地西泮水動力學(xué)平衡緩釋膠囊的研究

1、    地西泮水動力學(xué)平衡緩釋膠囊的研究        摘要目的：根據(jù)水動力學(xué)平衡系統(tǒng)的原理，研制地西泮緩釋膠囊，簡稱HBS膠囊。方法：進(jìn)行制劑的含量測定、體外漂浮和釋放度實驗，穩(wěn)定性加速實驗，并用閃爍照相技術(shù)監(jiān)測其體內(nèi)轉(zhuǎn)運。結(jié)果：HBS膠囊體外漂浮大于8h，釋放曲線符合Hiquchi方程，至12h 地西泮 可釋放95%。在穩(wěn)定性加速實驗前后，地西泮含量無顯著性變化(P0.05)，且在90%以上，釋放度在儲存后稍有下降，但12h累積釋放百分?jǐn)?shù)不變。經(jīng)閃爍照相技術(shù)監(jiān)測，HBS膠

2、囊在空腹與飽腹?fàn)顟B(tài)下的胃內(nèi)滯留時間均比普通膠囊長。結(jié)論：本實驗制備的地西泮緩釋膠囊體外緩釋，體內(nèi)比普通膠囊的胃滯留時間長。關(guān)鍵詞水動力學(xué)平衡系統(tǒng)；緩釋膠囊；地西泮Studies on hydrodynamically balanced system as extended release capsule for diazepamFan Tianyuan (Fan TY),Wei Shuli (Wei SL) (Department of pharmacy,Beijing medical university,Beijing100083)ABSTRACTOBJECTIVE:The study a

3、ttempted to develop extended release capsules of diazepam based on the principle of hydrodynamically balanced system.METHODS:The content of diazepam in HBS capsules was measured.The floating time,dissolution and stability of the capsules were studied.The gamma scintigraphy was used to monitor the tr

4、ansit of the HBS capsule in vivo.RESULTS:In vivo the HBS capsules floated for over 8 hours.Accelerating experiment showed both the content and total amount released after 12 hours of diazepam did not change apparently (P0.05),while the dissolution rate decreased slightly.The HBS capsules retained in

5、 stomach in fasting and non-fasting volumteers for longer time than the conventional ones,which was proved by gamma scintigraphy.CONCLUSION:HBS capsule of diazepam was extended release ones in vitro and could stay in stomach for longer time than conventional capsule.KEYWORDShydrodynamically balanced

6、 system,extended release capsules,diazepam地西泮在臨床上除作安眠鎮(zhèn)靜藥外，還廣泛用于焦慮、肌肉痙攣及癲癇等類疾病的治療，因服用普通片需多次給藥(一般每天3次，每次5mg)，經(jīng)過一定時間才能達(dá)到治療濃度，為減少病人的服藥次數(shù)，維持穩(wěn)定的血藥濃度，人們研制了地西泮的緩釋制劑，其中一種已收入美國藥典中。地西泮亦屬于小腸上部吸收的藥物，延長這類藥物的胃內(nèi)滯留時間能改善其吸收。為此，根據(jù)水動力學(xué)平衡系統(tǒng)(hydrodynamically balanced system)的原理12，將地西泮研制成水動力學(xué)平衡的緩釋膠囊。1儀器與試藥地西泮(山西大同制藥廠)；空膠囊

7、(北京制藥三廠長營分廠)；羥丙基甲基纖維素K4M(Colorcon公司)；99mTc(北京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科)；RC-2型藥物溶出儀(天津大學(xué)無線電廠)；UV-754紫外可見分光光度計(上海第三分析儀器廠)；GZA-照相機(jī)(北京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科)；Waters高壓液相色譜儀(Waters公司)，包括510輸液泵，3036型記錄儀，BondadakTM18C不銹鋼柱(300×5mm)，441紫外檢測器，六通進(jìn)樣閥等。2方法與結(jié)果2.1地西泮HBS膠囊的制備用等量遞加法，將地西泮原料與羥丙基甲基纖維素等(已分別粉碎過100目篩)按比例混合均勻，再加入適量潤滑劑混合，過1

8、00目篩3次，灌裝于2號明膠的空膠囊中，每粒膠囊中原輔料總重0.275g，地西泮標(biāo)示量為15mg，制得三批HBS膠囊。2.2體外漂浮實驗將HBS膠囊與普通膠囊(含淀粉)分別放入370.1 mol.L-1鹽酸中觀察。HBS膠囊08h始終漂浮，形狀完好。普通膠囊5min左右膠囊殼完全溶解，內(nèi)容物下沉分散。2.3制劑含量測定按美國藥典第23版，采用高效液相色譜法：流動相為甲醇-水(6535)；流速為1.0ml.min-1；檢測波長為254nm；靈敏度為0.025；進(jìn)樣20l。2.4體外釋放度測定2.4.1標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備將地西泮0.1mol.L-1鹽酸儲備液(c=40.0g.ml-1)分別稀釋成2.0

9、0，6.00，10.0，14.0，18.0g.ml-1，以0.1mol.L-1鹽酸為空白對照，在272nm等吸收波長處測地西泮的吸光度，濃度與吸光度的回歸方程為：c=28.6697A-0.110378,r=0.99995(n=5)。2.4.2回收率的測定在0.1mol.L-1鹽酸中加入地西泮以外的處方成分(每900ml0.1mol.L-1鹽酸中加一粒膠囊的量)和已知量地西泮，過濾后于272nm處測定吸光度。地西泮濃度為6.00，10.0，18.0g.ml-1，回收率分別為102.9%，101.9%，98.7%(n=3)。2.4.3體外釋放度測定方法0.1mol.L-1鹽酸900ml，轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速1

10、00r.min-1，水浴溫度(37±0.5)，定時取樣5ml，立即補足等溫等量的0.1mol.L-1鹽酸，在272nm處測定吸光度并按標(biāo)準(zhǔn)曲線計算釋藥量。2.4.4體外釋放度結(jié)果參考美國藥典第23版及有關(guān)文獻(xiàn)3，HBS膠囊在1h釋放35.2%，4h釋放65.2%，12h釋放95.6%。其釋放符合Hiquchi方程，8h前釋放百分?jǐn)?shù)F與t1/2的回歸方程為：F%=0.29375t1/2+0.0638,r=0.99865(n=6)。1加速實驗前后HBS膠囊的釋放曲線第0月；第1月；第3月2.5穩(wěn)定性加速實驗2.5.1將本品按市售包裝，在溫度40，相對濕度75%的條件下加速實驗。于第0，1

11、，2和3個月對三批膠囊進(jìn)行考察。2.5.2加速實驗結(jié)果HBS膠囊在加速實驗后，其外觀及漂浮性與加速實驗前相同；溶出速度見1，儲存后溶出有所下降，但12h累積釋放量不變，接近全部釋放；制劑含量見表1，成組比較的t檢驗結(jié)果表明，各批第3個月與加速實驗前的含量均無顯著性差異(P0.05)。表1地西泮HBS膠囊在加速實驗前后的含量.n=3時間/月第1批第2批第3批094.4±0.496.6±0.297.2±0.5192.7±0.196.2±0.296.6±0.2293.3±0.397.7±0.397.2±0.03

12、93.1±0.797.1±0.497.8±0.42.6胃內(nèi)滯留時間的觀察2.6.1選志愿受試者12人，年齡(23±5)歲，男10人，女2人，每人用100ml溫開水送服一粒99mTc標(biāo)記的膠囊(一粒膠囊的放射活度約為7.4MBq)。隨機(jī)分組，每組4人，第一組空腹口服普通膠囊(含淀粉)，于0，0.5，1.0，1.5，2.0h監(jiān)測，第二組空腹口服HBS膠囊，于0，0.5，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0 h監(jiān)測，第三組飽腹口服HBS膠囊，于0，0.5，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0h監(jiān)測，監(jiān)測是通過GZA-照相機(jī)拍攝照片并記錄放射性計數(shù)。其中飽腹

13、組的統(tǒng)一食物為饅頭、米粥。試驗過程中受試者取坐姿，照相時站立。2.6.2閃爍所拍的照片見24。照片上第一、二行數(shù)字分別表示膠卷號和照片次序號，中間的數(shù)字1，2用以區(qū)別左右，下數(shù)第一行為視野內(nèi)的放射性計數(shù)，第二行為興趣區(qū)內(nèi)的放射性計數(shù)，所謂興趣區(qū)是指儀器提供的一個有固定面積的圓圈所包圍的區(qū)域，這個圓圈可在視野內(nèi)移動，以便試驗者選擇欲測的部分。2的0h，1h和3的0h，2h照片中左上方小亮點是人體劍突位置的標(biāo)記。由24可見，普通膠囊零時間形狀完整，0.5h已全部崩散，1h后胃內(nèi)放射性物質(zhì)已不足顯像。空腹口服的HBS膠囊，在01h滯留在胃中，24h主要在小腸上部，膠囊始終呈未崩解的狀態(tài)。飽腹口服的H

14、BS膠囊，在02h滯留于胃中，34h在小腸上部。2空腹口服淀粉膠囊的閃爍照片3空腹口服HBS膠囊的閃爍照片4飽腹口服HBS膠囊的閃爍照片5平均放射性計數(shù)降低百分?jǐn)?shù)與時間的關(guān)系空腹的淀粉膠囊；空腹的HBS膠囊；飽腹的HBS膠囊三組胃內(nèi)滯留時間長短順序為：飽腹HBS膠囊空腹HBS膠囊空腹淀粉膠囊。5為三組平均放射性計數(shù)隨時間的變化。可以看出，空腹的普通膠囊、空腹的HBS膠囊和飽腹的HBS膠囊曲線分別于1，2，3h接近平穩(wěn)，即接近該次試驗的檢測限。在1h前，普通膠囊放射性計數(shù)降低的百分?jǐn)?shù)明顯大于HBS膠囊(飽腹或空腹)，是由于普通膠囊迅速崩解后不斷從胃中排出，使胃內(nèi)放射性同位素迅速減少，而放射性同位

15、素從HBS膠囊(空腹或飽腹)的凝膠中擴(kuò)散較慢，所以放射性計數(shù)降低相應(yīng)地慢。飽腹組由于食物的影響，造成放射性計數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差較大。3討論地西泮HBS膠囊以親水膠羥丙基甲基纖維素為主要輔料，該制劑遇胃液后膠囊殼溶解，同時表面形成凝膠層，一方面使HBS膠囊體積膨脹，密度小于胃液而漂浮，一方面維持制劑的形狀，控制水分進(jìn)入和藥物溶出。隨時間延長，外層凝膠逐漸溶解，水分逐漸滲入，使內(nèi)層親水膠凝膠化，直至藥物全部釋放。HBS膠囊在體內(nèi)保持膠囊形狀，不崩解，使藥物從凝膠擴(kuò)散而緩釋，與多數(shù)凝膠類緩釋制劑一致符合Hiquchi方程。本試驗制劑在體外靜態(tài)的漂浮時間長達(dá)8h，但在體內(nèi)未得到相應(yīng)的胃滯留時間，其主要原因可能與胃生理狀況有關(guān)，還可能與該膠囊的浮力有關(guān)，這有待進(jìn)一步的研究。致謝北京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科張梅穎等老師指導(dǎo)幫助。作者單位：范田園魏樹禮 (北京100083北京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)系)參考文獻(xiàn)1Khattar D,Ahuja A and Khar RK.Hydrodynamically balanced system as sustained release dosage forms for propranolol hydrochloride.Pharmazie,1990,45(5)356.2Sheth PR，Tossounian JL.Sustained