制藥工藝課程設計

1、第一節(jié) 概述依托西布(Etoricoxib)，又名Arcoxia，MK 0663，化學名為5-氯-6'-甲基-3-4-(甲磺酰基)苯基-2,3'-雙吡啶；其英文化學名為5-chloro-6'-methyl-3-4-(methylsulfonyl)phenyl-2,3'-bipyridine.CAS202409-33-4C18H15ClN2O2SWeight:358.5 依托西布(Etoricoxib， 1)開發(fā)單位 美國Merck Sharp Dohme首次上市時間和國家 2002年6月， 美國性狀 白色固體藥理作用 用于治療炎癥的非甾體抗炎藥通過抑制cox起作

2、用，它是由花生四烯酸生物合成前列腺素類，前列腺環(huán)素類，及血栓素類過程中的第一個酶主要的cox的同功酶，cox-1，作為基本酶被表達，它的存在與胃腸道內環(huán)境的穩(wěn)定性有關。另一種誘生型的cox的同功酶cox-2，也在炎癥組織中表達。選擇性的抑制cox-2可以很大地改善藥物的副作用，包括長期使用傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥引起的胃潰瘍等。5-氯-6'-甲基-3-4-(甲磺?；?苯基-2,3'-雙吡啶是特效的cox-2抑制劑，與傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥相比對胃腸道更安全。適應癥 緩解骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎的癥狀，治療痛風性關節(jié)炎，緩解慢性肌肉骨骼痛(包括下腰痛)，緩解與牙齒手術有關的急性疼痛，以

3、及治療原發(fā)性痛經。第二節(jié) 合成路線及評價依托西布的合成方法主要有以下幾種：1路線一 1.1 2-氯-1，3-雙(二甲胺基)三次甲基六氟磷酸(2)的制備將氯乙酰氯50時加入DMF中，將混合物加熱到70得到透明黃色的溶液。將POCl3以5mL/h的速度加入，保持溫度在70，混合物加熱3小時。爾后冷卻。溫度小于10下1小時內將反應混合物與5N NaOH同時加入60六氟磷酸與5N NaOH的水溶液中將反應瓶用DMF沖洗，然后用其猝滅混合物。混合物熟化1小時，過濾，水洗粗品。粗品用水和2-丙醇加熱到70重結晶。冷卻到0，過濾，干燥，得無色或淡黃色固體2(78%)。1.2(6-異丙基氯化鎂甲基-3-吡啶基

4、)-N-甲基-N-甲氧基甲酰胺(3)的制備低于-7溫度下在甲苯中加入1.6當量的N,O-二甲基羥胺，再加入1.4當量的異丙基氯化鎂。出現(xiàn)副產物是因為異丙基氯化鎂加入進吡啶酯，否則Weinreb酰胺(3)產率將減少到小于0.1，用甲苯代替THF有利于分離過程中的提取，并允許全過程都引入此方法。反應有1當量10的水制備的乙酸猝滅，因為乙酸可以提供一個極好的提取鎂鹽的系統(tǒng)Mg(OAc)2為易溶鹽，而(NH4)MgCl3為微溶鹽。猝滅的pH值為弱酸性，并避免Mg(OH)2的沉淀用改進的工藝可得到產率>95%質量分數(shù)為25的Weinreb酰胺溶液。1.3 1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-4-(甲

5、硫基)苯基-乙基酮(4)的制備在鎂的甲苯(4L)混懸液中加入4-甲硫基-芐氯的THF溶液，溫度低于36，將格氏溶液轉移至Weinreb酰胺的甲苯(1.7L)中，保持溫度低于-10?；旌衔锸旎?h，然后加入水制乙酸(50wt%)猝滅，甲苯與水層分離，將水層用甲苯(X2)提取，形成黃色固體，用乙酸異丙酯/庚烷重結晶，得白色固體，80的分離產率。Mp.111-113。1.4 1-(6-甲基-3-吡啶基-2-4-(甲磺?；?苯基-乙基酮(5)的制備55下在4及硫酸的甲醇溶液中加入Na2WO4的水溶液。2h內加入30%aq的過氧化氫，0.5h內加入水。將混合物冷卻，產物過濾分離，水洗，干燥，得白色固體為

6、5，分離產率89。1.5 5-氯-3-(4-甲磺酰苯基) -6 -甲基2,3 -雙吡啶(1)的制備0時在2的無水THF混懸液中逐滴加入20wt%t-BuOK的THF溶液。室溫下攪拌黃色懸浮液45min，將六氟磷酸鹽加入，所得混合物室溫下攪拌45min，在2530及氮壓下用滴管逐滴轉移至乙酸及TFA的THF溶液中，混合物攪拌45min，將NH4OH加入，所得黑色溶液加熱回流3h，冷卻至室溫，兩相分離，減壓，有機層聚集，以乙酸乙酯/己烷為流動相，二氧化硅凝膠柱色譜法分離。得1為白色固體，產率94。1H NMR (400 MHz CDCl3) 8.69 (d, 1H, J 2.3 Hz), 8.36

7、 (t,1H, J 2.2 Hz), 7.88 (d, 2H, J 8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J 2.3Hz), 7.54 (dd, 1H, J1 8.0 Hz, J2 2.3 Hz), 7.38 (d, 2H, J 8.5Hz), 7.07 (d, 1H, J 8.0 Hz), 3.06 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz CDCl3) 158.4, 152.2, 149.7, 148.3, 143.7,140.1, 137.9, 137.2, 135.18. 131.1, 130.0, 130.3, 127.8, 122.7,4

8、4.4, 24.1. Anal. Calcd for C18H15ClN2O2S. C, 60.25; H, 4.21;N, 7.81. Found: C, 60.30; H, 4.25; N, 7.85.該路線所用原料價廉易得、反應條件溫和，每步產率均較高，但步驟較多，設備成本較高。2. 路線二 在乙酸中用Br2將2-氨基-5-氯吡啶6溴化，制成2-氨基-3-溴-5-氯吡啶7，再在Pd(PPh3)4和Na2CO3存在下與4-甲硫基苯基硼酸在乙醇/甲苯中回流縮合成2-氨基-5-氯-3-4-(甲硫基)苯基吡啶8。用OSO4將8氧化成砜9，然后用NaNO2，HCl處理，POCl3氯化成10。5-溴

9、-2-甲基吡啶11在BuLi存在下用三異丙基硼酸鹽處理得硼酸鋰鹽12。最終10與12在Pd(PPh3)4下縮合得依托西布1。該路線反應步驟教路線一較少，但有些試劑如該路線Pd(PPh3)4，價格昂貴，不易與產物分離，難以用于工業(yè)大生產。3. 路線三用S8和morpholine將4-甲磺?；揭彝趸?，接著用乙醇酯化，得2-4-(甲磺?；?苯基乙酸乙酯14。14與6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯在t-BuMgCl的THF中縮合成酮砜5。最終，將5與苯胺衍生物15及乙酸銨在熱的丙酸中環(huán)化的依托西布。該路線步驟簡潔，設備成本低，但原料基本上為中間體，成本稍高，反應條件溫和，適合工業(yè)化生產。第三節(jié) 依托西布

10、的生產工藝流程圖本節(jié)以適于工業(yè)生產的路線一為例，介紹依托西布的生產工藝流程。一、2-氯-1，3-雙(二甲胺基)三次甲基六氟磷酸(2)的制備 50DMF 3 氯乙酰氯 H2O POCl3 70 1 5水，2-丙醇 60aqHPF6 NaOH DMF 4 <10 化合物（2） 接真空 接真空 21反應釜2過濾器3水洗釜4結晶器5干燥器二、(6-異丙基氯化鎂甲基-3-吡啶基)-N-甲基-N-甲氧基甲酰胺(3)的制備2甲基5吡啶甲酸甲酯 HNMe(OMe) TolueneI-PrMgCl，乙酸淬滅 <-7 1化合物（3）三、1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-4-(甲硫基)苯基 -乙基酮(4

11、)的制備化合物3 Mg/Toluene/THF 4甲硫基芐氯 Toluene熟化1h，乙酸猝滅 乙酸異丙酯/庚烷 3 <-10 2 4化合物（4）1，2反應釜3萃取釜4結晶器四、1-(6-甲基-3-吡啶基-2-4-(甲磺?；?苯基 -乙基酮(5)的制備 (4)H2SO4/MeOH 水洗0.1%Na2WO4, H2O2水 1 355接真空 4 2化合物（5）1反應釜2過濾器3水洗釜4干燥器五、5-氯-3-(4-甲磺酰苯基) -6 -甲基2,3 -雙吡啶(1)的制備T-BuOK， THF(2) 10AcOH, TFA 2NH4OH2530 冷卻至室溫N2 3目標產物（1）1反應釜2沸騰釜3分

12、離釜第三節(jié) 三廢的處理u 廢水處理本合成工藝中，各步產生的酸性、堿性廢水合并，中和至規(guī)定的pH值，靜置、沉淀，排放入總廢水管道中。金屬離子，磷等含量符合標準后再排放。有機廢水的微生物法是以廢水中的污染物為營養(yǎng)源，利用微生物的代謝使廢水得到凈化。具體方法是將微生物放入廢水中讓其與廢水形成混合液，使廢水中的有機物與微生物充分接觸，被微生物分解。u 溶劑回收1. 本反應所用的DMF僅作為有機溶劑而不發(fā)生化學反應，在量上幾乎沒有損耗，全部進入生產廢水中，如不加以處理，將對環(huán)境造成很大污染。目前國內外處理含DMF廢水的主要方法有生物法、物化法( 吸附、萃取)、化學法( 催化氧化、超臨界水氧化、堿性水解)

13、。以上各種方法分別適應不同濃度DMF廢水的處理。其中萃取法與堿性水解法可用于DMF的回收。2. 含氟化合物廢水可用化學法處理，。3. 甲苯的回收：根據(jù)甲苯不與水互溶，但能與水形成二元共沸物，蒸餾出甲苯與水的共沸物，用分水器將水分離后在收集甲苯。4. 四氫呋喃的回收：利用萃取精餾技術和反應萃取精餾技術對四氫呋喃進行回收回收。 原理如下：加入一種沸點高，極性大的溶劑，使之與其他沸點與DMF相近的成分締合，提高它們與THF之間的相對揮發(fā)度，從而蒸出THF，其他物質留在釜中。5. 甲醇的回收：用分餾塔蒸餾，收集6465餾分。6. 本工藝中采用的有機溶劑，如：DMF、THF、甲醇等回收后均可返回系統(tǒng)套用

14、。 參考文獻1、 Ian W.Davies; Jean-Francois Marcoux; Jimmy Wu et al. An Efficient Preparation of Vinamidinium Hexafluorophosphate Salts, J.Org.Chem, 2000, 65(15), 4571-4574.2、 Ian W.Davies;*Jean-Francois Marcoux; Edward G.Corley et al. A Practical Synthesis of a Cox-2-specific Inhibitor, J.Org.Chem, 2000,

15、65(25), 8415-84203、 Scheigetz, John; Berthelette, Carl; Li, Chun et al. Base-catalyzed deuterium and tritium labeling of aryl methyl sulfones, Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals, 2004, 47(12), 881-889 4、 Marcoux, Jean-Francois; Corley, Edward G.; Rossen, Kai et al. Annulation of Ketones with Vinamidinium