藥物代謝動力學(xué)吐血整理中藥藥理專業(yè)

1、藥物代謝動力學(xué)完整版第二章 藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運一、藥物跨膜轉(zhuǎn)運的方式及特點1. 被動擴(kuò)散特點：順濃度梯度轉(zhuǎn)運無選擇性無飽和現(xiàn)象無競爭性抑制作用不需要能量2. 孔道轉(zhuǎn)運特點：主要為水和電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運速率與所處組織的血流速率及膜的性質(zhì)有關(guān)3. 特殊轉(zhuǎn)運 包括：主動轉(zhuǎn)運、載體轉(zhuǎn)運、受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運特點：逆濃度梯度轉(zhuǎn)運有選擇性有飽和現(xiàn)象有競爭性抑制作用常需要能量4. 其他轉(zhuǎn)運方式包括：易化擴(kuò)散 類似于主動轉(zhuǎn)運，但不需要能量 胞飲 主要轉(zhuǎn)運大分子化合物二、胃腸道中影響藥物吸收的因素有哪些藥物和劑型胃腸排空作用腸上皮的外排機(jī)制首過效應(yīng)疾病藥物相互作用三、研究藥物吸收的方法有哪些，各有何特點？1. 整體動物實驗法

2、能夠很好地反映給藥后藥物的吸收過程，是目前最常用的研究藥物吸收的實驗方法。缺點：不能從細(xì)胞或分子水平上研究藥物的吸收機(jī)制；生物樣本中的藥物分析方法干擾較多，較難建立；由于試驗個體間的差異，導(dǎo)致試驗結(jié)果差異較大；整體動物或人體研究所需藥量較大，周期較長。2. 在體腸灌流法：本法能避免胃內(nèi)容物和消化道固有生理活動對結(jié)果的影響。3. 離體腸外翻法：該法可根據(jù)需要研究不同腸段的藥物吸收或分泌特性及其影響因素。4. Caco-2細(xì)胞模型法Caco-2細(xì)胞來源于人體結(jié)腸上皮癌細(xì)胞。優(yōu)點： 作為研究體外藥物吸收的快速篩選模型； 在細(xì)胞水平上研究藥物在小腸黏膜中的吸收、轉(zhuǎn)運和代謝； 研究藥物對腸黏膜的毒性；

3、由于Caco-2細(xì)胞來源于人，不存在種屬的差異性。缺點： 酶和轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)不完整； 來源、培養(yǎng)代數(shù)、培養(yǎng)時間對結(jié)果有影響；四、藥物血漿蛋白結(jié)合率常用測定方法的原理及注意事項。1. 平衡透析法 原理：利用與血漿蛋白結(jié)合的藥物不透過半透膜的特性進(jìn)行測定的。2. 超過濾法原理：與平衡透析法不同的是在血漿蛋白室一側(cè)加壓力或離心力，使游離藥物快速通過濾膜進(jìn)入另一隔室。腦微血管的特性：低水溶性物質(zhì)的擴(kuò)散通透性；低導(dǎo)水性；高反射系數(shù)；高電阻性；酶屏障腎臟排泄藥物及其代謝物涉及三個過程：腎小球的濾過、腎小管主動分泌、腎小管重吸收。第三章 藥物的代謝研究藥物的生物轉(zhuǎn)化：即藥物的代謝，是藥物從體內(nèi)消除的主要方式

4、之一。一、藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化主要有兩個步驟相代謝反應(yīng)：藥物在相反應(yīng)中被氧化、還原或水解。催化相代謝反應(yīng)的酶主要為肝微粒中的CYP450酶。相代謝反應(yīng)：藥物在相代謝反應(yīng)中與一些內(nèi)源性的物質(zhì)（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。（重要解毒方式之一）二、藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后的活性變化1. 代謝物活性或毒性降低；2. 代謝物活性與原藥相當(dāng)或強(qiáng)于原藥；3. 形成毒性代謝物；4. 前藥的代謝激活：有些藥物本身沒有藥理活性，需要在體內(nèi)經(jīng)代謝激活才能發(fā)揮療效。前藥通過以下途徑改善藥物作用：（1）提高藥物的口服生物利用度；（2）提高藥物作用的選擇性，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。三、細(xì)胞色素P450酶生物學(xué)特性（6

5、點）1. 是一個多功能的酶系：可以在催化一種底物的同時產(chǎn)生幾種不同的代謝物；2. 對底物的結(jié)構(gòu)特異性不強(qiáng)：可代謝各種類型化學(xué)結(jié)構(gòu)的底物；3. 存在明顯的種屬、性別和年齡的差異；4. 具有多型性，是一個龐大家族：5. 具有多態(tài)性：即同一種屬的不同個體間某一CYP450酶的表達(dá)存在明顯的差異。6. 具有可誘導(dǎo)和可抑制性。苯巴比妥可誘導(dǎo)，氯霉素可抑制。四、人肝微粒體中參與藥物代謝的P450酶類型：CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、CYP3ACYP450酶的探針?biāo)幬铮篊YP1A2非那西??；CYP2C8紫杉醇；CYP2C9甲苯磺丁脲人肝中CYP450酶中CYP2D6和CYP2C19呈現(xiàn)出典

6、型的多態(tài)性，其特異性的抑制劑分別為奎尼丁，反苯環(huán)丙胺。五、影響藥物代謝的因素1. 代謝相互作用：參與藥物代謝的P450酶的一個重要的特性就是可以被誘導(dǎo)或抑制；2. 種屬差異性：不同種屬的P450同工酶的組成是不同的或不同種屬的CYP450同工酶的含量或活性是不同的，分別導(dǎo)致代謝物種類和代謝物產(chǎn)量的差異。3. 年齡和性別的差異：藥物代謝的年齡差異主要在兒童和老年人中表現(xiàn)，這是因為機(jī)體的許多生理機(jī)能（如肝、腎功能等）與年齡有關(guān)；藥物代謝存在一定的性別差異，但這一差異沒有年齡差異那么顯著，且其在人體內(nèi)的代謝差異沒有動物顯著。4. 遺傳變異性：是造成藥物的體內(nèi)過程出現(xiàn)個體差異的主要原因之一；5. 病理

7、狀態(tài)：肝臟是藥物的主要代謝器官，因此當(dāng)肝功能嚴(yán)重不足時，必然會對主要經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化的藥物的代謝產(chǎn)生非常顯著的影響。第四章 經(jīng)典的房室模型理論單房室模型：指藥物在體內(nèi)迅速達(dá)到動態(tài)平衡，藥物在全身各組織部位的轉(zhuǎn)運速率是相同或者相似的，此時把整個機(jī)體視為一個房室，稱為單（一）房室模型。二房室：將機(jī)體分為兩個房室，即中央室和外周室。中央室：由一些膜通透性較好，血流比較豐富，藥物易于灌注的組織（如心肝腎肺等）組成，藥物往往首先進(jìn)入這類組織，血液中藥物可以迅速與這些組織中的藥物達(dá)到平衡。外周室：把血流不太豐富，藥物轉(zhuǎn)運速度較慢且難于灌注的組織（如脂肪，靜止?fàn)顟B(tài)的肌肉等）歸并成一個房室，稱為外周室。這些組織

8、中的藥物與血液中的藥物需要經(jīng)過一段時間才能達(dá)到動態(tài)平衡。判別一室模型和二室模型的重要的動力學(xué)特征：半對數(shù)血藥濃度-時間曲線呈直線關(guān)系即一室模型。一、藥動學(xué)參數(shù)的生理及臨床意義1. 藥峰時間tmax和藥峰濃度cmax藥物經(jīng)血管外給藥后出現(xiàn)的血藥濃度最大值的時間和此時的濃度。用于制劑吸收速率的質(zhì)量評價。藥物吸收快，則峰濃度高，達(dá)峰時間短。2. 消除半衰期t1/2：血藥濃度下降一半所需的時間。按一級消除的藥物則有t1/2=0.693/k3. 表觀分布容積Vd藥物在體內(nèi)達(dá)到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度的一個比例常數(shù)，其本身不代表真實的容積，主要反映藥物在體內(nèi)分布程度的廣窄。對于單室模型，有Vd=x/

9、c。如一個藥物Vd的為3-5L左右，則該藥物可能主要分布與血漿并與血漿蛋白大量結(jié)合，如一個藥物的Vd為10-20L左右，則說明該藥物主要分布于血漿和細(xì)胞外液；如一個藥物的分布容積為40L，則這個藥物可以分布于血漿和細(xì)胞內(nèi)液、細(xì)胞外液，表明其在體內(nèi)分布較廣，如安替比林；達(dá)到100L以上，這一體積遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過體液總?cè)莘e，在體內(nèi)往往有特異性的組織分布，如硫噴妥鈉具有較高的脂溶性，可大量分布于脂肪組織。（4個等級）4. AUC：血藥濃度-時間曲線下面積，是評價藥物吸收程度的重要指標(biāo)。5. 生物利用度F：藥物經(jīng)血管外給藥后，藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度，它是評價藥物吸收程度的重要指標(biāo)?？煞譃?/p>

10、絕對生物利用度（比較血管內(nèi)和血管外給藥后的差異）和相對生物利用度（比較兩種制劑的吸收差異）。6. 清除率CL =k·Vd 是指在單位時間內(nèi)，從體內(nèi)消除的藥物的表觀分布容積數(shù)。二、一房室靜注及一房室靜脈滴注給藥參數(shù)及計算。一房室靜注：c = c0 e-kt t1/2 = 0.693/k V = x0/c0 CL = kV AUC = c0 / k = x0 / kV重要的動力學(xué)特征：血藥濃度的半對數(shù)-時間曲線呈直線關(guān)系。一房室靜脈滴注：是藥物以恒速靜脈滴注給藥的一種方式，血濃c隨時間的增加而增加，直到達(dá)到穩(wěn)態(tài)css。dx / dt = k0-kx (k0為滴注速率，x為體內(nèi)藥量，k為一

11、級消除速率常數(shù))c=k0·（1e-kt）/ Vk，fss（達(dá)坪分?jǐn)?shù)）=c/css=1e-0.693n動力學(xué)特征：血濃隨時間遞增，當(dāng)t時，e-kt0，血液濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，css=k0/kV 穩(wěn)態(tài)水平的高低取決于滴注速率，css和k0成正比。到達(dá)穩(wěn)態(tài)所需時間取決于藥物的消除半衰期，而與k0無關(guān)，當(dāng)t=3.32 t1/2時，c=0.9css;當(dāng)t=6.64t1/2時，c=0.99Css，即經(jīng)過6.64 t1/2時即可達(dá)到坪水平的99%。期望穩(wěn)態(tài)水平確定后，滴注速率即可確定：k0=cssVk三、一房室靜注多次給藥多劑量給藥：按一定的劑量、一定的給藥間隔經(jīng)多次重復(fù)給藥后才能使血藥濃度保持在一定的

12、有效濃度范圍內(nèi)，從而達(dá)到預(yù)期療效。臨床上為達(dá)到期望的療效常常采用多劑量給藥以維持有效的血藥濃度，按一級過程處置的藥物連續(xù)多次給藥后，血藥濃度呈現(xiàn)有規(guī)律的波動。隨著給藥次數(shù)的增加，血藥濃度不斷遞增，但遞增的速度逐漸減慢，直至達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，此時若繼續(xù)給藥則血藥濃度在穩(wěn)態(tài)水平上下波動。穩(wěn)態(tài)“坪”濃度：cav=x0/kV,穩(wěn)態(tài)時的“坪”血藥濃度指穩(wěn)態(tài)時間隔期間的“坪”血藥濃度。負(fù)荷劑量：凡首次劑量即可使血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的劑量稱為負(fù)荷劑量。x0*=x0/(1-e-K)，x0為維持劑量。若t=t1/2，則負(fù)荷劑量=2X0，即如按半衰期給藥，則需首劑量加倍。積累系數(shù)R：經(jīng)重復(fù)多次給藥后，藥物在體內(nèi)有蓄積

13、的現(xiàn)象，其累計程度定義為穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度與第一次給藥的平均血藥濃度之比。第五章 非線性藥物動力學(xué)線性藥代動力學(xué)：目前臨床使用的藥物中，絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為劑量或濃度非依賴性，表現(xiàn)為血藥濃度或AUC與劑量呈正比。 非線性藥代動力學(xué)：臨床上某些藥物存在非線性的吸收或分布；還有一些藥物以非線性的方式從體內(nèi)消除。這主要是由于酶促轉(zhuǎn)化時藥物代謝酶具有可飽和性，腎小管主動轉(zhuǎn)運時所需的載體也具有可飽和性，所以藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為濃度依賴性，非線性藥動學(xué)特征：高濃度時為零級過程，低濃度時為近似的一級過程；消除速率和半衰期不再為常數(shù)，而與初濃度c0有關(guān)；AUC與劑量不成比

14、例；藥物的消除半衰期隨劑量增加而延長。鑒別方法：lgct圖形觀察法：藥物靜注后，作lgct圖，若呈明顯的上凸曲線可考慮為非線性動力學(xué)，若為直線或下凹曲線則可初步判斷為線性動力學(xué)。面積法：對同一受試者給予不同的劑量，分別計算AUC值，若AUC與x0呈比例，說明為線性，否則為非線性。若AUC隨劑量增加較快，可考慮為非線性消除；若AUC隨劑量增加較慢，血管外給藥的情況下可考慮為吸收出現(xiàn)飽和，即非線性吸收。血藥濃度-劑量比法：靜脈給予低、中、高不同劑量，若不同時間、不同劑量下血藥濃度/劑量比值基本相同，則為線性動力學(xué)，否則為非線性動力學(xué)。近年來非線性藥物動力學(xué)的研究進(jìn)展：最近發(fā)現(xiàn)了一些非線性消除的藥物

15、，如抗胃酸藥奧美拉唑；其他因素引起的藥物非線性消除現(xiàn)象，如在作用機(jī)制上注意到藥物本身以外的因素如賦形劑或者主要代謝產(chǎn)物對肝藥酶的抑制作用而導(dǎo)致的非線性藥動學(xué)現(xiàn)象；新技術(shù)在非線性藥動學(xué)研究中的應(yīng)用，如采用穩(wěn)定同位素標(biāo)記等；藥物的非線性結(jié)合研究：除了吸收和代謝外，近年發(fā)現(xiàn)蛋白結(jié)合也可引起的非線性代謝。第六章 非房室模型的統(tǒng)計矩方法一、非房室模型統(tǒng)計矩方法的定義和內(nèi)容。一階矩為MRT（平均駐留時間），反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時間，是反映速度的函數(shù)；二階矩為VRT，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時間的差異大小。二、非房室模型和房室模型的優(yōu)缺點比較。非房室模型（統(tǒng)計矩）優(yōu)點：限制性假設(shè)較少，只要求藥時

16、曲線的末端符合指數(shù)消除，這一點易被實驗證實；解決了不能用相同房室模型擬合全部實驗數(shù)據(jù)的問題。缺點：不能提供藥時曲線的細(xì)節(jié)，只能提供總體參數(shù)。房室模型理論：將整個機(jī)體視為一個系統(tǒng)， 將藥物轉(zhuǎn)運速率相近的組織歸類為一個房室，機(jī)體是由若干個房室組成的一個完整的系統(tǒng)，稱之為房室模型。優(yōu)點：能提供血藥濃度時間曲線的細(xì)節(jié)及局部參數(shù)；缺點：房室模型具有抽象性、主觀隨意性等缺陷；擬合過程中的初值依賴性；有適用前提；一組多個試驗對象的試驗，有可能無法用同一種房室模型處理所有的數(shù)據(jù)。 三、相關(guān)參數(shù)的計算1. 各階統(tǒng)計矩AUC：零階矩，血藥濃度-時間曲線下面積，是反映吸收程度的量，和給藥劑量成正比；AUC0-=(c

17、i+Ci+1) (ti-ti-1) / 2+ct* / kMRT：一階矩，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時間，稱為平均駐留時間；MRT=AUMC/AUC AUMC=0t*tctdt + t*c*/k + c*/k2對于線性藥物動力學(xué)過程，符合指數(shù)函數(shù)衰減，其停留時間遵從“對數(shù)正態(tài)分布”。理論上，正態(tài)分布的積累曲線，平均值在樣本總體的50%處；對數(shù)正態(tài)分布的累計曲線的平均值則在63.2%處。靜注后MRT就表示消除給藥量63.2%所需要的時間，但是如果存在吸收項，MRT大于消除給藥量63.2%所需要的時間。MRT和半衰期的的關(guān)系：MRT為所有分子在體內(nèi)停留的平均時間，全局參數(shù)；半衰期為藥物消除一半所

18、需的時間，為末端相半衰期。均能表示藥物在體內(nèi)的停留時間；一般情況下半衰期小于MRT；對于二房室以上的模型，末端相的半衰期t1/2的增加可以大于MRT的增加，所以有可能MRT<二房室以上的模型末端相的半衰期!；目前有看法用MRT代替半衰期，不可行。VRT：二階矩，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時間的差異大小，是MRT的方差。1. 清除率非靜脈給藥：CL=FD/AUC；靜脈給藥：CL=Div/AUC；靜脈滴注：CL=k0/css3. 穩(wěn)態(tài)表觀分布容積Vss 可在藥物單劑量靜注后通過CL與MRT的簡單相乘進(jìn)行計算，即靜注給藥：Vss=CL*MRT4. 穩(wěn)態(tài)“坪”濃度當(dāng)藥物以某一劑量、以相等的時間

19、間隔多劑量給藥后，在穩(wěn)態(tài)時一個劑量間期內(nèi)血藥濃度-時間曲線下的面積等于單劑量給藥時曲線下的總面積。穩(wěn)態(tài)坪濃度=AUC / t ，t為給藥間期。第七章 藥物制劑生物利用度即生物等效性評價生物利用度（BA）：藥物或藥物的活性成分從制劑中釋放并吸收進(jìn)入血液循環(huán)的程度和速度，可分為絕對生物利用度和相對生物利用度。絕對生物利用度：F=(AUCext/AUCiv)×(Div/Dext)×100% 相對生物利用度：F=(AUCT/AUCR)×(DR/DT)×100% 生物等效性（BE）：指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同實驗條件下，服用相同劑量，原型藥物或者其活性成分吸

20、收程度和速度的差異，無統(tǒng)計學(xué)意義。（生物利用度是生物等效研究方法之一。）一、藥學(xué)等效、生物等效和治療等效之間的關(guān)系。藥學(xué)等效是指兩制劑含等量的藥物，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。治療等效，即兩制劑具有相同的安全性和有效性。藥學(xué)等效是生物等效的前提，藥學(xué)等效制劑不一定意味著生物等效，因為輔料的不同或生產(chǎn)工藝差異可能會導(dǎo)致藥物溶出或吸收加快或減慢。兩制劑治療等效的前提是藥學(xué)等效和生物等效。二、人體生物等效性試驗中對參比制劑的要求。參比制劑的安全有效性應(yīng)合格，一般應(yīng)選擇國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的相同劑型藥物中的原創(chuàng)藥或上市主導(dǎo)產(chǎn)品；在沒有相應(yīng)的制劑時，可以考慮用其他類型的制劑為參比制劑，但應(yīng)

21、充分說明理由。三、生物利用度及生物等效性試驗設(shè)計。1. 試驗方法的比較雙交叉實驗設(shè)計：是在同一受試者中分別進(jìn)行受試制劑（T）和參比制劑（R）試驗。清洗期：雙交叉實驗設(shè)計中兩個周期的間隔稱為清洗期，至少間隔藥物的7個消除半衰期。后遺效應(yīng)：在生物等效性試驗交叉設(shè)計中，由于清洗期不夠長，第一輪服藥在血液中的殘留對第二輪產(chǎn)生的干擾稱為后遺效應(yīng)。優(yōu)點：由于采用自身對照，能降低實驗個體間差異。缺點：受試者順應(yīng)性低；試驗周期延長；可能會有后遺效應(yīng)。平行試驗設(shè)計：優(yōu)點：受試者順應(yīng)性相對較高；數(shù)據(jù)缺失處理方便；試驗周期短；沒有后遺效應(yīng)。 2.取樣點的設(shè)計一個完整的血藥濃度-時間曲線應(yīng)包括吸收相、平衡相和消除相。

22、一般在吸收相取2-3個點，峰濃度附近取至少3個點，消除相取3-5個點。3. 給藥劑量確定：給藥劑量一般與臨床常用量一致；受試制劑最好和參比制劑等劑量。4. 多劑量給藥試驗設(shè)計： 一、單劑量給藥后藥物濃度低；二、部分內(nèi)原型藥物，單劑量給藥引起的血藥濃度升高非常有限。連續(xù)服藥時間達(dá)7個半衰期后，通過連續(xù)測定至少3次谷濃度，以證實血壓濃度已達(dá)穩(wěn)態(tài)。四、生物等效性評價的統(tǒng)計學(xué)方法，如何判斷兩制劑生物等效。常用的統(tǒng)計學(xué)方法有方差分析、雙單側(cè)t檢驗法、(1-2)%置信區(qū)間法和Wilcoxon方法。1. AUC0t的等效性評價2. cmax等效性評價3. tmax等效性評價：用Wilcoxon方法。第八章

23、臨床藥物動力學(xué) 一、何謂臨床藥物動力學(xué)？其研究目的是什么？定義：臨床藥物動力學(xué)是藥物動力學(xué)原理在臨床治療中的應(yīng)用，具體的講是利用血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)對個體病人給藥劑量進(jìn)行調(diào)整，使臨床用藥更加安全有效。這一工作有時也稱為治療藥物監(jiān)測（TDM）。二、哪些類型的藥物需要進(jìn)行血藥濃度檢測？治療指數(shù)較窄，毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物；同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異的藥物；具有非線性消除動力學(xué)特征的藥物。三、影響血藥濃度變化的因素有哪些？藥物：化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、劑型因素等決定了藥物的吸收速度和吸收程度，也決定了其在體內(nèi)的分布和消除特征；患者：患者的種族、性別、年齡、身高、體重及病理因素、遺傳因素、營養(yǎng)

24、狀況等。四、試從藥物吸收、分布、代謝、排泄的角度分析老年人對藥物代謝能力的變化。吸收：胃液分泌機(jī)能下降，胃內(nèi)pH上升，消化道的運動性能降低，腸粘膜上皮細(xì)胞有減少趨勢；全身血液循環(huán)速度的減慢，消化道的血流量隨之下降。均對藥物在胃腸道吸收產(chǎn)生不利影響。分布：人血漿蛋白的濃度值呈下降趨勢，藥物血漿蛋白結(jié)合率下降，游離藥物所占比例增大，藥物向組織分布的程度也會隨之增加。體內(nèi)脂肪所占比例也會上升。對油-水分配系數(shù)較小的藥物，分布容積會下降，而脂溶性藥物的分布容積會有所增加；年齡增加使大多數(shù)藥物消除速度變慢，老年人的體重呈減少趨勢，使單位體重的投藥量增加，在加上人體內(nèi)水分所占比例也隨年齡增加而下降，所以大

25、多數(shù)藥物在老年人組織中的濃度是增加的。代謝： P450酶的活性逐漸下降，使機(jī)體對藥物的代謝能力降低，半衰期延長。對不同種類的肝P450酶活性的影響有所不同；年齡增加可能會導(dǎo)致藥物脫水酶活性增加，結(jié)合酶活性降低。排泄：腎血流量減少，從而使腎消除減慢；腎小管對藥物分泌能力下降；血漿蛋白結(jié)合率隨年齡增加而下降，游離性藥物濃度增加會引起藥物腎小球濾過量增加，從而產(chǎn)生排泄加快的影響。5、 兒童的藥物代謝動力學(xué)1.胎兒大部分藥不易通過胎盤屏障，一些極性小、分子量小、脂溶性高及血漿蛋白結(jié)合率低的藥物容易通過胎盤。肝藥酶系統(tǒng)尚不發(fā)達(dá)，易蓄積中毒。2. 新生兒分為成熟兒和非成熟兒，成熟兒肝微粒酶活性急劇增加，而

26、相比之下，非成熟兒代謝能力要緩慢的多，導(dǎo)致灰嬰綜合征（氯霉素中毒）。3. 藥物代謝速度從新生兒到乳兒這一變化受性別的影響很大，男嬰的增加明顯，女嬰的增加不明顯。六、肝、腎疾患對藥物代謝分別會產(chǎn)生哪些影響？肝功能不全：對CYP450影響較大（量和活性的降低），對結(jié)合酶影響較?。谎獫{蛋白合成減少，與藥物結(jié)合率降低，導(dǎo)致游離藥物濃度的增加；肝血流量減少、肝清除率下降；藥物的首過效應(yīng)下降，生物利用度增加。七、試述新藥I期臨床研究中人體藥物動力學(xué)試驗的設(shè)計要點。 受試劑量的確定：初始劑量的估算方法1.參考已有的同樣或同類藥的臨床耐受性試驗數(shù)據(jù)； 2.若有同類藥上市，可取其臨床有效量的1/10作為起始劑量

27、； 3.若無參考時，可以根據(jù)臨床前動物實驗結(jié)果，由改良Blaechwell法、Dollry法、改良Fibonaeei法等推算起始劑量。最大劑量的估算1.若有同樣藥、同類藥或結(jié)構(gòu)相近的藥物，則可取其單次最大劑量；2.若只有動物長毒試驗數(shù)據(jù)，則可取引起中毒癥狀或者臟器出現(xiàn)可逆性變化劑量的1/10或其最大耐受量的1/51/2。給藥途徑：根據(jù)新藥的藥物代謝動力學(xué)、藥效學(xué)性質(zhì)和用藥目的選擇給藥途徑，七、群體藥物代謝動力學(xué)（PPK）是將藥物動力學(xué)理論與統(tǒng)計模型結(jié)合起來而提出的一種藥動學(xué)理論。群體藥動學(xué)將變異分為兩類，確定性變異和隨機(jī)性變異。群體藥動學(xué)參數(shù)（群體典型值）是在群體藥物動力學(xué)的研究中，所算出的一

28、些基本的藥動學(xué)參數(shù)（如CL、Vd、F等）的平均值。群體藥代動的研究意義：實現(xiàn)個體化治療。群體藥代動參數(shù)的估算方法：參數(shù)法（非線性混合效應(yīng)模型法（NONMEN）和非參數(shù)法（非參數(shù)期望極大值法（NPEM）。藥物基因組學(xué)：即研究基因本身及其突變體對不同個體藥物作用效應(yīng)差異的影響，以此為平臺開發(fā)藥物，指導(dǎo)合理用藥，提高用藥安全性和穩(wěn)定性。第9章 藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)結(jié)合模型藥代動力學(xué)（PK）著重闡述機(jī)體對藥物的作用；藥效動力學(xué)（PD）側(cè)重描述藥物對機(jī)體的作用。1、 效應(yīng)指標(biāo)的分類和選擇1. 計量效應(yīng)：是指那些可以被連續(xù)定量測定，且效應(yīng)指標(biāo)變化對濃度相對敏感的指標(biāo)。如給藥前后的血壓變化，心率變化。是P

29、K-PD研究中首選的指標(biāo)。2. 計數(shù)效應(yīng)（質(zhì)效應(yīng)）：指某一特定的反應(yīng)出現(xiàn)或不出現(xiàn)（如死亡或存活）。3. 計時效應(yīng)：藥效的顯效時間或持續(xù)時間（如給藥后生存時間或死亡時間，凝血時間）。4. 頻數(shù)效應(yīng)：應(yīng)用某一疾病發(fā)作次數(shù)或頻率，如用藥前后癲癇的發(fā)作次數(shù)變化。5. 誘發(fā)效應(yīng)：借助生理或藥理的方法（如運動誘發(fā)心動過速、電刺激誘發(fā)心律失常）來誘發(fā)某一疾病的發(fā)作，然后評價藥物的療效。生物標(biāo)志物：是指那些可以表征機(jī)體生理和病理過程的指標(biāo)，它們常常是一些與疾病的發(fā)生和發(fā)展有密切相關(guān)性的內(nèi)源性物質(zhì)。替代終指標(biāo)：是指那些經(jīng)過驗證與臨床療效有良好相關(guān)性的生物終指標(biāo)。臨床終指標(biāo)：衡量臨床病人病情及機(jī)體功能的一些指標(biāo)和

30、參數(shù)。它是藥物臨床有效性和安全性的最終評判指標(biāo)（如治愈或降低發(fā)病率）。2、 血藥濃度-效應(yīng)曲線的類型及含義1. 血藥濃度-效應(yīng)的S形曲線特點：作用靶點在血液室或者與血液瞬間達(dá)到平衡的組織； 藥物作用是直接的，藥物反應(yīng)是即刻的； 可以用血藥濃度代替作用部位的濃度來研究藥物在體內(nèi)的效應(yīng)動力學(xué)。2. 血藥濃度-效應(yīng)的逆時針滯后曲線原因：作用于外周室，存在假想的效應(yīng)室； 形成活性代謝物的活性強(qiáng)于原藥； 效應(yīng)是間接的。3. 血藥濃度-效應(yīng)的順時針曲線原因：快速耐受性； 形成抑制代謝物； 立體選擇性代謝，但仍然用消旋體表示，活性對映體優(yōu)先代謝。三、藥效動力學(xué)模型的類型及表述方程，藥效學(xué)參數(shù)的意義1. 線性

31、模型E=Sc+E0 E為效應(yīng)強(qiáng)度；S為直線斜率；E0為給藥前的基礎(chǔ)效應(yīng)。該模型能預(yù)報給藥前的基礎(chǔ)效應(yīng)，但不能預(yù)報藥物最大效應(yīng)。2. 對數(shù)線性模型E=Slgc+I or lgE=Slgc+I。其中I是無生理意義的一種經(jīng)驗的常數(shù)。該模型能夠預(yù)報最大效應(yīng)的20%-80%之間的藥物效應(yīng)強(qiáng)度，但不能預(yù)報藥物的基礎(chǔ)效應(yīng)和最大效應(yīng)。3. Emax模型（常用）：E=EmaxCEC50+C 該模型可預(yù)報最大效應(yīng)，并提供兩個藥效學(xué)參數(shù)，即內(nèi)在活性Emax和親和力EC50。4. S形Emax模型（Hill模型）：E=EmaxCsEC50s+Cs 式中s為影響曲線斜率的一種陡度參數(shù)，當(dāng)s=1時，簡化為Emax模型；當(dāng)

32、s小于1時，曲線較為平坦；當(dāng)s大于1時，曲線變陡，且更趨向S形，同時最大效應(yīng)增大。4、 PK-PD模型分類和選擇（1） 直接連接模型和間接連接模型（都屬于直接效應(yīng)模型）（2） 直接效應(yīng)模型 間接效應(yīng)模型：藥物通過影響體內(nèi)某種內(nèi)源性物質(zhì)的含量或活性，再通過一系列的生理生化過程最終產(chǎn)生效應(yīng)，一旦藥物從體內(nèi)消除，其藥效也不會迅速消失。因此，其藥效的產(chǎn)生和消除均有一個緩慢的過程。（3） 軟連接模型：基于體內(nèi)的藥物濃度和效應(yīng)建立的PK-PD模型； 硬連接模型：基于體內(nèi)的藥物濃度和體外效應(yīng)參數(shù)（如受體結(jié)合親和力、抗生素的最小抑菌濃度）所建立的PK-PD模型。具有可預(yù)測性，適用于新藥研發(fā)。（4）時間非依賴模

33、型和時間依賴模型 藥效動力學(xué)參數(shù)是否出現(xiàn)時間依賴性。絕大多數(shù)藥物屬于時間非依賴模型； 有些藥物在耐受和增敏時，EC50和Emax呈時間依賴性變化，即雖然效應(yīng)室的藥物濃度沒有變化，而效應(yīng)強(qiáng)度缺改變了。5、 直接效應(yīng)的PK-PD模型1.直接效應(yīng)及其效應(yīng)指標(biāo)的特點其效應(yīng)指標(biāo)應(yīng)具有可連續(xù)定量測定、效應(yīng)指標(biāo)變化對濃度相對敏感、可重復(fù)性等特點。 作用特點：一旦藥物到達(dá)作用部位即可產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng)； 一旦藥物從作用部位消除，其所產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng)也隨之消失； 藥物的作用強(qiáng)度與作用部位的藥量存在一定的量效關(guān)系。 2.直接效應(yīng)間接連接PK-PD模型 藥物按一級過程由中央室向效應(yīng)室轉(zhuǎn)運，其轉(zhuǎn)運速率常數(shù)為k1e，keo為藥物從效應(yīng)室消除的一級速率常數(shù)。k1eV1 =