(píng)的重點(diǎn) 也是這種差異會(huì)不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生負(fù)面影響?！熬脱邪l(fā)工作 的總體思路而言，創(chuàng)新藥是通過(guò)系統(tǒng)

9、的探索性研究來(lái)證明其安全有效性；仿 制藥則是通過(guò)與上市產(chǎn)品的對(duì)比性研究，證明其物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性和質(zhì)量特征的等同性，來(lái)橋接上市藥品的安全有效性。”（詳情參見(jiàn)CDE電子刊物“從'已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品到仿制藥一一對(duì)仿制藥定義變遷的幾點(diǎn)思考（二）.注冊(cè)人員在仿制藥研發(fā)過(guò)程中的作用1. 早在立項(xiàng)之初，RA部門就要協(xié)助BD部門進(jìn)行市場(chǎng)調(diào)研：一個(gè)看似具有仿制前景的品種,其原研廠是哪一家，于哪一年上市？ 可以查閱新藥臨床藥理與應(yīng)用手 冊(cè)。該手冊(cè)中有該藥品的原研廠家、首次上市日期、藥代動(dòng)力學(xué)、藥理毒理和 臨床信息目前有多少家企業(yè)向SFDA申報(bào)，多少家獲得批準(zhǔn)？一一獲得IDL和ML的 企業(yè)可在SFDA網(wǎng)站“數(shù)

10、據(jù)查詢”專欄的“進(jìn)口藥品”和“國(guó)產(chǎn)藥品”中分別 查到，申報(bào)注冊(cè)的企業(yè)也可在 CDE網(wǎng)站“受理目錄瀏覽”專欄中查到，但對(duì)于 有多少家企業(yè)獲得了 CTP就很難說(shuō)了，必須經(jīng)過(guò)復(fù)雜縝密的分析才能得出結(jié)論。 雖然SFDA網(wǎng)站“數(shù)據(jù)查詢”專欄里還有藥品注冊(cè)進(jìn)度查詢、 藥品注冊(cè)受理信息、 藥品注冊(cè)批準(zhǔn)信息、藥品注冊(cè)批件發(fā)送信息、批準(zhǔn)臨床研究的新藥等數(shù)據(jù)庫(kù)，但SFDA “藥品注冊(cè)進(jìn)都不一定準(zhǔn)確。例如：1受理號(hào)為CXHL0501202蘇的產(chǎn)品, 度查詢”中顯示為“在審批”（未交費(fèi)），而“藥品注冊(cè)批件發(fā)送信息”中顯示已郵寄批件（批件號(hào)2007L01274；2.受理號(hào)為CXHS0700129寧的品種,SFDA “藥

11、品注冊(cè)進(jìn)度查詢”中顯示已有批準(zhǔn)文號(hào)，但在“藥品注冊(cè)批件發(fā)送信 息”中查不到相關(guān)信息；3鹽酸帕洛諾司瓊氯化鈉注射液（臨床）：申請(qǐng)件數(shù)為1, 但在CDE “受理目錄瀏覽”中查到的申報(bào)企業(yè)有兩家，受理號(hào)分別為CXHL0502577和CXHL0600352; 4鹽酸帕洛諾司瓊的API獲得批準(zhǔn)文號(hào)的有4家企業(yè)，注射液獲得批準(zhǔn)文號(hào)的也有4家企業(yè)，但在“藥品注冊(cè)批準(zhǔn)信息”中用“鹽酸帕洛諾司瓊”查詢，顯示的結(jié)果為 0； 5.查美沙拉嗪栓的報(bào)批情況時(shí)，丁香園數(shù)據(jù)庫(kù)里有受理號(hào) A980031,在SFDA網(wǎng)站上可憑該受理號(hào)查得進(jìn)度。但在CDE的“受理品種目錄瀏覽”和“在審品種目錄瀏覽”里都無(wú)該受理號(hào)此外，丁香園也有

12、“藥品受理與注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)”， 但也不是十分準(zhǔn)確。因?yàn)閿?shù)據(jù)庫(kù) 中的數(shù)據(jù)不全或出錯(cuò)，分析到底有多少家企業(yè)獲得了 CTP是十分費(fèi)腦子的工作除了從時(shí)間上去對(duì)比分析，還需要查詢申報(bào)企業(yè)的網(wǎng)站和一些臨床試驗(yàn)的相關(guān)網(wǎng) 站。市場(chǎng)上的主流劑型和規(guī)格有哪些？一一光看國(guó)內(nèi)的申報(bào)情況是不夠的，我還 會(huì)去看FDA的Orange Book，比較FDA和SFDA已批準(zhǔn)劑型和規(guī)格的區(qū)別，分 析其原因。例如，某片劑國(guó)外常用規(guī)格為 4mg 8mg、16mg和24mg,而國(guó)內(nèi)已 批準(zhǔn)的規(guī)格只有4mg和8mg。查閱相關(guān)文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，這是因?yàn)闁|西方人種的體 質(zhì)存在差異，東方人很少能耐受 16mg和24mg的劑量。如果申請(qǐng)16mg或24mg

13、 規(guī)格，SFDA很有可能不批準(zhǔn)。即便批準(zhǔn)了， business value也會(huì)很低，因?yàn)橥耆梢杂?mg服用2片或3片來(lái)代替。因此，沒(méi)有開(kāi)發(fā)16mg和24mg的必要；又如，擬將某片劑改為緩釋膠囊，SFDA數(shù)據(jù)庫(kù)顯示國(guó)內(nèi)獲得批準(zhǔn)文號(hào)的廠商只有 一家，而FDA橙皮書(shū)里查到的外國(guó)緩釋膠囊生產(chǎn)廠商不少，可以從一個(gè)側(cè)面說(shuō) 明由片劑改為緩釋膠囊的合理性。各國(guó)藥典（主要看ChP、USP和EP）中是否已收載該藥品的API和制劑？該 藥品是否進(jìn)入了 EDL ？通常只有安全有效、價(jià)格合理、使用方便的藥物才 能進(jìn)入EDL，因此如果一個(gè)藥品已進(jìn)入 EDL，則可以作為立題依據(jù)之一。同樣,進(jìn)入RDL也可以作為立題依據(jù)之一

14、各地的政府定價(jià)分別是多少？一一各地的政府定價(jià)藥品價(jià)格公示可為藥品上 市后的產(chǎn)品定價(jià)提供參考，也可以寫(xiě)在立題依據(jù)中2. 在準(zhǔn)備申報(bào)資料階段，RA人員需要同時(shí)開(kāi)展以下工作（按個(gè)人認(rèn)為的重要性和工作量排序）：審核質(zhì)量研究資料。為確保申報(bào)資料萬(wàn)無(wú)一失，可以設(shè)想自己就是CDE審評(píng) 員，從他們的角度進(jìn)行審評(píng)。先假設(shè)這是份造假的資料，在審評(píng)過(guò)程中時(shí)時(shí)存疑， 探究各種細(xì)節(jié)，然后通過(guò)令人信服的證據(jù)推翻造假的假設(shè)。這也是為今后的現(xiàn)場(chǎng) 核查提前做準(zhǔn)備。（當(dāng)然，這樣做的前提是資料必須真實(shí)。不真實(shí)的資料編造得 再完美也會(huì)有漏洞。）我以前所在的公司（改劑型為主）研發(fā)過(guò)程比較嚴(yán)謹(jǐn)，質(zhì) 量研究資料中的錯(cuò)誤通常都是typing

15、 error或slip of the pen,審核起來(lái)是比較輕松的。但當(dāng)我們作為注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)為我們的進(jìn)口API供應(yīng)商準(zhǔn)備IDL申報(bào)資料時(shí)總會(huì)遇到這樣那樣的問(wèn)題。通常對(duì)方也是業(yè)內(nèi)口碑很好的大型 API生產(chǎn)商，但由 于對(duì)中國(guó)的注冊(cè)要求不了解，給我們的技術(shù)資料會(huì)有遺漏。雖然我們之前會(huì)把藥 品注冊(cè)管理辦法附件中的申報(bào)資料要求翻譯成英文發(fā)給他們，但不可能寫(xiě)得那么詳細(xì)。而且有時(shí)API供應(yīng)商出于保護(hù)商業(yè)秘密的考慮，也不會(huì)主動(dòng)給我們提供 詳細(xì)的資料，尤其是DMF的非公開(kāi)部分。例如某API的合成工藝，供應(yīng)商最初 提供的資料只有合成工藝簡(jiǎn)述、流程圖和反應(yīng)路線圖，收到CDE發(fā)來(lái)的補(bǔ)充資料通知后才提供了幾十頁(yè)的詳細(xì)資

16、料； 又如，國(guó)外API供應(yīng)商的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常參 照USP或EP設(shè)定。雖然USP和EP的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常高于同品種的 ChP標(biāo)準(zhǔn)， 但也不排除USP或EP采用TLC鑒別而ChP采用HPLC鑒別這樣的例外出現(xiàn)。 這時(shí)就要跟API供應(yīng)商說(shuō)明：進(jìn)口仿制藥除了要符合企業(yè)自身參照國(guó)外藥典設(shè)定 的標(biāo)準(zhǔn)，還必須符合ChP的標(biāo)準(zhǔn)。如果不按照ChP的要求進(jìn)行相應(yīng)的研究，CDE 會(huì)要求補(bǔ)充資料，這樣會(huì)延緩審評(píng)進(jìn)度，推遲獲得 IDL的時(shí)間。審核證明性文件。包括：本公司的“三證”（營(yíng)業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證和 GMP 證書(shū)）；專利權(quán)屬狀態(tài)說(shuō)明和不侵權(quán)聲明；API的批準(zhǔn)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、CoA、 API生產(chǎn)企業(yè)的“三證”、供貨協(xié)議

17、和發(fā)票；輔料的批準(zhǔn)證明文件（如有）、質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)、CoA和發(fā)票；包材的批準(zhǔn)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、CoA和發(fā)票；對(duì)照品的發(fā)票，等等。像對(duì)照品發(fā)票這樣的資料不必附在申報(bào)資料里，但省局進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)要看，所以應(yīng)提早準(zhǔn)備。尤其是發(fā)票，因?yàn)樯婕暗截?cái)務(wù)部門的做賬和歸檔， 查起來(lái)需要不少時(shí)間，要從很早就開(kāi)始準(zhǔn)備。審核證明性文件不是最有技術(shù)含量 的工作，卻是最費(fèi)腦子的工作。資料中的數(shù)據(jù)是否矛盾？如何解釋這種矛盾？原始記錄中的原輔料用量跟合同、發(fā)票上的購(gòu)進(jìn)數(shù)量以及倉(cāng)庫(kù)中的余量是否對(duì)得上?國(guó)內(nèi)原料藥供應(yīng)商的營(yíng)業(yè)執(zhí)照是否蓋上了最新的年檢章？哪些輔料的證明性文 件已經(jīng)過(guò)期或即將過(guò)期？處處要留心，時(shí)時(shí)要注意。例如：與A公司

18、共同申報(bào)某一藥物。A公司在申報(bào)CTP時(shí)為獨(dú)立法人機(jī)構(gòu)，在臨床試驗(yàn)進(jìn)行期間調(diào)整為 B 集團(tuán)的分支機(jī)構(gòu)，且法人和負(fù)責(zé)人又幾經(jīng)變更。在申報(bào) ML時(shí)就需要格外注意A 公司的營(yíng)業(yè)執(zhí)照和生產(chǎn)許可證的變更記錄頁(yè)。同時(shí)，由于此時(shí)A公司已非獨(dú)立法人機(jī)構(gòu)，還需要提供其上級(jí)法人機(jī)構(gòu) B集團(tuán)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照；又如：2007年向XX 制藥廠購(gòu)進(jìn)API，供貨協(xié)議和發(fā)票上的API供應(yīng)商名稱均為“XX制藥廠”。而 今該供應(yīng)商已更名為“XX制藥公司”，那就需要向?qū)Ψ剿饕獙?duì)方所在省局出具 的關(guān)于公司更名的補(bǔ)充申請(qǐng)批件； 再如：有時(shí)包材生產(chǎn)商為國(guó)外公司，供應(yīng)商為 其在華子公司。子公司從總公司進(jìn)口整卷的包材，按照申請(qǐng)人的要求切割后提供 給

19、申請(qǐng)人，出具的是子公司的 CoA，而提供的又是IDL和進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。在這 種情況下，應(yīng)該仔細(xì)比較 CoA的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)有何不同。若 CoA的 檢驗(yàn)項(xiàng)目不全或檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)低于進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)按照進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)重新檢驗(yàn)。若總公司不愿按照進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)重新檢驗(yàn)而子公司又沒(méi)有能力這樣做，則應(yīng)送出去委托檢驗(yàn)。委托檢驗(yàn)涉及費(fèi)用問(wèn)題，采購(gòu)部門在當(dāng)初簽訂供貨協(xié)議時(shí)就應(yīng)考慮到 這一點(diǎn)。對(duì)有IDL的包材，可以在供貨協(xié)議里要求供應(yīng)商提供符合進(jìn)口注冊(cè)標(biāo) 準(zhǔn)的CoA;如果不能提供，委托檢驗(yàn)的費(fèi)用應(yīng)該由供應(yīng)商負(fù)責(zé)。撰寫(xiě)立題依據(jù)（對(duì)化藥來(lái)說(shuō)是資料 3）。按照SFDA指導(dǎo)原則化學(xué)藥物綜 述資料撰寫(xiě)的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則

20、一一立題的目的與依據(jù) 的要求，寫(xiě)明 品種基本情況、立題背景、品種的特點(diǎn)、國(guó)內(nèi)外有關(guān)該品種的知識(shí)產(chǎn)權(quán)等情況，并進(jìn)行綜合分析，列出參考文獻(xiàn)。這就需要查閱很多文獻(xiàn)資料，并跟BD、MKT等部門合作，由他們提供市場(chǎng)份額和銷量等方面的數(shù)據(jù)。進(jìn)口原研藥申請(qǐng)IMCT或IDL的立題依據(jù)反而好寫(xiě)，因?yàn)閲?guó)外總部的人都已經(jīng)寫(xiě)好了IB和protocol，只要從里面摘錄即可。當(dāng)然，對(duì)于國(guó)外總部而言，最重要的市場(chǎng)是美國(guó)和歐盟， 亞洲市場(chǎng)的priority沒(méi)有那么高，中國(guó)市場(chǎng)又只是亞洲市場(chǎng)的一部分，因此對(duì)中 國(guó)的流行病學(xué)和診療現(xiàn)狀等不會(huì)調(diào)查得那么詳細(xì)，這就需要請(qǐng)本國(guó)醫(yī)學(xué)部的同事幫忙填寫(xiě)。撰寫(xiě)藥理毒理研究資料。做過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)的，

21、由試驗(yàn)單位提供資料即可。沒(méi)有做過(guò)相關(guān)試驗(yàn)的，需要自己查找國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，外文文獻(xiàn)還需要翻譯摘要。撰寫(xiě)臨床研究資料。同上。撰寫(xiě)綜述資料。按照SFDA指導(dǎo)原則的要求分別撰寫(xiě)對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié) 及評(píng)價(jià)（對(duì)化藥來(lái)說(shuō)是資料 4）、藥學(xué)研究綜述（對(duì)化藥來(lái)說(shuō)是資料 7）、藥理 毒理研究綜述（對(duì)化藥來(lái)說(shuō)是資料16）和臨床研究綜述（對(duì)化藥來(lái)說(shuō)是資料28）。 同樣的，進(jìn)口原研藥的這部分內(nèi)容比仿制藥好寫(xiě)， 只要從總部提供的資料中摘錄 即可。跟各部門討論說(shuō)明書(shū)和包裝標(biāo)簽樣稿。這也是很費(fèi)時(shí)的工作。仿制藥當(dāng)然要參考原研藥的說(shuō)明書(shū)，但原研藥的說(shuō)明書(shū)不易獲得，需要直接購(gòu)買原研藥或到Electronic Medicines Co

22、mpendiun等網(wǎng)站上查找 PIL或SmPG 原研藥的中文說(shuō)明書(shū)也會(huì)有翻譯錯(cuò)誤或遺漏之處，需要跟原文仔細(xì)核對(duì)。例如：某原研藥的中文說(shuō)明書(shū)中有這么一句：“在聯(lián)合使用本品30天后，咪達(dá)唑侖的平均暴露水平增加至 50%”，而對(duì)應(yīng)的原文為“mea n midazolam exposure was in creased by up to 50%,after co-admi ni strati on of * for 30 days.”“ in creased by up to 50%” 應(yīng)譯為了 50%”，而非“增加至 50%”。對(duì)于成品的foil、carton和shipping label也要按照藥

23、品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定（簡(jiǎn)稱“號(hào)令24）的要求仔細(xì)核對(duì)，例如通用名的字號(hào)、字體和顏色是否符合要求，注冊(cè)商標(biāo)的位置是否處于邊角等，需要跟Medical和MKT等部門反復(fù)修改和討論。草稿定下來(lái)后，MKT會(huì)聯(lián)系廣告公司設(shè)計(jì)樣稿。廣告公司的人通常不是醫(yī)藥專業(yè)出身，設(shè)計(jì)出來(lái)的樣稿會(huì)有這樣那樣的錯(cuò)誤，需要包括QA在內(nèi)的各個(gè)部門一輪又一輪的校對(duì)。3. 在成功遞交申報(bào)資料后，注冊(cè)人員需要:跟QA和QC部門討論并填寫(xiě)現(xiàn)場(chǎng)核查表格，跟 PDA和藥檢所聯(lián)系現(xiàn)場(chǎng)核查事 宜（進(jìn)口仿制藥通常不需要這一步）-通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)核查后把資料寄到SFDL在NICPBP和CDE網(wǎng)站上進(jìn)行電子提交聯(lián)系 NICPBP或其指定省所進(jìn)行注冊(cè)檢 驗(yàn)

24、和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，必要時(shí)提供相應(yīng)的試劑和材料（如特殊型號(hào)的篩網(wǎng)和色譜柱 等）一跟蹤C(jī)DE技術(shù)審評(píng)進(jìn)度，收到非書(shū)面發(fā)補(bǔ)通知或補(bǔ)充資料通知書(shū)后及時(shí) 聯(lián)系各部門準(zhǔn)備補(bǔ)充資料，在 4個(gè)月之內(nèi)寄給CDi跟蹤SFDA審批進(jìn)度，收 到注冊(cè)批件樣稿后進(jìn)行核對(duì)一獲得批準(zhǔn)文號(hào)后去 SFDA領(lǐng)取注冊(cè)批件和/或注冊(cè) 證，并發(fā)郵件通知各個(gè)部門。如果是為境外申請(qǐng)人代理申請(qǐng)進(jìn)口仿制藥的注冊(cè)， 還需要翻譯注冊(cè)批件和IDL。4. 補(bǔ)充申請(qǐng)（變更研究）藥品獲得上市許可后，常常會(huì)有 API、輔料、包材和容器、產(chǎn)地、生產(chǎn)工藝、質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格和包裝規(guī)格、有效期、貯藏條件、用法用量、說(shuō)明書(shū)安全性信息、 IDL登記信息等方面的變更，按照其

25、對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的 影響可分為微小變更、中度變更和較大變更。像改變生產(chǎn)廠名稱（例如由“XX 制藥廠”改為“XX制藥有限公司”） 這樣的變更，對(duì)藥品的安全性、有效性和 質(zhì)量可控性不會(huì)產(chǎn)生任何影響，不需要進(jìn)行藥學(xué)研究，而變更API合成路線中的 某一步反應(yīng)路線、變更緩控釋制劑的輔料種類、變更生產(chǎn)工藝中的干燥方法等都 屬于較大變更，需要通過(guò)全面徹底的藥學(xué)研究來(lái)證實(shí)其對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒(méi)有負(fù)面影響。作為注冊(cè)人員，需要根據(jù) SFDA已上市化學(xué)藥品 變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)涉及的研究工作給予建議。 例如：某進(jìn)口 制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，水分的限度為 5%,上市后發(fā)現(xiàn)經(jīng)

26、常會(huì)有一些批次的水分超 標(biāo)（00S）。國(guó)外生產(chǎn)商成立了調(diào)查小組進(jìn)行調(diào)查， 結(jié)論是00S不會(huì)給患者帶來(lái) 風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有影響，因此希望我們進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)，刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的 水分限度。我們給對(duì)方的回復(fù)如下：根據(jù)SFDA指導(dǎo)原則，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變 不應(yīng)降低藥品的質(zhì)量水平或?qū)ζ洚a(chǎn)生負(fù)面影響。雖然水分對(duì)于很多制劑來(lái)說(shuō)不是 必檢項(xiàng)目，但從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中刪除任何內(nèi)容都屬于較大變更，需要提供翔實(shí)的研究 資料，而非基于00S這個(gè)事實(shí)，否則CDE很有可能拒絕我們的補(bǔ)充申請(qǐng)而要求 變更包材或更為嚴(yán)格的貯存條件。00S的出現(xiàn)并不少見(jiàn)，但根據(jù)該產(chǎn)品申請(qǐng)IDL 時(shí)的注冊(cè)資料，其在 40°C /75%RH的加速

27、穩(wěn)定性試驗(yàn)條件下非常穩(wěn)定，甚至在40C /80%RH的條件下水分都很低，為什么現(xiàn)在會(huì)有 00S的結(jié)果出現(xiàn)？如何解 釋這種不一致？是因?yàn)楝F(xiàn)在大生產(chǎn)的規(guī)模和當(dāng)初申請(qǐng)IDL時(shí)的穩(wěn)定性試驗(yàn)批次的規(guī)模不一致？是申請(qǐng)IDL時(shí)的穩(wěn)定性試驗(yàn)樣本量不夠大，不能全面反映所有 批次的質(zhì)量？是檢測(cè)儀器或試劑的變更影響了測(cè)定結(jié)果？還是有其它的原因？ 如何證明00S不會(huì)給患者帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)？對(duì)于注冊(cè)人員來(lái)說(shuō)，僅僅按照企業(yè)的要求 來(lái)申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，必須科學(xué)地審視其研究工作，預(yù)先想到SFDA或 CDE可能提出的問(wèn)題，規(guī)避因資料準(zhǔn)備不充分而導(dǎo)致的批準(zhǔn)滯后的風(fēng)險(xiǎn)。三.注冊(cè)人員在原研藥研發(fā)過(guò)程中的作用（一）原研藥注冊(cè)與仿制藥注

28、冊(cè)的區(qū)別仿制藥的研發(fā)要求“同”，通過(guò)證明其物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)量特征與已上市產(chǎn)品 （通常 為原研藥）的一致和等同來(lái)橋接其安全有效性。原研藥的研發(fā)要求“新”，通過(guò) 系統(tǒng)的探索性研究來(lái)證實(shí)其安全有效性。（注意，二者并非完全獨(dú)立，在藥物研 發(fā)中往往結(jié)合運(yùn)用。詳見(jiàn) CDE電子刊物從“已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品”到“仿制 藥”一一對(duì)“仿制藥”定義變遷的幾點(diǎn)思考。在原研藥的CTP申報(bào)階段，CDE 會(huì)非常重視安全性，格外關(guān)注 ADR和AE，而質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等CMC方面的研究可以 日后再完善。原研藥在研發(fā)早期一般做成片劑、 膠囊等最簡(jiǎn)單的劑型，日后再根 據(jù)其藥代動(dòng)力學(xué)特征、早期臨床試驗(yàn)中患者服藥的順應(yīng)性等進(jìn)行劑型的改進(jìn)，因此CTP申

29、報(bào)資料中可能藥學(xué)部分用到的是緩釋片的資料，而藥理毒理和一、二 期臨床研究部分用到的是普通片的資料。 另外，為了確保能夠早日上市，使患者早日用藥，盡管CDE要求申請(qǐng)CTP時(shí)提供6個(gè)月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)和 6個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但有些原研藥企業(yè)在只有3個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)就遞交了 CTP申請(qǐng)，在審評(píng)過(guò)程中再補(bǔ)充后續(xù)的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料。現(xiàn)在不知道這樣做是否依然可行。(二).注冊(cè)人員在原研藥研發(fā)過(guò)程中的作用注冊(cè)人員在原研藥研發(fā)過(guò)程中的參與程度更甚于仿制藥。以外資原研藥企業(yè)中國(guó)子公司的注冊(cè)人員為例，對(duì)于一個(gè)全球研發(fā)的新藥，中國(guó)這邊是要參加IMCT并 且將來(lái)以IMCT的數(shù)據(jù)支持IDL申請(qǐng)，還是不參

30、加IMCT而在中國(guó)進(jìn)行注冊(cè)臨床 試驗(yàn)？甚或在申請(qǐng)IDL時(shí)同步申請(qǐng)減免臨床(trial waiver)？從時(shí)間和費(fèi)用上考 慮當(dāng)然是能夠減免臨床、直接進(jìn)口最好，但東方人和西方人存在人種差異，甚至 中國(guó)人、日本人、韓國(guó)人之間因?yàn)轱嬍沉?xí)慣、自然條件等不同也會(huì)存在人種差異， 因此西方人群的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)能否橋接到東方人群身上是需要全面系統(tǒng)的研究 來(lái)證實(shí)的。通常申請(qǐng)trial waiver需要以下條件：有高度未滿足的臨床需求、有高 于現(xiàn)有治療藥物的療效、有有效的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃、東西方不存在治療差異和人種 差異，等等。注冊(cè)部門需要跟 Medicak Clinical和Commercial等部門緊密配合， 甚至聽(tīng)

31、取醫(yī)院專家的意見(jiàn)，討論申請(qǐng) trial waiver的可行性。例如，某NCE原來(lái) 的目標(biāo)適應(yīng)癥是癌癥A，但在國(guó)外進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)對(duì)癌癥A的療效不好，反而是對(duì)癌癥B的患者很有效。但癌癥B在中國(guó)的發(fā)病率非常低，如果在中國(guó) 進(jìn)行臨床試驗(yàn)，入組患者會(huì)非常困難，且因?yàn)樵谥袊?guó)的發(fā)病率低導(dǎo)致其商業(yè)價(jià)值 低，進(jìn)行臨床試驗(yàn)的成本遠(yuǎn)高于收益，無(wú)論從時(shí)間上還是費(fèi)用上都不允許在中國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，因此必須爭(zhēng)取trial waiver，實(shí)在不行只能放棄中國(guó)市場(chǎng)。每個(gè)新 藥申請(qǐng)trial waiver的理由都不盡相同，要具體問(wèn)題具體分析。對(duì)于這個(gè)藥，可以 從以下方面著手準(zhǔn)備申請(qǐng)trial waive： （ 1）極低的發(fā)

32、病率。但要搞清楚：是真的 發(fā)病率低，還是因?yàn)楹芏嗷颊邔?shí)際上并未就診？癌癥B是個(gè)小癌種，僅在一些大城市的醫(yī)院統(tǒng)計(jì)過(guò)發(fā)病率，這些醫(yī)院的數(shù)據(jù)能否代表全國(guó)的情況？ （2）高度未滿足的臨床需求。癌癥B目前尚無(wú)有效的化療藥物，但其惡性程度沒(méi)有癌癥A 那樣高，有的患者可以帶瘤生存很多年，其臨床需求是否真的有那么高？ （3）東西方診療現(xiàn)狀不存在差異?？偛刻峁┑奈募幸呀?jīng)介紹了西方的診療現(xiàn)狀，還需要聽(tīng)取本國(guó)KOL關(guān)于中國(guó)診療現(xiàn)狀的報(bào)告；（4）東西方人種不存在差異。癌 癥A的臨床試驗(yàn)是在美國(guó)進(jìn)行的，其中入組了一些美籍華裔患者，這些患者的 PK數(shù)據(jù)和終點(diǎn)指標(biāo)都跟西方患者無(wú)差異。但這些華裔從小在美國(guó)長(zhǎng)大，飲食習(xí) 慣和

33、生活環(huán)境跟國(guó)內(nèi)人群不同，他們的體質(zhì)有沒(méi)有發(fā)生變化？能否代表國(guó)內(nèi)人群？ 即便能夠代表國(guó)內(nèi)人群，在癌癥 A中不存在人種差異能否說(shuō)明在癌癥B中也不存在人種差異？（ 5）該產(chǎn)品跟現(xiàn)有治療手段相比顯示出卓越的有效性。（6）安全性可控。一方面，在癌癥 A的臨床試驗(yàn)中，該產(chǎn)品的 ADR和AE較少，顯示 出了良好的安全性；另一方面，我們也有詳盡的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃來(lái)確保患者的用藥 安全。要準(zhǔn)備能夠支持減免臨床申請(qǐng)的文件（justification documentS，有非常多 的工作要做。IMCT的申請(qǐng)就更復(fù)雜了?？偛繒?huì)根據(jù)一、二期臨床試驗(yàn)的結(jié)果和競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的研 究進(jìn)展隨時(shí)調(diào)整三期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方案， 而我們也要考慮其對(duì)中國(guó)注冊(cè)的影響 例如：某競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的產(chǎn)品 A最近在美國(guó)成為了治療目標(biāo)適應(yīng)癥的金標(biāo)準(zhǔn)，總部計(jì)劃將對(duì)照藥變更為A,中國(guó)的注冊(cè)人員就需要查詢?cè)搶?duì)照藥在中國(guó)是否獲準(zhǔn)上 市、有無(wú)