化學(xué)有效治療藥物

1、化學(xué)有效治療藥物2合成抗菌素合成抗菌素抗結(jié)核藥物抗結(jié)核藥物抗真菌藥物抗真菌藥物抗寄生蟲藥物抗寄生蟲藥物 抗病毒藥物抗病毒藥物 化學(xué)治療藥物分類化學(xué)治療藥物分類(磺胺類，喹諾酮類)3開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元使當(dāng)時(shí)死亡率較高的細(xì)菌性傳染病得使當(dāng)時(shí)死亡率較高的細(xì)菌性傳染病得 到了控制。到了控制。提出了提出了“代謝拮抗代謝拮抗”學(xué)說學(xué)說開辟了一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑，開辟了一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑， 使人們認(rèn)識(shí)到從體內(nèi)代謝產(chǎn)物中尋找新使人們認(rèn)識(shí)到從體內(nèi)代謝產(chǎn)物中尋找新 藥的可能性。藥的可能性?；前奉愃幬锏陌l(fā)現(xiàn)和應(yīng)用在藥物化學(xué)史上是一個(gè)重要的磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用在藥物化學(xué)史

2、上是一個(gè)重要的里程碑里程碑?；前奉惪咕鷦┗前奉惪咕鷦?1.1 11.1 磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑41908年，德國(guó)化學(xué)家Gelmo合成對(duì)氨基苯磺酰胺對(duì)氨基苯磺酰胺。1932年，Domagk在研究偶氮染料的抗菌作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)百浪多息百浪多息的紅色染料可使鼠、兔不受鏈球菌和葡萄球菌的感染。 1936年，法國(guó)特利弗爾等研究認(rèn)為，百浪多息等染料的抗菌消炎作用，是由于它在體內(nèi)分解為氨苯磺胺（簡(jiǎn)稱磺胺）的緣故 。（磺胺療效與百浪多息相同；在服用百浪多息病人的尿液中檢測(cè)到對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺）發(fā)發(fā) 現(xiàn)：現(xiàn)：百浪多息百浪多息對(duì)氨基苯磺酰胺對(duì)氨基苯磺酰胺對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺對(duì)乙酰氨基苯磺酰

3、胺N NSO2NH2H2NNH2H2NSO2NH2HNSO2NH2O5作用機(jī)制：作用機(jī)制：Wood-Fields“Wood-Fields“代謝拮抗代謝拮抗” 學(xué)說學(xué)說代謝拮抗代謝拮抗設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的基本結(jié)構(gòu)具有某種程度相設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的基本結(jié)構(gòu)具有某種程度相似的化合物，使之與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)或干擾基本代謝物的利用，或滲似的化合物，使之與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)或干擾基本代謝物的利用，或滲入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成，從而影入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成，從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)。響細(xì)胞的生長(zhǎng)。設(shè)計(jì)代謝物的類似化合物，干擾基本代謝物的利用，從而影響

4、細(xì)胞的設(shè)計(jì)代謝物的類似化合物，干擾基本代謝物的利用，從而影響細(xì)胞的正常生長(zhǎng)。正常生長(zhǎng)。6二氫喋啶焦磷酸酯二氫喋啶焦磷酸酯（DHPPPDHPPP）二氫葉酸二氫葉酸四氫葉酸四氫葉酸輔酶輔酶F FDHPPPNHCOOHCONH2NHGluCOOHH2NGluGluPABAPABAPABAPABAGluGluH2NSNHROO二氫二氫葉酸葉酸合成合成酶酶二氫二氫葉酸葉酸還原還原酶酶DHPPPNHSNHROO為細(xì)菌DNA合成中必需的嘌呤、嘧啶堿基的合成提供一個(gè)碳單位作用作用靶點(diǎn)靶點(diǎn)NNNH2H2NOOO作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn)作用機(jī)制（甲氧芐啶）作用機(jī)制（甲氧芐啶）二氫葉酸還原酶抑制劑，二氫葉酸還原酶抑制劑，細(xì)

5、菌體內(nèi)的葉酸代謝受細(xì)菌體內(nèi)的葉酸代謝受到雙重阻斷到雙重阻斷抗菌作抗菌作用增強(qiáng)。用增強(qiáng)。7代謝拮抗代謝拮抗設(shè)計(jì)代謝物的類似化合物，干擾基本代謝物的利用，從而影設(shè)計(jì)代謝物的類似化合物，干擾基本代謝物的利用，從而影響細(xì)胞的正常生長(zhǎng)。響細(xì)胞的正常生長(zhǎng)。抗代謝藥物抗代謝藥物通過干擾通過干擾DNADNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的利用，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的藥物。苷的利用，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的藥物。 作用機(jī)理（氟尿嘧啶）作用機(jī)理（氟尿嘧啶）5-FU氟尿嘧啶脫氟尿嘧啶脫氧核苷酸氧核苷酸FUDRPFUDRP-

6、TSTS 5,10-次甲基四氫葉酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)(T)TDRP胸腺嘧啶合成酶胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成受阻 TS失活F原子半徑與H接近誤入歧途！誤入歧途！HNNHOOF8SMZ抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)。磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑 ( (磺胺甲基異噁唑，磺胺甲基異噁唑，SMZSMZ，新諾明），新諾明）H3CNHONSNH2OO9磺胺甲噁唑的合成：磺胺甲噁唑的合成：OOOOC2H5C2H5H3COCH3H3COC2H5OOOH3COC2H5ONOOHH3COC2H5OHNOOHH3COC2H5ONOH3CNH2ONOH3CNH2ONH3CNHONSNHOCH3OOH3CNHONSNH2OO+1) C2H

7、5ONa2) H+NH2OH . HCl H2ONH3.H2ONaOClNaOHNaHCO3SNHOCH3OOCl1) NaOH2) HClHofmannHofmann降解反應(yīng)降解反應(yīng) OOOOC2H5C2H5H3COCH3H3COC2H5OOO+ROOC2H5H2COCH3H3CROO+HORORNH2H2ORHNRO10甲氧芐啶甲氧芐啶NNNH2H2NOOO具廣譜抗菌作用，與磺胺類藥物聯(lián)用，抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍。作用機(jī)制（甲氧芐啶）作用機(jī)制（甲氧芐啶）二氫葉酸還原酶抑制劑。與磺胺類藥物聯(lián)用時(shí)，二氫葉酸還原酶抑制劑。與磺胺類藥物聯(lián)用時(shí)，使細(xì)菌體內(nèi)的葉酸代謝受到雙重阻斷，抗菌作用增強(qiáng)，并使

8、磺胺類藥物具使細(xì)菌體內(nèi)的葉酸代謝受到雙重阻斷，抗菌作用增強(qiáng)，并使磺胺類藥物具有殺菌作用。有殺菌作用。毒性低毒性低甲氧芐啶對(duì)微生物的二氫葉酸還原酶的親和力比對(duì)人和動(dòng)物強(qiáng) 60000100000倍，因此對(duì)人和動(dòng)物影響小，毒性弱?；钚愿呋钚愿呋钚暂^單獨(dú)使用SMZ或甲氧芐啶強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍。臨床上用于泌尿道和呼吸道感染、外傷及軟組織感染、傷寒等。例如：復(fù)方新諾明復(fù)方新諾明（SMZ：甲氧芐啶5：1)11抗菌增效劑的各種類型：抗菌增效劑的各種類型：通過作用于通過作用于同一代謝途徑中不同的酶同一代謝途徑中不同的酶來增加抗菌作用來增加抗菌作用SMZSMZ甲氧芐啶甲氧芐啶通過對(duì)通過對(duì)能使藥物分解的酶能使藥物分解的

9、酶的作用來增加藥物的抗菌作用的作用來增加藥物的抗菌作用克拉維酸青霉素克拉維酸青霉素通過作用于同一靶點(diǎn)，產(chǎn)生通過作用于同一靶點(diǎn)，產(chǎn)生協(xié)同作用協(xié)同作用抗結(jié)核藥物異煙肼利福平抗結(jié)核藥物異煙肼利福平通過通過降低藥物從體內(nèi)排泄速率降低藥物從體內(nèi)排泄速率來增加藥物的抗菌作用來增加藥物的抗菌作用丙磺舒青霉素丙磺舒青霉素抗菌增效劑抗菌增效劑抗菌增效劑抗菌增效劑與抗菌藥物一起使用，所產(chǎn)生的治療作用大于二個(gè)藥物分與抗菌藥物一起使用，所產(chǎn)生的治療作用大于二個(gè)藥物分別給藥的作用總和的藥物。別給藥的作用總和的藥物。12 11.2 11.2 喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類抗菌藥 NHOCOOH1,4-1,4-二氫二氫-4-4-氧

10、代吡啶氧代吡啶-3-3-羧酸羧酸（又稱吡酮酸類）（又稱吡酮酸類）基本結(jié)構(gòu)（特征）基本結(jié)構(gòu)（特征） 概概 述述抗菌藥物：化學(xué)治療藥抗菌藥物：化學(xué)治療藥（磺胺類）抗生素抗生素化學(xué)治療藥化學(xué)治療藥（喹諾酮類，1962年問世）每一次新抗菌藥物的出現(xiàn)都具有劃時(shí)代的意義按化學(xué)結(jié)構(gòu)劃分按化學(xué)結(jié)構(gòu)劃分NNOCOOHCH3H3CNNOCOOHCH3OONNNOCOOHCH3NNOCOOHCH3NFHN（4 4）喹喹林林羧羧酸酸（1 1）萘萘啶啶酸酸（2 2）噌噌啉啉羧羧酸酸（3 3）吡吡啶啶并并嘧嘧啶啶羧羧酸酸13按抗菌活性及其演化劃分按抗菌活性及其演化劃分第一代第一代萘啶酸萘啶酸（19621962）抗革蘭氏陰

11、性菌藥物，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌幾乎無作用，易產(chǎn)生耐藥性?；钚灾械?，在體內(nèi)易被代謝，作用時(shí)間短，中樞毒性大。抗菌活性增強(qiáng)，抗菌譜從革蘭氏陰性菌擴(kuò)大到革蘭氏陽(yáng)性菌，并且對(duì)綠膿桿菌也有活性。藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也得到改善，耐藥性低，毒副作用小。臨床上主要用作泌尿道感染、腸道感染及耳鼻喉感染?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)中化學(xué)結(jié)構(gòu)中7-7-位引入哌嗪基。位引入哌嗪基。第二代第二代吡哌酸吡哌酸（19741974）同時(shí)具有抗革蘭氏陰性菌和陽(yáng)性菌的作用，對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌和分枝菌亦有作用?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)特征為在分子中的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征為在分子中的6-6-位引入氟原子位引入氟原子。第三代第三代氟喹諾酮氟喹諾酮（19781978）第四代第四代加替

12、沙星、莫西沙星加替沙星、莫西沙星在第三代基礎(chǔ)上增加了對(duì)抗G+球菌的活性，增加了對(duì)厭氧菌的抗菌活性。（諾氟沙星、環(huán)丙沙星）（諾氟沙星、環(huán)丙沙星）重點(diǎn)介紹重點(diǎn)介紹14 吡哌酸吡哌酸1974年日本上市。與第一代喹諾酮藥物比，最大的不同在于引入了堿性的哌嗪基堿性的哌嗪基，從而使得整個(gè)分子的堿性和水溶性增加，抗菌活性增加。 NNNOCOOHCH3NHNNNOCOOHCH3H3C萘萘啶啶酸酸15H2NH2NOOOOOOOONNOOHOOHNNOOClClNNOOClNOONNClNOOONNClNOOONNNNOOOHN+CH3OHCH3ONaPOCl3t-BuOHt-BuONa1. Br22. HBrN

13、HHNNaOHNHOO 合成合成三成分反應(yīng)三成分反應(yīng)2 脫HBrNNOOClNOONNClNOOOt-BuOHt-BuONa16 諾氟沙星（氟哌酸）諾氟沙星（氟哌酸）FNNOOHOCH3HN第三代喹諾酮類藥物。第三代喹諾酮類藥物。具有抗菌譜廣、作用強(qiáng)的特點(diǎn)，尤其對(duì)革蘭陰性菌，如綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌、奇異變形桿菌、產(chǎn)氣桿菌、沙門氏菌、沙雷氏菌、淋球菌等有強(qiáng)的殺菌作用。本品應(yīng)用于敏感菌所致泌尿道、腸道、耳鼻喉科、婦科、外科和皮膚科等感染性疾病。環(huán)丙沙星（環(huán)丙氟哌酸）環(huán)丙沙星（環(huán)丙氟哌酸）抗菌譜與諾氟沙星類似，但對(duì)大腸桿菌、綠膿桿菌、淋球菌、鏈球菌、軍團(tuán)菌等的活性明顯優(yōu)于前者。另外，環(huán)

14、丙沙星顯示對(duì)耐b內(nèi)酰胺類病源菌亦有效，使得環(huán)丙沙星在臨床上廣泛使用。FNNOOHOHN17 合成合成催化量水解、脫羧降解環(huán)合ClClFClClFOCH3ClClFOOHFClNOOHOFNNOOHOHNHNNHOCH3OOOCH3OFClClOCH3OOFClClOCH3OOCH3OFClClOCH3ONHOFClClAlCl3CH3COClNaOCl2. CH2(COOCH2CH3)2CH(OCH2CH3)3NaHNaOHSO3HH3CNH21. SOCl218基本母核，必須與芳環(huán)或雜環(huán)稠合。基本母核，必須與芳環(huán)或雜環(huán)稠合。3-位羰基和位羰基和4-位羧基對(duì)活性必不可少。位羧基對(duì)活性必不可少。

15、1-1-位由烴基、環(huán)烴基取代位由烴基、環(huán)烴基取代增加活性；其中以乙基、增加活性；其中以乙基、氟乙基、環(huán)丙基取代較好；氟乙基、環(huán)丙基取代較好；以以2,4-2,4-二氟苯基替代環(huán)丙二氟苯基替代環(huán)丙基活性增加?；钚栽黾?。2-2-位引入取代基位引入取代基活性降低或消失?；钚越档突蛳А?-5-位位NHNH2 2或或CHCH3 3取代，取代，抗抗GG菌活性增加菌活性增加8-8-位引入位引入ClCl、F F、OCHOCH3 3或與或與1-1-位位NN形成環(huán)狀取代形成環(huán)狀取代取代活性增加取代活性增加7-7-位引入取代基可明顯位引入取代基可明顯增加活性，次序?yàn)椋哼咴黾踊钚?，次序?yàn)椋哼哙夯夯?二甲氨基二甲氨

16、基 甲甲基基 鹵素鹵素 氫。哌嗪氫。哌嗪基最佳?；罴?。6-6-位取代基對(duì)活性位取代基對(duì)活性影響很重要。影響很重要。次序?yàn)椋篎 Cl CN NH2 H基本母核，必須與芳環(huán)或雜環(huán)稠合。基本母核，必須與芳環(huán)或雜環(huán)稠合。幾乎所有位置都可以進(jìn)行取代基置換；加上母核雜原幾乎所有位置都可以進(jìn)行取代基置換；加上母核雜原子的變化，排列組合子的變化，排列組合十幾萬種化合物被合成。十幾萬種化合物被合成。 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系FNNOOHOHN3-位羰基和位羰基和4-位羧基對(duì)活性必不可少。位羧基對(duì)活性必不可少。13681-1-位由烴基、環(huán)烴基取代位由烴基、環(huán)烴基取代增加活性；其中以乙基、增加活性；其中以乙基、氟乙基、環(huán)

17、丙基取代較好；氟乙基、環(huán)丙基取代較好；以以2,4-2,4-二氟苯基替代環(huán)丙二氟苯基替代環(huán)丙基活性增加?；钚栽黾?。2-2-位引入取代基位引入取代基活性降低或消失?；钚越档突蛳?。5-5-位位NHNH2 2或或CHCH3 3取代，取代，抗抗GG菌活性增加菌活性增加8-8-位引入位引入ClCl、F F、OCHOCH3 3或與或與1-1-位位NN形成環(huán)狀取代形成環(huán)狀取代取代活性增加取代活性增加7-7-位引入取代基可明顯位引入取代基可明顯增加活性，次序?yàn)椋哼咴黾踊钚?，次序?yàn)椋哼哙夯夯?二甲氨基二甲氨基 甲甲基基 鹵素鹵素 氫。哌嗪氫。哌嗪基最佳?；罴?。6-6-位取代基對(duì)活性位取代基對(duì)活性影響很重要

18、。影響很重要。次序?yàn)椋篎 Cl CN NH2 HEnd19 11.3 11.3 抗結(jié)核藥物抗結(jié)核藥物結(jié)核病結(jié)核病由結(jié)核桿菌引發(fā)的一類疾病，其中肺部結(jié)核最常見。由結(jié)核桿菌引發(fā)的一類疾病，其中肺部結(jié)核最常見。結(jié)核桿菌為一種有特殊細(xì)胞壁的耐酸桿菌，其細(xì)胞上富有類脂，具有結(jié)核桿菌為一種有特殊細(xì)胞壁的耐酸桿菌，其細(xì)胞上富有類脂，具有高度親水性，因此對(duì)醇、酸、堿和某些消毒劑高度穩(wěn)定。高度親水性，因此對(duì)醇、酸、堿和某些消毒劑高度穩(wěn)定。抗結(jié)核藥物抗結(jié)核藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)分：按化學(xué)結(jié)構(gòu)分：合成抗結(jié)核藥物合成抗結(jié)核藥物抗結(jié)核抗生素抗結(jié)核抗生素20合成抗結(jié)核藥合成抗結(jié)核藥對(duì)氨基水楊酸對(duì)氨基水楊酸OHCOOHH2N主要用

19、于耐藥性、復(fù)發(fā)性結(jié)核的治療，曾在臨床上被廣泛使用，但由于較嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，降低了其應(yīng)用價(jià)值。作用機(jī)制：作用機(jī)制： 代謝拮抗（與磺胺類藥物類似）與對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸合成發(fā)生障礙，蛋白質(zhì)合成受阻，致使結(jié)核桿菌無法生長(zhǎng)和繁殖。21異煙醛硫代縮氨脲異煙醛硫代縮氨脲NCONHNH2NCOOHNCH3NCHOH2NCSNH2HN異煙肼異煙肼NNNHSNH2基于藥物合成中間體發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物22OHHNNHOHNH2NHNHH2NOHOCHOHOH3CORRHOHOOO抗結(jié)核抗生素抗結(jié)核抗生素氨基糖苷類氨基糖苷類鏈霉素鏈霉素由鏈霉胍、鏈霉糖和鏈霉胍、鏈霉糖和NN甲基葡萄糖甲基葡萄糖三

20、部分組成，后二者合稱為鏈霉雙糖胺。鏈霉胍鏈霉糖N甲基葡萄糖副作用較大，對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)有損害，致耳聾，易產(chǎn)生耐藥性。鏈霉素發(fā)明于1944年。它的抗結(jié)核桿菌的特效作用,開創(chuàng)了結(jié)核病治療的新紀(jì)元。OHNR1R2NH2H2NHOOOOOHHOCH3NHH3CNH2慶大霉素慶大霉素23大環(huán)內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酰胺類利福霉素及其半合成衍生物利福霉素及其半合成衍生物R=R=R R1 1= =利福霉素利福霉素B B利福霉素利福霉素鏈絲菌發(fā)酵液分離出的物質(zhì)，僅利福霉素鏈絲菌發(fā)酵液分離出的物質(zhì)，僅利福霉素B B得到純品。得到純品?？咕饔萌蹩咕饔萌跆卣鳎禾卣鳎?727個(gè)個(gè)C C組成的大環(huán)，環(huán)中含一萘核組成的大環(huán)，環(huán)中

21、含一萘核OONHOOHOHHOOH3COCH3CH3OHCH3CH3OROH3CCH3CH3CH3R1OCH2COOHH利福霉素利福霉素SVSV對(duì)結(jié)核桿菌的作用較利福霉素對(duì)結(jié)核桿菌的作用較利福霉素B B強(qiáng)，已用于臨床。強(qiáng)，已用于臨床?？诜詹羁诜詹罾Ｃ顾乩Ｃ顾豐VSVOHH利福平利福平利福霉素利福霉素SVSV與與1-1-甲基甲基-4-4-氨基哌嗪形成的腙，抗結(jié)核活性比前者強(qiáng)氨基哌嗪形成的腙，抗結(jié)核活性比前者強(qiáng) 32 32 倍。倍。較快出現(xiàn)耐藥性；食物干擾其在腸道的吸收較快出現(xiàn)耐藥性；食物干擾其在腸道的吸收空腹服用?？崭狗谩＠Ｆ嚼Ｆ絅NNCH3OH利福噴汀利福噴汀利福平的鏈環(huán)改造

22、產(chǎn)物，活性比前者強(qiáng)利福平的鏈環(huán)改造產(chǎn)物，活性比前者強(qiáng)2 21010倍。倍。利福噴汀利福噴汀NNNOH24 11.4 11.4 抗真菌藥物抗真菌藥物抗真菌藥物：抗真菌藥物：抗真菌抗生素抗真菌抗生素合成抗真菌藥合成抗真菌藥主要用于淺表真菌感染治療 OOH3COCH3H3COClOOCH3OOHH3CHCH3HCH3CH3O灰黃霉素廯可寧CH3OOOHOHOHOH3CHOH3COHOHCOOHHOHOHOCH3OHNH2OOH兩性霉素B治療深部真菌感染，通常含有47個(gè)共軛雙鍵組成的單元。非多烯類非多烯類多烯類多烯類氮唑類氮唑類非氮唑類非氮唑類最大的一類抗真菌藥物最大的一類抗真菌藥物 25發(fā)展于發(fā)展于

23、2020世紀(jì)世紀(jì)6 60年代后期，按年代后期，按化學(xué)化學(xué)結(jié)構(gòu)可進(jìn)一步細(xì)分為結(jié)構(gòu)可進(jìn)一步細(xì)分為咪唑類咪唑類和和三氮三氮唑類唑類。( (氮氮) )唑類唑類結(jié)構(gòu)通式：結(jié)構(gòu)通式：XNN(CH2)nRArR分子結(jié)構(gòu)中至少含有一個(gè)唑環(huán)，可分子結(jié)構(gòu)中至少含有一個(gè)唑環(huán)，可以是咪唑，也可以是三氮唑。以是咪唑，也可以是三氮唑。唑環(huán)的唑環(huán)的1 1位位NN原子通過中心原子通過中心C C原原子與芳環(huán)相連接。子與芳環(huán)相連接。芳環(huán)基芳環(huán)基ArAr一般為一鹵代或二鹵代一般為一鹵代或二鹵代取代苯環(huán)。取代苯環(huán)。NNClNNOClClClClNNClClOClNNNFFOHNNN克霉唑克霉唑咪康唑咪康唑益康唑益康唑氟康唑氟康唑26

24、咪唑類代表性抗真菌藥物咪唑類代表性抗真菌藥物益康唑益康唑NNClClOCl最早用于臨床的合成抗真菌藥物之一。最早用于臨床的合成抗真菌藥物之一。ONNClClClCl咪康唑咪康唑合成：合成：ClClClClOClClClHOClClClHONNClClONNClHNNClClClCH2COClAlCl3LiAlH4CH3ONa27三氮唑類代表性抗真菌藥物三氮唑類代表性抗真菌藥物氟康唑氟康唑NNNFFOHNNN從咪唑結(jié)構(gòu)通過生物電子等排改造而得。從咪唑結(jié)構(gòu)通過生物電子等排改造而得。抗真菌譜廣，對(duì)多種真菌病有治療作用。抗真菌譜廣，對(duì)多種真菌病有治療作用。可透過血腦屏障，適于治療腦內(nèi)感染疾病。可透過血

25、腦屏障，適于治療腦內(nèi)感染疾病。合成：合成：HONNNNNNNNNMgClFFOO+方案一方案一28格氏反應(yīng)格氏反應(yīng)ONClMgNONH+, H2OOHNNPhNCPhMgBrH+, H2ONPhCPhNNHOCH3H3CH3CCH3NH2NCH3H3CH3CCH3OHNNCH3H3CH3CCH3NHNCH3H3CH3CCH3H+, H2ONH3NOCH3H3CH3CCH329FFBrMg(C2H5)2OFFMgBrFFClClOHNHNNOClCl堿TM方案二方案二HONNNNNNNNNMgClFFOO+ROOC2H5H2COCH3H3CROO+HORORNH2H2ORHNRONNNCH2RO

26、NNN3011.4 11.4 抗病毒藥物抗病毒藥物分類分類III III 按藥物的結(jié)構(gòu)：按藥物的結(jié)構(gòu)：（1）金剛烷胺類；（2）核苷類；（3）非核苷類；（4）其它。31核苷類抗病毒藥核苷類抗病毒藥核苷核苷堿基糖兩部分構(gòu)成。堿基糖兩部分構(gòu)成。天然核苷五種堿基（AGCUT）中的一種與核糖或脫氧核糖形成的核苷。人工合成核苷人工合成核苷天然核苷的類似物，抑制病毒（或宿主細(xì)胞）的DNA或RNA聚合酶的活性，阻止DNA或RNA的合成，抑制病毒復(fù)制。 化學(xué)修飾化學(xué)修飾“ “代謝拮抗代謝拮抗”設(shè)計(jì)代謝物的類似化合物，干擾設(shè)計(jì)代謝物的類似化合物，干擾基本代謝物的利用，從而影響細(xì)基本代謝物的利用，從而影響細(xì)胞的正常生長(zhǎng)。胞的正常生長(zhǎng)。合成抗菌藥合成抗菌藥磺胺類藥物磺胺類藥物抗結(jié)核藥物抗結(jié)核藥物對(duì)氨基水楊酸對(duì)氨基水楊酸抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物抗代謝藥物抗代謝藥物抗病毒藥物抗病毒藥物核苷類核苷類32HNNOOCH3HOON3齊多夫定（齊多夫定（AZTAZT）胸腺嘧啶類似物胸腺嘧啶類似物糖基修飾阿昔洛韋阿昔洛韋 （無環(huán)鳥苷）（無環(huán)鳥苷）鳥嘌呤的類似物鳥嘌呤的類似物 NHNOH2NNNOOH第一個(gè)上市的非糖苷非糖苷的核苷類抗病毒藥，治療皰疹病毒感染首選藥物，廣泛用于治療乙肝。 鳥嘌呤核苷鳥嘌呤核苷糖基替換33利巴韋林利巴韋林 （三氮唑核苷，病毒唑）（三氮唑核苷，病毒唑） NNNN